Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 20.03.2017

стр. 105-108
Рубрика: Гинекология
Акушерство
Автор: Прилепская В.Н.
(ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад.
В.И. Кулакова» МЗ РФ, Москва)

*Для цитирования: *Прилепская В.Н. Климактерический синдром: инновации в
менопаузальной терапии // РМЖ. 2017. №2. С. 105-108
Климактерический синдром (КС) – это комплекс вегетососудистых,
психических и обменно-эндокринологических нарушений, значительно
снижающий качество жизни женщин и требующий тщательного подбора
адекватной терапии.
В статье представлен обзор российских и зарубежных источников,
посвященных клинике, диагностике и лечению КС, уделено внимание
менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Вследствие некоторого
количества нежелательных явлений на фоне приема МГТ необходимы
тщательное наблюдение за переносимостью пациентками препаратов,
выявление возможных осложнений и побочных эффектов.
В статье приведены результаты мультицентрового двойного слепого
плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования
лекарственного препарата Пинеамин®, полученного путем синтеза комплекса
PPG (Polypeptides of Pineal Gland). Преимуществами данного препарата
являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС, а также
отсутствие токсичности. Пинеамин® можно использовать в сочетании с
другими методами МГТ, а также для лечения других соматических и
функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного
взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами.
Создание нового препарата на основе полипептидов эпифиза – это новые
возможности терапии КС.

*Ключевые слова:* климактерический синдром, Пинеамин®, менопаузальная
гормональная терапия, комплекс полипептидов эпифиза.
*Climacteric syndrome: novel modalities for menopausal therapy*
Prilepskaya V.N.

Климактерический период (КП) – физиологический период в жизни
женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходят
постепенное снижение и выключение функции яичников и прекращение
выработки эстрогенов [1–3]. В этот период сложной возрастной перестройки
организма, связанной с угасанием репродуктивной системы, значительно
изменяется качество жизни [4]. КП характерен как для женщин, так и для
мужчин, но у последних он наступает позже и развивается медленнее.
КП часто называют менопаузальным «переходом». У женщин он возникает
в возрасте от 45 до 55 лет, время возникновения КП зависит в основном от
генетических особенностей организма [5]. Установлено, что у многих
курящих женщин менопауза наступает на 1–2 года раньше, т. к. продукты
курения разрушают фолликулярный аппарат яичников [6].
Выделяют 3 фазы КП: пременопаузу, менопаузу, пост-менопаузу [1, 7].
Пременопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет.
Постменопауза – это временной промежуток от менопаузы до стойкого
прекращения гормональной функции яичников. Перименопаузой называют
период от появления нарушений менструального цикла и вегетососудистых
симптомов до 2 лет после прекращения последней менструации, называемой
менопаузой. Менопауза определяется ретроспективно – через 12 мес. после
последней менструации. В перименопаузе постепенно прогрессирует снижение
иммунной защиты, повышается неинфекционная заболеваемость, возрастает
метеолабильность, развивается остеопороз, прогрессируют дегенеративные
изменения в сердечно-сосудистой системе, возникают метаболические
нарушения, возрастает масса тела за счет гиперплазии адипоцитов [8].
Установлено, что процесс апоптоза фолликулов значительно ускоряется
после 37 лет. Причиной этого считают снижение синтеза ингибина в
гранулезных клетках фолликулов, который является основным регулятором
синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе. Повышение
уровня ФСГ отмечают задолго до перименопаузы при неизменившихся уровнях
лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гормона Е2 в крови [9–11].
КП нередко осложняется климактерическим синдромом (КС). КС – это
комплекс вегетососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений,
возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и
общей возрастной инволюции организма. Наиболее распространены ранние
проявления КС – вегетососудистые, которые встречаются у 40–80% женщин в
КП [12].
При КС выделяют 3 типа нарушений:
– вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб,
головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы;
– эмоционально-психические: раздражительность, сонливость, тревога,
депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памяти;
– обменно-эндокринные: средневременные (урогенитальные симптомы,
изменения кожи и ее придатков) и поздние (сердечно-сосудистые
заболевания, остеопороз).
Средняя продолжительность вегетососудистых нарушений составляет 7,4
года, что значительно отражается на здоровье женщин, повышая риск
сердечно-сосудистых заболеваний, а также обменно-эндокринных нарушений [13].
Наиболее частым симптомом КС являются приливы – их частота
составляет около 75%. Ночная потливость также является часто
встречающимся симптомом с частотой до 67%. К другим основным и нередко
встречающимся симптомам относятся: бессонница, увеличение веса, перепады
настроения, повышенная утомляемость, атрофический вагинит, боли в
суставах, головные боли [12, 14]. Основной причиной КС является дефицит
эстрогенов, который впоследствии приводит к нарушению функции
гипоталамо-гипофизарной системы.

