Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа

*/И. В. Глинкина, кандидат медицинских наук /
ММА им. И. М. Сеченова, Москва *
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа более чем в 4 раза превышает таковую у лиц без данного заболевания, являются причиной смерти 70–80% больных. Столь высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии среди пациентов с СД 2 типа обусловлена сочетанием как «классических», присущих популяции в целом, так и связанных именно с СД факторов риска развития атеросклероза. Среди первых наибольшую значимость представляют нарушения липидного обмена, которые, по данным литературы, диагностируются у 50–97% пациентов, а также артериальная гипертензия, ожирение, курение и повышенная активность свертывающей системы крови. Среди вторых — инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия [11]. В ходе исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано, что достижение нормогликемии достоверно снижает риск развития микроваскулярных, но не макроваскулярных осложнений СД 2 типа, в то время как снижение артериального давления достоверно уменьшает частоту развития макрососудистых катастроф, а повышение уровня холестерина достоверно ее увеличивает [15]. Таким образом, наиболее оправданной стратегией ведения пациентов с СД 2 типа является стратегия АВС, предложенная Национальной образовательной программой по диабету: диабетологи и больные СД должны уделять внимание не только контролю гликемии («А» — HbA1c) и артериального давления («В» — blood pressure), но и уровню липидов крови («С» — cholesterol) [32].
Патогенез нарушений липидного обмена при СД 2 типа. Основными характеристиками дислипидемии при СД 2 типа являются повышение уровня триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных СД практически не отличается от таковой у лиц без данного заболевания, однако у пациентов с СД 2 типа преобладает фракция мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью вследствие высокой способности к окислению. Количественные изменения липидного спектра могут встречаться изолированно, но чаще они сочетаются и носят название липидной триады или атерогенной дислипидемии. Основной причиной гипертриглицеридемии при СД 2 типа является низкая чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, что ведет к повышенному липолизу, поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальный кровоток и, в сочетании с гиперинсулинемией, повышению синтеза триглицеридов и ЛПОНП печенью. Кроме этого, у больных СД 2 типа при гипергликемии снижена активность эндотелиальной липопротеинлипазы, ответственной за катаболизм триглицеридов и ЛПОНП, что усугубляет данное нарушение. Снижение уровня ХС ЛПВП при СД 2 типа обусловлено повышением активности печеночной липопротеинлипазы и ускоренным катаболизмом ХС ЛПВП. Помимо количественных, при СД 2 типа имеют место также качественные изменения липидного спектра: при гипергликемии возрастает доля гликированных ЛПНП, в том числе мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью в связи с высокой способностью к окислению и накоплению в артериальной стенке, а также к замедленному клиренсу и длительному нахождению в плазме. В свою очередь, гликирование и окисление ЛПВП также ведет к снижению их антиатерогенных свойств. Развитие у пациентов диабетической нефропатии усугубляет уже имеющееся повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ХС ЛПВП. Изменение любого показателя липидного спектра ведет к увеличению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа (табл. 1), он значительно возрастает при комбинированной дислипидемии [3].
*Таблица 1. Показатели липидного спектра и сердечно-сосудистый риск
(АДА, 2002) *
Диагностика и лечение нарушений липидного обмена при СД 2 типа. Американская диабетологическая ассоциация (АДА) рекомендует исследование липидного спектра, включающего общий холестерин (ОХС), триглицериды, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, в момент установления диагноза СД 2 типа. При отсутствии нарушений липидного обмена повторное исследование проводится ежегодно. У пациентов, которые остаются в группе низкого риска развития ССЗ, исследование липидного спектра может проводиться 1 раз в 2 года [10].
