Т.А.Назаренко, Л.В.Дубницкая

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий, Москва

Эпидемиологические исследования бесплодного брака свидетельствуют о том, что среди причин нарушения генеративной функции у женщин патологические изменения эндометрия в виде хронического эндометрита, внутриматочных сращений, полипов и гиперпластических процессов выявляются примерно у половины обследованных пациенток.  Морфофункциональное повреждение эндометрия является причиной не только бесплодия, невынашивания беременности, неудачных попыток и репродуктивных потерь при проведении программ вспомогательной репродукции, но и снижения качества жизни пациенток из-за возникающего физического и психологического дискомфорта вследствие формирования хронического болевого синдрома, хронических белей, диспареунии и т.д.

Увеличение частоты патологии эндометрия в популяции отмечают многие исследователи. Среди факторов риска указывают на широкое применение различных внутриматочных манипуляций (искусственные аборты, диагностические выскабливания эндометрия, длительное использование внутриматочных контрацептивов). Важное значение имеют воспалительные осложнения после родов и абортов, инфекционные поражения шейки матки и влагалища, нарушения иммунитета. Существенная роль в хронизации воспалительного процесса эндометрия принадлежит эволюции микробных факторов, вызывающих этот процесс. Преобладание ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов в штаммах возбудителей обусловливает малосимптомное течение воспалительного процесса в эндометрии, затрудняет своевременную его диагностику и осложняет проведение лечебных мероприятий. Кроме того, длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционным возбудителем приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает персистенцию инфекционного процесса.  Хроническая активация клеточных и гуморальных провоспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, обусловливающих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия. Продолжающаяся депрессия локальной фибринолитической активности под влиянием провоспалительных факторов усиливает ангиогенез в первичных фибринозных сращениях, что усугубляет морфологические изменения в тканях матки, формирует соединительно-тканные фибринозные спайки в строме и/или внутриматочные синехии разной степени выраженности.

В связи с множественностью нарушений гомеостаза в эндометрии у пациенток с хроническим эндометритом и/или внутриматочными синехиями тактика терапии включает комплексный подход, предполагающий сочетание ряда лечебных мероприятий. Первым, крайне важным, этапом терапии является необходимость элиминации инфекционного фактора, что достигается назначением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, противовирусных препаратов. Однако поступление лекарственных препаратов в очаг воспаления у пациенток с хроническими заболеваниями эндометрия, как правило, снижено в связи с гемодинамическими нарушениями в тканях матки в виде хронического венозного стаза, о чем свидетельствуют результаты реологического обследования органов малого таза у этих больных. В связи с этим терапия хронических эндометритов длительна и эффективность ее зависит от давности заболевания и, следовательно, от степени морфологических изменений стромы эндометрия. Способностью активировать действие лекарственных препаратов, облегчать их проникновение в ткани, как известно, обладают протеолитические ферменты, которые уже несколько десятилетий используются при комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. Наиболее универсальным общепризнанным средством воздействия на соединительную ткань является фермент гиалуронидаза (Rovny и соавт., 1997). Однако терапевтический эффект существующих ферментных препаратов на основе гиалуронидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa и др.) низок из-за быстрого их разрушения в биологических средах, аллергенности.

В последние годы в клиническую практику внедрен препарат Лонгидаза® (НПО «Петровакс Фарм», Россия), являющийся конъюгатом гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем аналогом Полиоксидония®. Использование новых высоких технологий позволило получить пролонгированную термостабильную форму гиалуронидазы, устойчивую к действию ингибиторов.  Кроме того, фармакологический носитель аналог Полиоксидония® обладает собственной фармакологической актиностью как иммуномодулятор, детоксикант, антиоксидант с умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Результаты экспериментальных доклинических испытаний ферментного препарата Лонгидаза® свидетельствуют об отсутствии антигенных свойств, аллергизирующего, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. Таким образом, препарат Лонгидаза® является полифункцональным фармакологическим средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза, т.е. корригировать сложный комплекс ауторегуляторных реакций соединительной ткани. При проведении комплексной терапии с применением Лонгидазы® у пациентов с фиброзными изменениями кожных покровов, с хроническим интерстициальным циститом получен выраженный противофиброзный эффект.

/ Цель исследования /заключалась в оценке эффективности ферментного препарата Лонгидаза® в комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом и/или внутриматочными синехиями.

* *

*Материалы и методы

*Под наблюдением находились 80 женщин 25–42 лет. Пациентки предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи (38 женщин, 47,5%) и/или менометроррагий (22 женщины, 27,5%), альгодисменореи (46 женщин, 57,7%), на тянущие боли внизу живота (68 женщин, 85%). Нарушение генеративной функции (бесплодие, невынашивание беременности) имели 72 женщины (90%).

Всем пациенткам была произведена диагностическая гистероскопия, при необходимости – резектоскопия с помощью набора инструментов фирмы «Storz» и диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскоба эндометрия.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили с помощью аппарата «Aloka SSD-2000» с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц.