Менопаузальная гормональная терапия

В лечении КС значительную роль играет менопаузальная гормональная
терапия (МГТ). МГТ улучшает качество жизни женщины, способствуя
профилактике целого ряда осложнений со стороны различных органов и
систем, фармакологически заменяя гормональную функцию яичников у женщин
с дефицитом половых гормонов.
Показаниями к назначению МГТ являются: наличие вазомоторных и
психовегетативных климактерических расстройств, связанных с дефицитом
эстрогенов, генитоуринарные расстройства, связанные с атрофическими
процессами в нижних отделах мочеполовых путей, профилактика остеопороза
и переломов, преждевременная, ранняя и искусственная менопауза [15].
Существуют абсолютные и относительные противопоказания к применению
МГТ. К абсолютным относят: кровотечение из половых путей неясного
генеза, рак молочной железы и эндометрия, острый гепатит, острый тромбоз
глубоких вен, острая тромбоэмболия, аллергия к компонентам препарата,
кожная порфирия. К относительным противопоказаниям относятся: миома
матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия, семейная
гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников в
анамнезе [15].
Современные методы лечения КС принято делить на гормональные
(системная терапия и местная) и негормональные методы.
Среди гормональных средств выделяют пероральные эстрогены,
гестагены, трансдермальные эстрогены, комбинированные препараты
(эстрогены + прогестагены). Предпочтение отдается низко- и
микродозированным гормональным контрацептивам, особенно у женщин в
менопаузе.
Перед назначением МГТ необходимо провести обследование: исследование
уровня гормонов крови (ФСГ, ЛГ, пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ)),
обследование состояния шейки матки и молочных желез (цитологический
скрининг, маммография), УЗИ органов малого таза и другие методы в
соответствии с показаниями. Существуют также альтернативные
(негормональные) методы лечения КС: назначение фитопрепаратов,
дегидроэпиандростерона, пищевых добавок, препарата Клималанин,
аминофенилмасляной кислоты, транквилизаторов, гомеопатических препаратов
как в отдельности, так и в различных сочетаниях.
К числу основных типов препаратов для МГТ относятся препараты,
содержащие эстрогены. Преимуществами оральных эстрогенов является то,
что они удобны в применении, оказывают положительный эффект при
различных климактерических расстройствах, дислипопротеинемии. Следует
иметь в виду, что при применении МГТ возможны осложнения и
неблагоприятные эффекты. Например, при заболеваниях ЖКТ возможно
неполное всасывание препарата, требуются большие дозы для достижения
эффекта. Оральные эстрогены подвергаются активному метаболизму в печени,
а повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез
различных биологических активных веществ (факторов свертывания крови,
ангиотензина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)).
Пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ. Прием
пероральных эстрогенов предрасполагает к образованию камней в желчном
пузыре.
Побочные эффекты различных видов МГТ представлены в таблице 1.
Таблица 1. Побочные эффекты МГТ

