Приведены сведения о патогенетически обоснованном применении препарата скинорен для лечения вульгарных угрей. Обсуждаются преимущества скинорена по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми для фармакотерапии этого заболевания. А.В. Самцов, Н.Л. Шимановский Кафедра дерматовенерологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург Приведены сведения о патогенетически обоснованном применении препарата скинорен для лечения вульгарных угрей. Обсуждаются преимущества скинорена по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми для фармакотерапии этого заболевания. Ключевые слова: скинорен, вульгарные угри, обзор.Лечение одного из самых распространенных дерматозов — acne vulgaris (вульгарные, или себорейные угри) до сих пор остается непростой задачей, несмотря на достаточно многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза заболевания, и разработку новых методов фармакотерапии. Известно, что себорея, acne vulgaris развиваются у 80 — 90% подростков в пубертатном периоде, когда надпочечники начинают активно синтезировать большое количество андрогенов, стимулирующих образование кожного сала. Степень выраженности acne vulgaris различна — от поверхностных папулопустулезных элементов, разрешающихся бесследно, до распространенных глубоких узловых поражений, оставляющих после себя обезображивающие рубцы. Обычно к 20 (иногда к 30) годам явления себореи и acne vulgaris стихают, однако в определенных случаях, например, при эндокринных дисфункциях у женщин, acne vulgaris сохраняются после 30 — 40 лет [9].В настоящее время достаточно четко определены основные звенья патогенеза acne vulgaris. К ним относят: 1) увеличение продукции кожного сала; 2) патологическую десквамацию эпителия себацейных фолликулов (пилосебацейные комплексы, состоящие из фолликулов пушковых волос и крупных сальных желез); 3) размножение Propionbacterium acnes; 4) воспаление. Кроме того, необходимо учитывать влияние андрогенов на секреторную активность сальных желез, что, впрочем, изучено недостаточно [13].  Увеличение продукции кожного сала приводит к уменьшению концентрации линолевой кислоты, что является пусковым механизмом патологического фолликулярного гиперкератоза; последний в свою очередь создает благоприятные анаэробные условия для развития P. acnes и формирования комедонов. Кроме того, секрет сальных желез является субстратом для размножения P. acnes. При этом происходит гидролиз кожного сала бактериальными липазами до свободных жирных кислот, способствующих воспалению и образованию комедонов. Усиливают воспаление также P. acnes, которые продуцируют факторы нейтрофильного хемотаксиса [2].По современным взглядам, терапия acne vulgaris должна проводиться с учетом тяжести процесса и известных звеньев патогенеза. Выделение степеней тяжести acne vulgaris основано на количественной оценке папул, пустул, рубцов с учетом глубины поражения кожи, а также на особенностях психоэмоционального состояния пациента. При легкой и средней степени тяжести дерматоза требуется в основном наружная терапия, при тяжелой степени — общее лечение (антибиотики, ретиноиды, антиандрогенные средства) в комбинации с наружными средствами [14].В настоящее время для наружной терапии применяются в основном следующие средства: третиноин, антибиотики, бензоилпероксид. Нередко их комбинируют для усиления действия друг друга, а также с целью уменьшения антибиотиком воспалительной реакции, нередко развивающейся после применения третиноина или бензоилпероксида.  При поиске более эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения acne vulgaris исследователи обратили внимание на дикарбоновую азелаиновую кислоту, которая первоначально использовалась для лечения гиперпигментации (основанием для этого явилось то, что при гипопигментации, вызванной Pityrosporum, образуются в повышенном количестве C-6 -C-12 дикарбоновые кислоты).  Первые опыты в 70-х годах с использованием азелаиновой кислоты показали, что она эффективна для терапии гиперпигментации и злокачественной меланомы без развития депигментации нормальной кожи.  При проведении дальнейших исследований азелаиновой кислоты выяснилось, что она дает терапевтический эффект не только при гиперпигментации, но и при заболевании акне. Эти исследования явились предпосылками для разработки специального препарата для лечения acne vulgaris, содержащего азелаиновую кислоту. Такой препарат был создан учеными концерна Шеринг АО и теперь выпускается под названием <скинорен> [4, 12].Азелаиновая кислота представляет собой 1,7-гептан-дикарбоновую кислоту — HOOC-(CH2) 7-COOH. Она присутствует в небольших количествах в моче людей; ее содержание увеличивается при кетозе, когда снижается способность к -окислению монокарбоновых кислот.  