Эхогистероскопию производили путем введения в полость матки стерильного физиологического раствора через маточный катетер типа «register» с одновременным УЗ-контролем.

В результате обследования у 47 пациенток был диагностирован хронический эндометрит. При гистероскопии визуализировалась слизистая оболочка матки неравномерной толщины с мелкими полиповидными образованиями, усиленным сосудистым рисунком. При гистологическом исследовании соскоба эндометрия выявлена лимфоидная инфильтрация стромы, в ряде случаев – очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия, железистые или железисто-фиброзные полипы эндометрия. У 28 пациенток обнаружены внутриматочные синехии I–III степени, произведено их разрушение. При гистологическом исследовании выявлены фиброзные изменения стромы эндометрия. У 3 пациенток выявлена неполная продольная внутриматочная перегородка, произведено ее рассечение с помощью петли резектоскопа. У 2 пациенток с субмукозными миоматозными узлами 1,5 и 2 см произведена консервативная миомэктомия с помощью петли резектоскопа.  При гистологическом исследовании диагностирована лейомиома.

Все пациентки были разделены на две группы по принципу «случайного подбора». В 1-ю (основную) группу вошли 50 пациенток (с хроническим эндометритом – 24 женщины, внутриматочными синехиями – 27 женщин, полипами эндометрия и простой очаговой гиперплазией эндометрия – 18 женщин).

Вторую *(контрольную) группу *составили 30 пациенток (с хроническим эндометритом – 23 женщины, внутриматочными синехиями, гиперпластическими процессами эндометрия – 10 женщин).

Все пациентки в послеоперационном периоде получали антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме того, в течение 2 мес им назначали гормональную терапию – эстроген-гестагенные препараты (при хроническом эндометрите, полипах или очаговой гиперплазии эндометрия, после консервативной миомэктомии и рассечения внутриматочной перегородки) или заместительную циклическую терапию эстрогенами и гестагенами (при внутриматочных синехиях). Пациентки 1-й группы в комплексе терапии дополнительно получали препарат Лонгидаза® (10 инъекций по 3000 МЕ в 2 мл 2% раствора лидокаина внутримышечно со 2-х суток после операции и далее с интервалом 4 дня). Пациентки 2-й группы в послеоперационном периоде получали только стандартную терапию.

Эффективность комплексной терапии оценивали в I фазу очередного после окончания лечения менструального цикла по динамике жалоб и клинических проявлений заболевания, состоянию полости матки и эндометрия по результатам УЗИ, повторной гистероскопии или эхогистероскопии.

*

Сравнительные результаты обследования пациенток

*

Группа обследования

Жалобы

Состояние эндометрия

болевой синдром

нарушения менструального цикла

хронический эндометрит

внутриматочные синехии

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

1-я группа (n=50)

42

–

45

–

24

3 (12,5%)

27

1 (4,3%)

2-я группа (n=30)

30

8 (26,7%)

15

5 (33,3%)

23

12 (52,2%)

10

4 (40%)

* *

*Результаты исследования

*Большинство пациенток хорошо переносили препарат Лонгидаза®.  Болезненность в месте инъекции отмечали 29 (57,5%) женщин. Жалобы на образование инъекционных инфильтратов предъявили 3 (6%) пациентки, в связи с чем в этих случаях назначение ферментного препарата Лонгидаза® было отменено. Полный курс рекомендованной терапии препаратом Лонгидаза® прошли 47 (94%) пациенток.

Повторное обследование проведено 47 (94%) пациенткам 1-й группы и 27 (90%) 2-й группы.

В 1-й группе все пациентки отметили субъективное улучшение состояния: исчезли тянущие боли внизу живота, уменьшился объем менструальной кровопотери, исчезли мажущие кровяные выделения до и после менструаций, менструации стали малоболезненными или безболезненными, прекратились бели из половых путей. При УЗИ у 21 (87,8%) пациентки отмечены правильная дифференциация слоев эндометрия в динамике менструального цикла, нормализация эхогенности зоны соприкосновения эндометрия и базальной пластинки эндометрия. У пациенток с внутриматочными синехиями исчезли прерывистые эхосигналы от эндометрия.

Эхогистеросальпингоскопия произведена 12 женщинам с внутриматочными синехиями I–II степени: у всех пациенток полость матки была правильной формы без патологических изменений, маточные трубы проходимы у 10 женщин, у 2 пациенток выявлены гидросальпинксы.

Гистероскопия произведена 9 пациенткам с внутриматочными синехиями II–III ст. (5 женщинам, которым ранее произведено до 4 безрезультатных попыток разрушения синехий; 2 пациенткам после разрушения внутриматочной перегородки; 2 женщинам после консервативной миомэктомии субмукозных миоматозных узлов). В результате контрольной гистероскопии установлено, что у 8 женщин полость матки была без деформаций, правильной формы и только у одной пациентки (оперированной ранее по поводу множественных внутриматочных синехий III степени) обнаружены соединительно-тканные сращения в дне матки (возможно, не были полностью рассечены).