Ввиду этого на фоне МГТ необходимы динамическое наблюдение, контроль
за АД, переносимостью препаратов, выявление возможных осложнений и
побочных эффектов. Методы лечения КС в основном направлены на
восполнение дефицита эстрогенов, нормализацию функции
гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и чаще всего применяются
длительно – как правило, от 2 до 10 лет. Многие ученые уже давно
задумывались о возможности создания препарата, который бы воздействовал
на различные звенья репродуктивной системы и был бы более безопасным,
чем МГТ, чтобы применение его было значительно более краткосрочным, но
не менее эффективным.
Основываясь на значительной роли эндогенного мелатонина в регуляции
функции репродуктивной системы, ученые выдвинули идею о создании
препарата на основе полипептидов эпифиза, восстанавливающих
функциональную плотность пинеалоцитов – секретирующих клеток эпифиза
[16]. Как известно, эпифиз, расположенный сопряженно с гипоталамусом в
головном мозге, является главным источником эндогенного мелатонина. Роль
эндогенного мелатонина в регуляции репродуктивной системы заключается в
активации гонадоингибирующих нейронов, также расположенных в
гипоталамусе. Гонадоингибин (GnIH) был впервые описан Tsutsui K. et al.
в 2000 г. [17]. Гонадоингибин ингибирует секрецию гонадолиберина в
гипоталамусе и оказывает тормозящее действие на синтез кисспептина в
одноименных нейронах гипоталамуса [18, 19].
Учеными из Санкт-Петербурга был синтезирован комплекс
низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций PPG
(Polypeptides of Pineal Gland), выделенных из эпифиза крупного рогатого
скота [20, 21]. Было установлено влияние полученного комплекса на
репродуктивную систему женщин, выражающееся в снижении
психоэмоционального напряжения и вегетососудистых нарушений, что
особенно значимо для женщин c КС [22].
Новый оригинальный препарат Пинеамин® был создан путем синтеза
комплекса полипептидов эпифиза. Результаты многочисленных исследований
показали, что преимуществами данного препарата являются быстрое
купирование нейровегетативных симптомов КС и отсутствие токсичности
[23]. При его использовании не было выявлено негативного влияния на
нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую систему и обмен веществ.
Одной из особенностей Пинеамина является отсутствие пролиферативного
действия на органы-мишени (шейку матки, эндометрий) даже при длительном
применении [24]. В дальнейшем в крупных центрах России было проведено
большое клиническое исследование по изучению эффективности препарата,
результатом которого было выявление его высокой эффективности и
безопасности при применении у пациенток с КС, преимущественно при
вегетососудистых и психоневрологических нарушениях [23].
Была проведена оценка пролиферативного эффекта препарата. После
детального обследования отобрали 120 пациенток и разделили их на 3
равные по количеству группы: 1-я – пациентки, принимающие плацебо, 2-я –
Пинеамин® (1 курс), 3-я – Пинеамин® (2 курса). Всем пациенткам
проводилась оценка толщины эндометрия по УЗИ до лечения, через 90 и 180
дней применения. Толщина эндометрия статистически значимо не
увеличивалась в 3-х группах – в группе плацебо и группах, получавших
Пинеамин® (p<0,05). Клинически значимых отклонений в состоянии эндоцервикса по данным исследования мазков из эпителия шейки матки по Папаниколау не выявлено ни у одной из пациенток. В ходе исследования проводилась оценка показателей системы свертываемости крови (фибриноген, ПТИ, АТЧВ и МНО). По результатам исследования препарат Пинеамин® не оказывал воздействия на ее показатели, и их уровень находился в пределах нормы и соответствовал уровню на момент включения пациенток в исследование. Таким образом, Пинеамин® можно считать безопасным в отношении влияния на свертывающую систему крови. Исследовались показатели липидного профиля крови в динамике. Исходные показатели липидного обмена достоверно не отличались от таковых через 180 дней приема Пинеамина (p<0,04). Это позволило сделать вывод, что Пинеамин не влияет на липидный профиль, нет необходимости в дополнительном лабораторном контроле. При оценке безопасности применения препарата Пинеамин® в ходе исследования в обеих группах (плацебо и Пинеамин®) выявлено 22 случая нежелательных явлений (НЯ). Статистически значимой разницы в частоте развития НЯ по группам не выявлено. Практически все случаи НЯ [22] были расценены как несерьезные и полностью обратимые (ОРВИ, глоссит, менструальноподобная реакция, преходящее повышение уровня эстрадиола, инфильтрат в месте инъекции). Одно серьезное НЯ в виде острого коронарного синдрома отмечено в группе плацебо через 3 мес. после окончания инъекций. Каких-либо статистических закономерностей, связанных с получением курса инъекций Пинеамина, не выявлено. Пинеамин® можно использовать в сочетании с МГТ, а также для лечения других соматических и функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами. Заключение Симптомы, возникающие у женщин в КП, значительно влияют на качество жизни. В современной медицине является чрезвычайно актуальным выбор метода терапии для пациенток с КС. Препарат Пинеамин® отличается малым числом побочных эффектов и минимальным влиянием на органы. Применение его в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с другими методами лечения открывает новые возможности для врачей при лечении такого сложного патологического состояния, как КС. Предварительный анализ практического опыта применения препарата у 450 женщин с КС в различных городах России выявил его эффективность, снижение выраженных нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов при хорошей переносимости. Таким образом, в арсенале врачей появилось средство нового класса с уникальными возможностями для лечения больных с КС. Исследования продолжаются. Литература 1. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2001. 120 с. [Smetnik V.P., Kulakov V.I. Rukovodstvo po klimakteriju. M.: MIA, 2001. 120 s. (in Russian)]. 2. Крымская М.Л. Климактерический период. М.: Медицина, 1989. 270 с. [Krymskaja M.L. Klimaktericheskij period. M.: Medicina, 1989. 270 s. (in Russian)]. 3. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.Н. Руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Медпресс-информ, 2008. 528 с. [Serov V.N., Prilepskaja V.N., Ovsjannikova T.N. Rukovodstvo po ginekologicheskoj jendokrinologiiю M.: Medpress-inform, 2008. 528 s. (in Russian)]. 4. Meczekalski В., Katulski К., Podfigurna-Stopa А. et al. Spontaneous endogenous pulsatile release of kisspeptin is temporally coupled with luteinizing hormone in healthy women // Fertil Steril. 2016. Vol. 105(5). P. 1345–1350. 5. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология: Руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2015. 532 с. [Serov V.N., Prilepskaja V.N., Ovsjannikova T.V. Ginekologicheskaja jendokrinologija: Rukovodstvo. M.: MEDpress-inform, 2015. 532 s. (in Russian)]. 6. Сметник В.П. Медицина климактерия. Ярославль: Литера, 2006. 848 с. [Smetnik V.P. Medicina klimakterija. Jaroslavl': Litera, 2006. 848 s. (in Russian)]. 7. Кулаков В.И., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром. М., 1996. 66 с. [Kulakov V.I., Vihljaeva E.M. Menopauzal'nyj sindrom. M., 1996. 66 s. (in Russian)]. 8. Руководство по эндокринологической гинекологии / под ред. Вихляевой Е.М. М.: МИА, 2006. С. 96–203 [Rukovodstvo po jendokrinologicheskoj ginekologii / pod red. Vihljaevoj E.M. M.: MIA. 2006. S. 96–203 (in Russian)]. 9. Gougeon A. et al. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early-growing follicles in aging women // Biol. Reproduct. 1994. Vol. 50(3). P. 653–663. 10. Welt C. et al. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84(1). P. 105–111. 11. Ericson G. In Perimenopause. Serono Symposia, USA. Rogerio A. Lobo. Springer, 1997. P. 101–118. 12. Al-Safi Z.A., Santoro N. MHT and menopausal semptoms // Fertil Steril. 2014. Vol. 101(4). P. 905–915. 13. Юренева С.В., Дубровина А.В. Применение ультранизких доз препаратов при проведении менопаузальной гормональной терапии // Проблемы репродукции. 2015. № 3. С. 122–126 [Jureneva S.V., Dubrovina A.V. Primenenie ul'tranizkih doz preparatov pri provedenii menopauzal'noj gormonal'noj terapii // Problemy reprodukcii. 2015. № 3. S. 122–126 (in Russian)]. 14. Santoro N.et al. Menopausal symptoms and their management // Endocrinol Metab Clin North Am. 2015. Vol. 44(3). P. 497–515. 15. Baber R.J. et al. 2016 IMS Reccommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19(2). P. 109–150. 16. Jan J., Reiter R.J., Wong P.K. et al. Melatonin has membrane receptor-independent hypnotic action on neurons: an hypothesis // J Pineal Res. 2011. Vol. 50(3). P. 233–240. 17. Tsutsui K. et al. A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonadotropin release // Biochem Biophys Res Commun. 2000. Vol. 275. P. 661–667. 18. Ubuka T. et al. Gonadotropin-inhibitory hormone neurons interact directly with gonadotropin-releasing hormone-I and II neurons in European starling brain // Endocrinology. 2008. Vol. 149(1). Р. 268–278. 19. Wahab F., Shahab M., Behr R. The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction // J. Endocrinol. 2015. Vol. 225(2). Р. 49–66. 20. Долгов Г.В., Цвелев Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. СПб.: Фолиант, 2004. 144 с. [Dolgov G.V., Cvelev Ju.V., Malinin V.V. Bioregulirujushhaja terapija v akusherstve i ginekologii. SPb.: Foliant, 2004. 144 s. (in Russian)]. 21. Линькова Н.С. Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул в пинеальной железе и тимусе при старении. СПб., 2014. 489 с. [Lin'kova N.S. Peptidergicheskaja reguljacija jekspressii signal'nyh molekul v pineal'noj zheleze i timuse pri starenii. SPb., 2014. 489 s. (in Russian)]. 22. Блазл Л. Эндогенный мелатонин и полипептиды эпифиза (PPG): что мы знаем и не знаем об этом: Тезисы научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика: диагностика, лечение, профилактика». XXII Всероссийский конгресс с международным участием. М., 2015 [Blazl L. Jendogennyj melatonin i polipeptidy jepifiza (PPG). Chto my znaem i ne znaem ob jetom: Tezisy nauchno-prakticheskoj konferencii «Ambulatorno-poliklinicheskaja praktika: diagnostika, lechenie, profilaktika». XXII Vserossijskij kongress s mezhdunarodnym uchastiem. M., 2015 (in Russian)]. 23. Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., Богатова Н.К. Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома // Гинекология 2016. № 1. С. 1–7 [V.N. Prilepskaja, V.E. Radzinskij, N.K. Bogatova. Novoe v profilaktike i terapii klimaktericheskogo sindroma // Ginekologija 2016. № 1. S. 1–7 (in Russian)]. 24. Касян В.Н. Климактерический синдром с позиций нейрогуморальной регуляции: только о новом // Status Praesens. 2016. № 5(34). С. 65–71 [Kasjan V.N. Klimaktericheskij sindrom s pozicij nejrogumoral'noj reguljacii: tol'ko o novom // Status Praesens. 2016. № 5(34). S. 65–71 (in Russian)].