Согласно рекомендациям АДА, основной целью лечения дислипидемии при СД 2 типа является снижение уровня ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) [3]. ХС ЛПНП выбран в качестве основного параметра липидного спектра в связи с тем, что, по данным крупномасштабных проспективных исследований, именно снижение уровня ХС ЛПНП ассоциировано с достоверным снижением возникновения сердечно-сосудистых событий и смертности от них. АДА рекомендует назначение пациентам с СД 2 типа только немедикаментозной терапии при уровне ХС ЛПНП 100–129 мг/дл и отсутствии ССЗ (/табл. 2/) сроком на 3–6 мес с повторным исследованием липидного спектра каждые 6 нед и окончательным решением вопроса о назначении медикаментозной терапии. При уровне ХС ЛПНП ? 130 мг/дл у больных СД 2 типа без ССЗ одновременно с немедикаментозной терапией назначается медикаментозная. Такая же тактика рекомендована АДА при уровне ХС ЛПНП > 100 мг/дл у пациентов с СД 2 типа и наличием ССЗ (табл. 2) [3].
*Цели и тактика лечения дислипидемии в зависимости от уровня ХС ЛПНП
(мг/дл) и сердечно-сосудистого риска (АДА, 2002)*
Для ХС ЛПВП рекомендованы целевые значения > 45 мг/дл (1,15 ммоль/л), причем для женщин этот показатель может быть даже > 55 ммоль/л с учетом того, что женщины имеют более высокий уровень ХС ЛПВП, чем мужчины. Для триглицеридов желательный уровень < 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) [3]. При нормальном уровне ХС ЛПНП и отклонении от нормальных значений ХС ЛПВП и/или триглицеридов у пациентов с СД 2 типа и ССЗ немедикаментозная и медикаментозная терапия назначаются одновременно, при отсутствии ССЗ — в течение 3–6 мес показана только немедикаментозная терапия, решение о назначении медикаментозной терапии принимается после повторных исследований липидного спектра. Немедикаментозная терапия заключается в изменении образа жизни, предполагающем отказ от курения, расширение физической активности, модификацию питания. Адекватная физическая активность ведет к снижению инсулинорезистентности и веса за счет уменьшения количества висцеральной жировой клетчатки, что сопровождается снижением уровня триглицеридов и повышением уровня ХС ЛПВП, а также умеренным снижением уровня ХС ЛПНП. С целью снижения веса АДА рекомендует аэробные физические нагрузки длительностью 20–45 мин минимум 3 раза в неделю [4]. Модификация питания с целью снижения веса и коррекции нарушений липидного обмена, согласно рекомендациям АДА, заключается в снижении доли насыщенных жиров и увеличении в рационе доли моно- или полиненасыщенных жиров или углеводов [5]. Диета, рекомендованная АДА при дислипидемии, включает: жиры — 25–35% суточного калоража (насыщенные — < 7% суточного калоража, полиненасыщенные — 10% суточного калоража, мононенасыщенные — > 20% суточного калоража); углеводы — 50–60% суточного калоража; белки — 15% суточного калоража; клетчатка — 20–30 мг/день; холестерин — < 200 мг/день. Однако пациентам с СД 2 типа при наличии избыточного веса такая диета показана еще до выявления нарушений липидного обмена, что не позволяет рассчитывать на высокую эффективность модификации питания с целью коррекции нарушений липидного спектра у большинства пациентов. Медикаментозная терапия. Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения гиполипидемической терапии в качестве как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа. В трех исследованиях — Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID) — изучалось применение статинов у пациентов с СД 2 типа и ИБС. Использование данных препаратов позволило снизить уровень ЛПНП на 28, 36 и 25% соответственно и уровень сердечно-сосудистых событий на 25% (р = 0,05), 55% (р = 0,002) и 19% (недостоверно) соответственно [7, 8, 12, 13]. Сходный результат —снижение сердечно-сосудистых событий на 24% при увеличении уровня ХС ЛПВП — получен в ходе исследования Veterans Affairs Cooperative Studies Program HDL-C Intervention Trial (VA-HIT) при использовании гемфиброзила. Heart Protection Study (HPS) — единственное на сегодняшний день исследование по первичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) при применении гиполипидемической терапии — показало достоверное снижение частоты коронарных событий при лечении симвастатином. В исследовании HPS 67% больных СД не имели в анамнезе ИБС, и именно