Из 37 пациенток с бесплодием у 14 (38%) женщин основной группы в течение 4 мес наблюдения наступила беременность (одна из них –внематочная). 15 пациенток планируют достижение беременности с помощью экстракорпорального оплодотворения в связи с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, наблюдение за остальными пациентками продолжается.

У пациенток 2-й группы уменьшились жалобы на тянущие боли внизу живота, из них у 22 (73,3%) женщин менструации стали безболезненными, 66,7% пациенток отметили нормализацию менструального цикла (таблица 1).  Тем не менее через 2 мес после проведенного лечения при УЗИ у 18 (60%) пациенток сохранялось несоответствие эхоструктуры эндометрия параметрам менструального цикла, что расценивается исследователями как косвенные признаки хронического эндометрита.

Эхогистеросальпингоскопия произведена 11 женщинам: патологии не обнаружено у 6 пациенток, в 2 случаях выявлены полипы эндометрия, у одной пациентки – рецидив внутриматочных сращений. Маточные трубы были проходимы у 8 пациенток, нарушение проходимости маточных труб имело место у 3 женщин.

* *

*Обсуждение полученных результатов

*Терапия хронических воспалительных заболеваний тела матки и как их следствие внутриматочных сращений, фиброзных изменений эндометрия является сложной клинической задачей в связи с множественностью патогенетических звеньев патологического процесса. Длительная персистенция инфекционного агента, существенное изменение параметров общего и местного иммунитета у пациенток обусловливают хронизацию и длительное течение заболевания в стертой форме с формированием вторичных внутриорганных соединительно-тканных изменений, полипов эндометрия, внутриматочных сращений и т.д. Реакция на проводимую антибактериальную терапию у этих пациенток, как правило, недостаточно эффективна или извращена. В связи с этим является доказанной целесообразность включения иммуномодулирующей терапии в комплекс лечебных мероприятий при лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста [5].

Преимуществом примененного в настоящем исследовании ферментного препарата Лонгидаза® является конъюгация в этом лекарственном средстве фермента гиалуронидазы и иммуномодулятора полиоксидония, что существенно увеличивает терапевтический эффект ферментного препарата и обеспечивает дополнительное противовоспалительное и хелатирующее действие фармакологического средства [7].

В проведенном исследовании обнаружено усиление лечебного эффекта при сочетанном применении ферментного препарата Лонгидаза® и стандартной антибактериальной терапии (антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты) по сравнению с использованием только стандартной антибактериальной терапии. У пациенток быстрее исчезали жалобы, купировались клинические проявления воспалительных заболеваний органов малого таза. По данным инструментального контроля (УЗИ, эхогистеросальпингоскопия, гистероскопия), у подавляющего большинства пациенток зарегистрирована нормализация морфофункционального состояния эндометрия после проведенной терапии. Особо следует отметить эффективность ферментного препарата Лонгидаза® при лечении пациенток, перенесших внутриматочные хирургические вмешательства (разрушение синехий и перегородки, миомэктомия субмукозных узлов и повторные рассечения внутриматочных сращений). Полученные результаты позволяют сделать заключение о целесообразности применения ферментного препарата Лонгидаза® в послеоперационном периоде у пациенток с хроническим эндометритом, очаговой гиперплазией эндометрия, после разрушения фиброзных внутриматочных сращений.

* *

*Выводы

*1. Применение ферментного препарата Лонгидаза® в комплексе с антибактериальной терапией повышает клиническую эффективность лечения хронических воспалительных процессов эндометрия.

2.    Использование ферментного препарата Лонгидаза® способствует восстановлению морфофункционального состояния эндометрия, о чем свидетельствуют нормализация эхоструктуры эндометрия при динамическом УЗИ-мониторинге менструального цикла.

3.    Эффективно включение ферментного препарата Лонгидаза® в комплекс послеоперационных лечебных мероприятий после разрушения внутриматочных синехий, рассечения внутриматочной перегородки, резекции субмукозных узлов, в том числе у пациенток, ранее неоднократно оперированных по поводу внутриматочных сращений.

4.    Препарат Лонгидаза® обладает хорошей переносимостью, способствует существенному улучшению качества жизни пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями и фиброзными изменениями эндометрия.

/

Литература

1.    Бакуридзе Э.М. Клинико-лабораторное обоснование применения метода фотомодификации крови у больных с хроническим сальпингоофоритом.  Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1994.

2.    Дворников А.С., Хамагановаа И.В., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г.

“Иммунология”, т.27, №2, с. 15–16.

3.    Корнеева И.Е. Состояние концепции диагностики и лечения бесплодия в браке. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2003.

4.    Корсак В.С., Забелкина О.А., Исакова А.А. и др. Пробл. репрод. 2005;

2: 3942.

5.    Кузнецова А.В. Иммунология хронического эндометрита. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2001.

6.    Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. “Иммунология”, т.27, 32, с. 1–5.