Полагают, что азелаиновая кислота образуется в результате омега-окисления насыщенных монокарбоновых жирных кислот. Как экзогенная, так и эндогенная азелаиновая кислота в основном метаболизируется в митохондриях, подвергаясь -окислению: первоначально образуются пимелиновая и глутаровая кислоты, превращающиеся в ацетилкоэнзим А, который является субстратом цикла Кребса, где он метаболизируется до CO2 и малонилкоэнзима А, участвующего в синтезе жирных кислот. Иными словами, азелаиновая кислота является промежуточным продуктом обмена липидов и не превращается в какие-либо метаболиты с видимой токсичностью. Поэтому скинорен из всех противоугревых препаратов следует считать самым безопасным.Азелаиновая кислота — конкурентный ингибитор различных кислородвосстанавливающих ферментов, в том числе тирозиназы, тиоредоксиредуктазы, цитохром Р450-с-оксидоредуктазы, оксидоредуктаз дыхательной цепи митохондрий. Она также ингибирует активность фермента анаэробного гликолиза гексокиназы, микросомальной 5-редуктазы и активатора плазминогена. В условиях in vitro азелаиновая кислота нейтрализует активность реакционно-способных радикалов кислорода (гидроксильный радикал, супероксидный анионный радикал), ингибирует образование этих радикалов нейтрофилами и может рассматриваться в качестве антиоксиданта. В клеточной культуре азелаиновая кислота дает слабый эффект или совсем не влияет на нормальные клетки, но избирательно проникает в опухолевые клетки меланомы, карциномы, лимфомы, оказывая антипролиферативное и цитотоксическое действие.Для оказания отмеченного действия азелаиновая кислота должна проникнуть внутрь клетки. Установлено, что транспорт азелаиновой кислоты через плазматическую мембрану клеток зависит от температуры, рН и ингибируется в присутствии ионофоров и разобщителей окислительного фосфорилирования в митохондриях; он отсутствует у клеток, потерявших жизнеспособность. Следовательно, трансмембранный перенос азелаиновой кислоты требует энергии и интактности мембраны, в которой функционирует транспортно-переносящая система. Вполне возможно, что перенос азелаиновой кислоты осуществляется той же транспортной системой, что выявлена для аккумуляции сукцината и фумарата.Кинетический анализ поглощения азелаиновой кислоты P. acnes показал, что он может происходить с помощью двух транспортных систем: с высоким и низким сродством. При низких концентрациях азелаиновой кислоты ее перенос в основном осуществляется системой с высоким сродством, но с низкой емкостью (полагают, что эта система сформировалась эволюционно для транспорта азелаиновой кислоты, которая в небольших количествах образуется при метаболизме олеиновой кислоты как основного компонента кожного сала и используется микробными клетками в качестве источника питания).  Транспорт дикарбоновых кислот характеризуется насыщаемостью и сильной зависимостью от pH (в отсутствие трансмембранного градиента pH он исчезает). Вне клетки pH находится около 5,6, а внутри бактериальной клетки pH>7,0. Перенос азелаиновой кислоты осуществляется в протонированном виде; поэтому, чем более кислая среда будет вне клеток (закисление имеет место при воспалении), тем сильнее азелаиновая кислота будет проникать через плазматическую мембрану. Попадая внутрь бактерий в большом количестве, азелаиновая кислота закисляет внутриклеточную среду, что может играть определенную роль в ее антибактериальном действии.  В дозах, не влияющих на рост нормальных клеток, азелаиновая кислота ингибирует синтез ДНК и подавляет функциональную активность митохондрий в опухолевых клетках.Кроме того, азелаиновая кислота оказывает антибактериальное действие на ряд аэробных и анаэробных микроорганизмов, дает антимикостатический эффект и влияет на заключительные стадии эпидермальной кератинизации.При низких (около 100 мМ) концентрациях азелаиновая кислота почти полностью ингибирует синтез белка в клетках P. acnes, давая бактериостатический эффект, а при повышении ее концентрации до 500 мМ дополнительно происходит ингибирование синтеза ДНК и РНК и развивается бактерицидный эффект [5].  Несмотря на различные фармакотерапевтические свойства у азелаиновой кислоты, в основном ее применяют для лечения acne vulgaris. Это обусловлено тем, что ей присуще выраженное антибактериальное, противовоспалительное и антипролиферативное действие, направленное на основные факторы патогенеза акне, при отсутствии каких-либо значительных побочных реакций, характерных для других противоугревых препаратов. Скинорен значительно снижает количество воспаленных и невоспаленных угрей, причем он не только влияет на поверхностные папулы, но и способствует исчезновению глубоких поражений — келоидов и кист. Однако следует иметь в виду, что обыкновенные угри представляют собой заболевание, которое медленно реагирует на любую терапию. Отчетливое клиническое улучшение acne vulgaris наблюдается через 1 мес после начала применения скинорена, основные эффекты — через 4 мес, а исчезновение глубоких поражений — через 5 — 6 мес.  Поэтому в зависимости от степени тяжести акне лечение скинореном следует продолжать длительно (несколько месяцев) до достижения максимального терапевтического эффекта [8].  Эффективность и переносимость крема скинорена (20%) были оценены в ряде контролируемых клинических исследований на 2000 пациентах.  