у этой группы преимущества терапии были существенно более выраженными, чем у больных СД с ИБС в анамнезе [9]. Данные факты свидетельствуют о необходимости коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа. В настоящее время существуют четыре группы препаратов, оказывающих влияние на липидный спектр: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктазы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, или статины), производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота и ее производные, а также секвестранты желчных кислот. Различия в химическом строении и механизмах действия этих препаратов обусловливают их воздействие на различные составляющие липидного спектра (табл. 3). *Группы гиполипидемических препаратов, применяемых для лечения нарушений липидного обмена при СД 2 типа, и их влияние на липидный спектр* В настоящее время в России доступны все шесть препаратов, представленных в классе /ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы/: оригинальный розувастатин, появившийся на рынке в 2004 г., а также оригинальные и дженерические аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и ловастатин. Несмотря на разное химическое строение, все представители статинов обладают одинаковым механизмом действия, который заключается в обратимом ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина de novo в клетках печени. Уменьшение образования внутриклеточного холестерина ведет к активации на поверхности гепатоцитов рецепторов к апобелкам В и Е, что приводит к увеличению захвата ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и уменьшению их содержания в крови. Таким образом, терапия статинами ведет к выраженному снижению холестерина и ЛПНП, а также умеренному снижению уровня триглицеридов [2]. Помимо влияния на липидный спектр, описаны плеотропные антиатерогенные эффекты статинов: влияние на эндотелий (сохранение/восстановление барьерной функции эндотелия; сосудорасширяющий эффект за счет увеличения синтеза NO-синтазы), антитромботический эффект (снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза), противовоспалительное действие, уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток, стабилизация липидного ядра и фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки [1]. Статины являются препаратами выбора для снижения уровня ХС ЛПНП, а также для лечения комбинированной дислипидемии. Эффективность статинов носит дозозависимый характер (табл. 4) [6]. Начальные дозы препаратов, по сути являющиеся минимальными эффективными дозами, а также режим и кратность дозирования приведены в таблице 5. Эквипотенциальные дозы препаратов приведены в таблице 4. Поскольку в настоящее время известен эффект от воздействия каждой дозы препарата на уровень ОХС и ХС ЛПНП, начинать терапию целесообразно с того препарата, минимальная доза которого позволит сразу достичь целевого показателя —это сократит количество визитов к врачу и позволит повысить приверженность лечению. Максимальный эффект фиксированной дозы препарата развивается через 4–8 нед, что следует учитывать при решении вопроса о необходимости увеличения дозы. При достижении целевых значений ХС ЛПНП рекомендуется исследование липидного спектра ежеквартально в течение первых 6 мес терапии и каждые 6–12 мес в дальнейшем. При выборе препарата необходимо учитывать, что терапия назначается пожизненно, поэтому немаловажное значение имеет стоимость лечения. Во-первых, в настоящее время доступны как оригинальные, так и дженерические препараты, причем последние сопоставимы с первыми по эффективности, но значительно уступают им в стоимости, и большинство специалистов сходятся во мнении, что лучше назначить пациенту дженерический препарат, чем не проводить лечения вообще. Во-вторых, назначение наиболее эффективного в своем классе лекарственного средства в дозе, которая сразу же позволит достичь целей лечения, позволит уменьшить затраты на повторные исследования липидного спектра и визиты к врачу, необходимые для увеличения дозы. Сравнительная эффективность статинов [6] Форма выпуска и режим дозирования статинов Противопоказаниями к назначению статинов являются беременность и кормление грудью, острое или хроническое заболевание печени в стадии обострения, персистирующее повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) —более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, злоупотребление алкоголем, патология мышц, исходный уровень креатининфосфокиназы (КФК) более чем в 4 раза выше верхней границы нормы. Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются гастроинтестинальные нарушения (запоры, метеоризм, иногда тошнота, диспепсия), реже —нарушения со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, бессонница), слабость [6, 7, 9, 12–14]. В результате терапии статинами возможно развитие миалгии, миозита/миопатии или рабдомиолиза (единичные случаи!). Вероятность развития миалгии при приеме различных статинов не превышает 5%. Частота развития миопатии/миозита обычно составляет 0,1–0,2% [2, 6, 9], это побочное явление является показанием к снижению дозы или прекращению терапии. Возможно неспецифическое повышение уровня КФК при отсутствии болевых ощущений в мышцах и других жалоб, которое проходит самостоятельно и не требует прекращения терапии. У 0,5–2% пациентов при назначении статинов в максимальных или близких к ним дозах отмечается увеличение уровня АЛТ и/или АСТ [2]; при уменьшении дозы препарата или прекращении его приема уровень трансаминаз возвращается к норме [31]. Рекомендуется исследование уровня КФК через 4–6 нед после начала терапии, не реже 1 раза в 3 мес в период подбора дозы, далее при фиксированной дозе препарата, отсутствии клинической симптоматики и повышения уровня КФК в анамнезе — 1 раз в 6 мес. Исследование уровня АЛТ и АСТ в период подбора дозы проводят не реже 1 раза в мес, далее при фиксированной дозе 1 раз в 3 мес. При повышении уровня трансаминаз —более чем в 3 раза выше верхней границы нормы — целесообразно снижение дозы препарата. /Производные фиброевой кислоты (фибраты)/ включают препараты II и III поколения: безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, фенофибрат. Механизм действия фибратов опосредован через стимуляцию активируемых пролифератором пероксисом ?-рецепторов клеточного ядра (PPAR-?). Активированные РРАR-? связывают ДНК на промоутере генов-мишеней, что приводит к модулированию экспрессии генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липопротеинов [16, 29]. Фибраты снижают уровень триглицеридов и ЛПОНП на 20–50% и повышают уровень ЛПВП на 10–20%. Также фибраты снижают на 5–20% уровень ЛПНП, однако это происходит лишь при нормальных или близких к таковым уровню триглицеридов и ЛПОНП. При этом фибраты меняют качественный состав ЛПНП путем уменьшения соотношения мелких плотных частиц ЛПНП и крупных частиц ЛПНП. Последние лучше распознаются апо-В/Е-рецепторами в гепатоцитах и клетках периферических тканей. Катаболизм ЛПНП по этому механизму считается менее атерогенным и способствует снижению коронарного риска [17, 21]. Кроме антиатерогенных эффектов, связанных с модификацией липидного профиля, производные фиброевой кислоты обладают также плеотропными эффектами: влияние на состояние системы гемостаза, на процессы воспаления, улучшение эндотелийзависимой вазодилатации. Учитывая влияние фибратов на показатели липидного профиля, можно утверждать, что фибраты являются препаратами 1-го ряда при низком уровне ЛПВП и/или повышенном уровне триглицеридов (/табл. 4/), они также могут быть использованы в качестве препаратов 2-го ряда в сочетании со статинами при комбинированной дислипидемии. Фибраты назначаются сразу в полной терапевтической дозе, за исключением комбинированной терапии со статинами или случаев, когда у пациента имеются нарушения функции почек. Режим дозирования фибратов следующий: гемфиброзил — 600 мг 2 раза в день; фенофибрат микроионизированный в капсулах — 200 мг 1 раз в день, в таблетках — 160 мг 1 раз в день; ципрофибрат — 100 мг 1–2 раза в день; безафибрат короткодействующий — 200 мг 3 раза в день, пролонгированный — 400 мг 1 раз в день. Терапия фибратами абсолютно противопоказана при тяжелой недостаточности функции почек и печени, имеющейся желчнокаменной болезни, при беременности и лактации [21, 25, 28]. Среди побочных эффектов необходимо отметить нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (5%): тошнота, диарея, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, боли в животе, также может иметь место транзиторное увеличение уровня АЛТ, АСТ, КФК [18, 27, 30]. Приблизительно у 5% больных наблюдаются головная боль, системное