Иммунитет при кандидозе
А . Ю. Сергеев
Институт аллергологии и клинической иммунологии, Москва

(Продолжение)
В начало…
NK-клетки
Лимфоциты этой популяции способны к связыванию с клетками гриба и угнетению их роста и уничтожению инфицированных клеток, но эффективное фунгицидное действие LAK и NK-клеток пока не доказано (74, 23, 72, 5). Роль NK-клеток заключается также в регуляции клеточного иммунного ответа: за счет секреции IFN, TNF и IL-2 влияют на развитие Th1 реакций, могут усиливать фагоцитоз (59, 57). Не принимая значительного участия в постоянной регуляции иммунного ответа , NK клетки могут направлять его в Th1 русло на ранних стадиях инфекции (36).
Т -лимфоциты
Деятельность Т-лимфоцитов разных популяций лежит в основе регуляции иммунного ответа при всех формах кандидоза. Помимо непрямого, опосредованного через фагоцитоз влияния, многие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицидное действие. В изучении роли Т-лимфоцитов при кандидозе важно знать, какая именно субпопуляция принимает участие в борьбе с инфекцией, какие медиаторы секретируются лимфоцитами, за счет чего именно обеспечивается угнетение жизнедеятельности гриба.
В начале 1990-х гг. группой итальянских исследователей (Bistoni et al.) в эксперименте было показано, что активность Th1 лимфоцитов ассоциируется с улучшением/излечением от кандидоза (55, 9). Повышенная активность Th2 преимущественно перед Th1 клетками, напротив, ассоциируется с ухудшением и смертью лабораторных животных (67). Деятельность Th2 клеток приводит к подавлению активности Th1 лимфоцитов, стимулирует антителообразование, в т. ч. продукцию IgA и IgE, угнетает фагоцитоз и фунгицидное действие макрофагов и нейтрофилов (10, 56). Главная роль Th1 клеток заключается в опосредованной IFN стимуляции ими фагоцитоза, предоставления антигена фагоцитами, кислородных и NO-зависимых фунгицидных механизмов (2), а также секреции опсонинов (30). Отмечено, что преобладание Th1 или Th2 типов иммунного ответа зависит от длительности течения инфекции и массы инфицирующих клеток44. Значение баланса двух подтипов Т-хелперов, возможно, заключается в том, что макроорганизм предпочитает относительно безопасный Th2 (антительный) ответ, а не сильный фунгицидный Th1 (клеточный) иммунный ответ с обширным разрушением тканей в тех случаях, когда он не справляется с массой возбудителей. Переключение на Th2 ответ может происходить и на промежуточных этапах, в целях контроля за избыточной деструктивной деятельностью фагоцитов. Кроме того, допускается модуляция иммунного ответа клетками Candida spp (45). Участие CD8+ лимфоцитов («киллеров»/»супрессоров») в противокандидном иммунном ответе также разнонаправленно. CD8+ лимфоциты способны уничтожать макрофагов с незавершенным процессом фагоцитоза и расположенными в цитоплазме клетками гриба. За счет продукции IFN и IL-2 CD8+ лимфоциты стимулируют Th1 и NK — клетки, повышают эффективность фагоцитоза, угнетают Th2 — ответ (12). Кроме того, CD8+лимфоциты могут оказывать непосредственный фунгицидный эффект, взаимодействуя с клетками C. albicans (37, 35, 6).
Т-лимфоциты, несущие gd рецепторы, во множестве присутствующие в коже и околослизистых тканях, включая влагалище и кишечную стенку (16), также способны к продукции IFN, стимуляции фагоцитоза и реакций замедленной гиперчувствительности (29, 11). Активность gd Т лимфоцитов ассоциируется с элиминацией возбудителя и излечением от инфекции (4). Особенность gdТ клеток заключается в том, что они самостоятельно распознают белки теплового шока (в т. ч. и кандидные) и другие антигены, не нуждаясь в посредничестве антигенпредставляющих клеток.