Применение скинорена по сравнению с кремом без азелаиновой кислоты приводило к статистически достоверному снижению числа воспаленных поражений кожи и комедонов (через 3 мес их количество уменьшилось более чем на 50%). Эффективность скинорена была примерно такой же, как и в случае использования крема третиноина или перорального приема таблеток тетрациклина [1, 3, 6].  У больных с папулопустулезными acne vulgaris эффективность скинорена была эквивалентной действию геля перекиси бензоила, таблеток тетрациклина и крема эритромицина. Во всех случаях лечение в течение 5 — 6 мес приводило к уменьшению числа папул и пустул на 66 — 86%.  Аналогичные данные были получены при оценке результатов лечения папулопустулезных, келоидных и келоидно-кистозных acne vulgaris с помощью скинорена или тетрациклина, а также при лечении acne conglobata с помощью скинорена и изотретиноина [7].  Если клиническая эффективность скинорена практически не отличалась от таковой указанных препаратов сравнения, то переносимость скинорена была заметно лучше. Скинорен не вызывал каких-либо видимых системных эффектов. Местные побочные эффекты в виде небольшого раздражения кожи и эритемы в основном наблюдались в начале лечения и через несколько дней полностью исчезали. Они, по-видимому, связаны с кислотным характером азелаиновой кислоты и по своему характеру аналогичны эффектам молочной кислоты, которая способна раздражать нервные окончания кожи.Данные побочные эффекты азелаиновой кислоты встречаются у 5 — 10% пациентов (следует отметить, что примерно с такой же частотой наблюдаются аналогичные реакции при воздействии только веществ, формообразующих кремовую основу).При сравнении побочных эффектов азелаиновой кислоты (20%) при ее местном применении с другими противоугревыми средствами выявлено, что она вызывает местную эритему и шелушение примерно в 2 раза реже, чем крем третиноина (0,05%) и гель перекиси бензоила (5%). Скинорен применяется в первую неделю лечения 1 раз в день, а затем 2 раза в день в течение 2 — 3 мес [10, 11].Приведенные данные позволяют утверждать, что благодаря низкой частоте местных побочных реакций, отсутствию системных эффектов, наличию выраженной способности оказывать комедонолитическое, папулостатическое и противокелоидное действия, скинорен обладает существенными преимуществами по сравнению с другими противоугревыми препаратами. Главными показаниями использования скинорена является легкая и средняя степень тяжести acne vulgaris. При более тяжелых acne vulgaris скинорен можно комбинировать с антибиотиками и изотретиноином, а также с антиандрогеновыми препаратами (андрокур, диане-35) [14].Таким образом, использование скинорена открывает новые возможности в лечении acne vulgaris. Суть заключается в повышении эффективности и безопасности местной фармакотерапии. Скинорен восстанавливает (нормализует) нарушенные при acnes vulgaris процессы функционирования сальных желез, волосяных фолликулов и размножения всегда присутствующих на коже бактерий P. acnes. Все эти благоприятные эффекты достигаются лишь вследствие местного увеличения концентрации природного продукта обмена липидов — азелаиновой кислоты — действующего начала препарата скинорен. Вестник дерматологии и венерологии, N 6-1998, стр. 39-41.   Литература1.    Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Самсонов В.А., Чистякова И.А. Скинорен в терапии акне. Вестн дерматол 1993;6:13 — 14.2.    Balato N., Lembo G., Cuccurullo F.M., Patruno C., Nappa P., Ayala. Acne and allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis 1996;34:68 — 69.3.    Berova N., Kiriakova N., Dourmishev A., Nikolova A. Skinoren for the treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 1995;5:Suppl 1:S106.4.    Breathanch A.S. Azelaic acid in clinical medicine: an historical overview. Rev Contemp Pharmacother 1993;3:395 — 401.5.    Breathanch A.S. Pharmacological properties of azelaic acid. A rationale for clinical use. Clin Drug Invest 1995;10:Suppl 2:27 — 33.6.    Esser B. Treatment of acne — an old avergreen. Die Aknetherapie — ein altes, aber immer wieder junges Thema. Z Dermatol 1996;182:8 — 12.7.    Gibson J.R. Rationale for the development of new topical treatments for acne vulgaris. Cutis 1996;57:Suppl 1:9 — 13.8.    Gontijo B., De Souza E.M., Rivitti E.A. et al. Azelaic acid in the treatment of mild and moderate acne: Brazilian clinical experience. Anais Brasil Dermatol 1995;70:517 — 522.9.    Jansen T., Plewig G. Acne in childhood: Note the specific therapeutic norms. TW Padiatr 1997;10:336 — 341.10.   Mackrides P.S. Azelaic acid therapy for acne. Am Fam Physic 1997;55:1586.11.   Nguyen Q.H., Bui T.P. Azelaic acid: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and its therapeutic role in hyperpigmentary disorders and acne. Int J Dermatol 1995;34:75 — 84.12.   Passi S. Pharmacology and pharmacokinetics of azelaic acid. Rev Contemp Pharmacother 13.   Webster G.F. Acne. Curr Probl Dermatol 1996;8:237 — 268. 14.   Wood A.J.J., Leyden J.J. Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med 1997;336:1156 — 1162.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876