головокружение, слабость, нарушения сна, тревога, у 2% пациентов возможно появление кожной аллергической сыпи [25, 27]. Другие побочные эффекты включают миалгию, миопатию/миозит и отдельные случаи рабдомиолиза [28]. Миопатия/миозит развивается обычно в течение 2 мес после начала терапии. Вероятность развития миозита возрастает при нарушении функции почек или одновременном назначении статинов. Отмечены случаи рабдомиолиза при комбинированной терапии ловастатином/гемфиброзилом и церивастатином/гемфиброзилом, что обусловлено метаболизмом препаратов обоих классов через систему цитохрома Р450 3А4 [29]. Через 6 нед после начала терапии может иметь место повышение уровни креатинина и мочевины в сыворотке [22, 24], после отмены фибратов функция почек у большинства пациентов возвращается к исходной. Больным с уже имеющимся нарушением функции почек и пациентам, перенесшим пересадку почки, фибраты следует назначать с большой осторожностью [23]. При назначении фибратов необходимо контролировать уровень КФК, АЛТ и АСТ так же, как при применении статинов. /Никотиновая кислота и ее производные/ являются наиболее эффективными препаратами для повышения уровня ХС ЛПВП, они также снижают уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. Однако из-за отрицательного влияния на углеводный обмен вследствие повышения инсулинорезистентности эти препараты не могут использоваться в качестве терапии 1-го ряда у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, данные препараты ведут к усугублению гиперурикемии, а также могут провоцировать обострение язвенной болезни и вызывать нарушение функции печени. С учетом вышесказанного никотиновая кислота и ее производные используются в качестве препаратов 2-го ряда у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и доза препарата обычно не превышает 1 г в сутки. Данные препараты могут использоваться в комбинации со статинами или фибратами под контролем КФК, АЛТ, АСТ. /Секвестранты желчных кислот/ связываются с желчными кислотами в просвете кишечника и препятствуют их обратному всасыванию, что приводит к снижению ХС ЛПНП. Однако секвестранты желчных кислот повышают уровень триглицеридов, в связи с чем не рекомендовано их использование при уровне триглицеридов > 3 ммоль/л. Побочными эффектами являются высокая частота развития гастроинтестинальных нарушений, а также нарушение всасывания других препаратов. Секвестранты желчных кислот могут использоваться в качестве препаратов 2-го ряда при повышении уровня ХС ЛПНП.
*Выбор гиполипидемических препаратов в зависимости от варианта
дислипидемии при СД 2 типа*
Одной из основных задач диабетологической службы является не только вторичная, но и первичная профилактика ССЗ у пациентов с СД 2 типа, в частности активное выявление и лечение нарушений липидного обмена. Изменение образа жизни и модификация питания в сочетании с жестким контролем гликемии, несомненно, могут оказать благоприятный эффект у определенной группы пациентов. Однако большинству больных СД 2 типа для коррекции нарушений липидного обмена и снижения сердечно-сосудистого риска требуется назначение медикаментозной гиполипидемической терапии, основными представителями которой являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и производные фиброевой кислоты (фибраты).
Литература
1. Аронов Д. М. Плеотропные эффекты статинов. Русский медицинский журнал. Т. 9. № 13-14.
2. Шевченко О. П., Шевченко А. П. Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003.
3. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes (position statement)//Diabetes. Саге. 2002, 25: 74-77.
4. American Diabetes Association. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complication (position statement)//Diabetes. Саге. 2002; 25:
50-60.
5. American Diabetes Association. Diabetes mellitus and exercise (position statement)//Diabetes. Саге. 2001; 24: 51-55.
6. Davidson М. Н. 11 Rosuvastatin: а highly efficacious statin for treatment of dyslipidaemia//Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002; 1:
125-141.
7. Goldberg R. B., Mellies M. J., Sacks F. M. et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial//Circulation. 1998; 98: 2513-2519.
8. Haffner S. M., Alexander С. М., Cook T. J. et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels//Arch. Intern. Med.