Антитела
Как при глубоком, так и при поверхностном кандидозе вырабатываются антитела, представленные иммуноглобулинами всех классов. Защитная роль некоторых из этих антител доказана, для некоторых она оспаривается или отвергается. В целом следует признать, что специфический гуморальный иммунитет принимает деятельное участие в борьбе с кандидной инфекцией.
Повышение титров IgM при кандидозе отмечается наиболее часто (33,32). Титр специфических агглютининов класса IgM повышается на ранних стадиях инфекции, снижаясь со временем и особенно заметно — при успешной противогрибковой терапии (71). Нарастающий или высокий титр IgM свидетельствует об активной инфекции (1). В эксперименте доказана защитная роль антител класса IgM к маннановой фракции клеточной стенки C. albicans, выполняющей функцию адгезии (24).
Антитела класса IgA очень часто обнаруживают у больных всеми формами кандидоза. Высокий или нарастающий титр IgA отражает активную инфекцию и имеет наибольшее диагностическое и прогностическое значение при глубоком кандидозе (3). Конкретная роль циркулирующих анти-кандидных IgA при кандидозе не известна, однако известна роль секреторных антител (sIgA). Было показано, что при инфекции нарастает титр секреторных IgA 1 типа, в то время как у здоровых преобладали антитела 2 типа (27). В эксперименте доказано взаимодействие sIgA с протеиназами, маннанами клеточной стенки, белками теплового шока (13) и дрожжевым киллерным токсином (43). Таким образом, секреторные иммуноглобулины могут оказывать прямое фунгицидное действие, препятствовать адгезии (69), лизису белков макроорганизма (14), конкуренции грибов с нормальной микрофлорой слизистых. Интересной находкой оказалось обнаружение антител, напоминающих сам рецептор дрожжевого киллерного токсина, т. е. антиидиотипических антител с прямой фунгицидной активностью8. Протеиназы многих видов Candida способны, в свою очередь, расщеплять секреторные IgA (52).
Специфические антитела класса IgG к маннанам находят у большинства больных кандидозом, а также у носителей Candida spp (22). Специфические антитела к некоторым белковым антигенам обнаруживались исключительно при инфекции (54). В серологической диагностике использование антител класса IgG менее перспективно, чем для других классов иммуноглобулинов. Роль специфических IgG при кандидозе заключается в опсонизации грибковых клеток. Известно, что антитела класса IgG вырабатываются против белков теплового шока hsp70 (преимущественно IgG 1 подкласса)(28) и активных эпитопов hsp90. Установлена защитная роль опсонинов — IgG подкласса 2а, продукция которых стимулируется Тh-1 клетками (55). Антитела класса IgG к маннанам C. albicans активируют комплемент по классическому пути (56). Антитела класса IgE к маннановым и белковым антигенам C. albicans обнаруживают и при инфекции, и при носительстве (60), наиболее часто у лиц с атопической предрасположенностью. Поскольку усиленная продукция IgE отражает активность Тh-2 клеток, угнетающую противогрибковый клеточный иммунитет и способствующую развитию инфекции, обнаружение растущего или высокого титра специфического IgE может служить диагностическим и прогностическим показателем60. Мишенью для IgE часто служат гликолитические ферменты грибов.
Имеющиеся данные не позволяют отвергнуть роль антител при кандидозе, утверждая об абсолютном преимуществе фагоцитоза и клеточных реакций. Антитела — опсонины к разным компонентам кандидных клеток препятствуют адгезии, особенно адгезии к слизистым оболочкам при поверхностном и эндотелию при диссеминированном кандидозе. Несмотря на то, что антитела к Candida spp., как правило, редко обеспечивают прямой и опосредованный комплементом лизис грибковых клеток, блокирование рецепторов и литических ферментов возбудителя имеет немалое значение в защите от инфекции.