Команде иммунологов из Scripps Research Institute (Ла-Хойя, штат
Калифорния) удалось выявить ключевой клеточный механизм, лежащий в
основе развития системной красной волчанки
(СКВ). Блокирование одного из белков привело к изменению способа
функционирования иммунных клеток и, как следствие, практически полному
излечению подопытных мышей. Авторы исследования, опубликованного
в журнале /Proceedings of the National Academy of Sciences/, уверены, что полученные результаты революционным образом изменят подход к терапии волчанки и других аутоиммунных заболеваний.
В ходе предыдущих исследований группой под руководством Аргириоса Теофилопулоса (Argyrios N. Theofilopoulos) были найдены убедительные свидетельства того, что в случае волчанки ключевую роль в запуске и поддержании аутоиммунного процесса играют интерфероны 1 типа, в больших количествах секретируемые одной из разновидностей иммунных клеток организма — плазмоцитоидными дендритными клетками (pDCs). В норме это случается в ответ на вирусы, а в случае СКВ — и в ответ на собственные клеточные белки и нуклеиновые кислоты, воспринимаемые в качестве «чужих». В результате происходит мобилизация других элементов иммунной системы и запускается аутоиммунный процесс. Было также установлено, что виноваты в ошибочной реакции pDCs на собственные белки и ДНК, как на вирусные антигены, два подвида толл-подобных рецепторов, TLR7 и TLR9.
Пытаясь глубже разобраться в роли pDCs, авторы использовали специально выведенную линию мышей, которые с возрастом умирали от аналогичного СКВ аутоиммунного заболевания. После «выключения» у них гена IRF8, ответственного за развитие pDCs, выросло поколение мышей с полностью отсутствующими плазмоцитоидными дендритными клетками. Исследователи не обнаружили в крови таких мышей аутоиммунных антител, интерферонов 1 типа, а симптомы заболевания практически не проявлялись.
На следующем этапе авторы «выключили» у таких мышей ген SLC15A4, кодирующий одноименный транспортный мембранный белок, наибольший уровень экспрессии которого отмечен именно в дендритных клетках. В отсутствие белка SLC15A4 у мышей было отмечено нормальное развитие pDCs, которые, однако, лишились возможности секретировать интерфероны 1 типа в ответ на антигены, распознаваемые рецепторами TLR7 и TLR9, то есть на собственные белки и нуклеиновые кислоты. Результатом также оказалось отсутствие в крови мышей аутоиммунных антител, снижение уровня других проявлений заболевания и увеличение продолжительности жизни животных.
Важным преимуществом, проявившемся в результате блокирования SLC15A4, оказалось его избирательное действие, отсутствующее у методов терапии, применяемых в настоящее время при аутоиммунных заболеваниях (сочетание глюкокортикостероидов с иммунодепрессантами) — у мутантных мышей отсутствовали проявления аутоиммунности, но в остальном их иммунная система функционировала нормально, в обычном режиме справляясь с вирусами.
Сейчас авторы исследования заняты поиском фармакологических ингибиторов секреции интерферонов 1 типа, в частности, ингибиторов SLC15A4. Причем, как отметил Теофилопулос, не исключено, что подобные препараты могут быть использованы не только при системной красной волчанке, но и при других аутоиммунных заболеваниях, в механизме развития которых задействованы те же сигнальные пути, что и в СКВ. Речь идет о ревматоидном артрите, диабете, нейродегенеративных заболеваниях и других.