1999; 159: 2661-2667.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin 5963 people with diabetes: randomized placebo-controlled trial//Lancet. 2003; 361:
2005-2016.
10. Henry R. Preventing сardiovascular complications of type 2 diabetes: focus on lipid management//Clinical. Diabetes. 2001: 19 (3).
11. Kannel W. B., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingam Study//Diabetes.
Care. 1979; 2: 120-126.
12. Pyorala K., Pederson T. R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis in diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)// Diabetes. Care. 1997; 20: 614-620.
13. The Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevenion of cardiovascular events and death with pravastatin in patient with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels// N. Engl. J. Med. 1998; 339:
1349-1357.
14. Tuomilehto J. Interrupting the atherosclerotic process in diabetes: when and how should we treat?//Advanced studies in medicine. 2002; 2 (22): 800-807.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus//Diabetes. Care. 2002; 25: 74-77.
16. Tugwood O., Issemann I., Anderson R. G. et al. The mouse peroxisome proliferator activated receptor recognizes a flanking sequence of the rat acyl CoA oxidase gеnе//EMBO. 1992; 11: 433-439.
17. Brown W. V., Dujovne С., Farquhar J. W. et al. Effects of fenofibrate on plasma lipids. Double-blind, multicenter study in patients with type IIА or IIВ hyperlipidemia//Arteriosclerosis.
1986; 6: 670-678.
18. Farnier M., Bonnefous F., Debbas М. et al. Comparative efficacy and safety of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIа or IIЬ hyperlipidemia//Arch. Intern. Med. 1994;
154: 441-449.
19. Munoz А., Guichard J. P., Reginault P. H. Micronized fenofibrate//Atherosclerosis 1999; 110: 45-54.
20. Poulter H. The impact of micronized fenofibrate on lipid subfractions and on reactung HDL-targets in 7,098 patients with dyslipidaemia//Вr. J. Cardiol. 1999; 6: 682-685.
21. Kiortsis D. N. et al. Efficacy of combination of atorvastatin and micronised fenofibrate in the treatment of severe mixed hyperlipidemia//Еur. J. Clin. Pharmacol. 2000; 56: 631-635.
22. Tsimichodimos V., Kakafika А., Elisaf М. Fibrate treatment can increase serum creatinine levels//Nephrol. Dial. Transplant. 2001;
16: 1301.
23. Broeders N., Кnоор С., Antoine M., Tielemans С. Fibrate-induced increase in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous agent?//Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 1993-1999.
24. Tsimichodimos H., Bairaktari Е., Elisaf M. Fibrate-induced increase in serum urea and creatinine levels//Nephrol. Dial. Transplant.
2002; 17: 682.
25. Adkins J. C., Faulds D. Micronised fenofibrate: а review оf its рharmacological properties and clinical efficacy in the management of dyslipidemia//Drugs. 1997; 54: 615-633.
26. Davignon P. Fibrates: а review of important issues and recent findings//Can. J. Cardiol. 1994; 10 (Suppl В): 61-71.
27. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of their efficacy and safety//Еur.
Heart. J. 1995; 16: 5-13.
28. Alexandridis O., Pappas G., Elisaf M. Rhabdomyolysis due to combination therapy with cervistatin and gemfibrozil//Am. J. Med.
2000; 109: 261-262.
29. Schoonjans К., Martin G., Staels В. et аl. Peroxisome prolferator-activated receptors, orphans with ligands and functions//Сurr. Opin. Lipidol. 1997: 8: 159-166.
30. Kirchgassler K. J., Schmitz Н. et al. Effectiveness and tolerability of 12-week treatment with micronized fenofibrate200 in а drug-monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidaemia//Clin. Drug. Invest. 1998; 15: 197-204.
31. Hsu I., Spinier S. A. et al. Comparative evaluation of the safety and efficacy of НМG-СоА-reductase inhibitors monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia//Ann. Pharmacol. 1995; 29:
743-759.
32. National Diabetes Education Program. Control the ABCs of Diabetes, 2002.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач

Tags:

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос