Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин (Обзор литературы)В.И. Краснопольский, Т.И. Рубченко, М.А. ПисаревскаяМосковский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Проблемы репродукции, N6-1998, с.14-20 Представлены современные данные об участии яичниковых гормонов в процессах ремоделирования костной ткани, кальциевом гомеостазе; влиянии оварэктомии и физиологической менопаузы на минеральную плотность костей.Ключевые слова: эстрогены, андрогены, прогестерон, постменопауза, остеопороз.  Впервые остеопороз был описан патологоанатомом J.G.Lobstein в 1829 году [1]. В связи с увеличением пропорции престарелых людей в популяции эта проблема активно разрабатывается во всем мире более 20 лет и относится к одной из наиболее дорогостоящих медицинских программ [2], в России же изучение проводится отдельными научными группами только последнее десятилетие [3]. Многие годы проблема остеопороза была предметом исследования травматологов, представая перед ними в виде осложнения — переломов. Первые в России научные работы по постменопаузальному остеопорозу появились в конце 80-х — начале 90-х годов [4, 5, 6]. Отечественная литература по этой теме представлена небольшим количеством собственных исследований и целым спектром обзоров [7,8 и др.].Различают первичный остеопороз (постменопаузальный (1 тип), сенильный (2 тип), ювенильный, идиопатический) и вторичный (связанный с развитием заболеваний эндокринной системы, органов пищеварения, почек, крови, приемом некоторых медикаментозных препаратов — кортикостероидов, антиконвульсантов, тиреоидных гормонов, алюминийсодержацих антацидов) [9].  Эксперты ВОЗ считают, что остеопорозу по распространенности принадлежит третье место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета [10]. Около 80% больных остеопорозом составляют женщины [11]. Постменопаузальный остеопороз встречается наиболее часто. Если вторичные остеопорозы составляют менее 15% случаев остеопороза, то в структуре первичного остеопороза постменопаузальный занимает 85% [9]. В развитых странах первичный остеопороз поражает 25-40% женщин в менопаузальном периоде [12]. В 1997 году в России впервые было предпринято эпидемиологическое исследование остеопороза в рамках Европейского многоцентрового исследования, когда на основании рентгенограмм 246 женщин было выявлено 8,8% деформаций позвоночника, и при измерении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) L1-L4 у 213 человек выявлен остеопороз у 28% обследованных и у 50% женщин — остеопению [3].  Самое грозное осложнение остеопороза — переломы костей, особенно — бедра, после которых 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть — нуждается в длительном уходе, теряет независимость [3] — занимает до 25% пропускной способности хирургических отделений [13].  Внедрение специальной программы в такой маленькой стране как Дания дает ежегодную экономию 127-145 млн. долларов [14]. Известно, что в России возрастная группа от 40 до 69 лет представлена 26 миллионами женщин [15]. Исходя из этого, можно предположить, сколько стоит <невнимание> к проблеме остеопороза в нашей стране [14].  Кость — это динамичная ткань с постоянно протекающими процессами формирования и резорбции (ремоделирования) [16]. Известно, что скелет на 80% состоит из кортикальной (компактной) ткани, на 20% из трабекулярной (губчатой) [17]. Метаболические процессы в этих тканях протекают с разной скоростью: хотя трабекулярные кости составляют пятую часть костной массы, они занимают значительно большую площадь (позвоночник, плоские кости, эпифизы и диафизы трубчатых костей) и потеря их массы происходит в 5 раз быстрее, чем у кортикальных [18].  Структура губчатой ткани напоминает пчелиные соты. При резорбции кости происходят перфорации пластинок, покрывающих полости, и потеря костной прочности. Медикаментозное реставрирование костной формации ведет к утолщению этих пластинок, но не может закрыть предшествующие перфорации и вернуть прежнюю прочность [19]. В связи с этим сохранение костной массы является более легкой задачей, чем ее восстановление [20] — отсюда важность профилактики остеопороза [21].  Процесс ремоделирования представляет собой синхронное взаимодействие в структурной единице костной ткани (остеоне) трех видов клеток — остеоцитов, остеокластов (<разрушителей>) и остеобластов (<строителей>) [17, 22]. В период образования пиковой массы костной ткани процессы формирования преобладают над процессами резорбции [23]. Пиковую костную массу женщины достигают к 30-35 годам [12, 24, 25], но есть данные о формировании пиковой массы к 20-25 годам [26].  После 35-40 лет женщины начинают медленно, приблизительно 0,4-1% в год [27], терять костную массу [25,28], по мнению же других авторов этот процесс начинается всего за несколько лет до менопаузы [29]. С наступлением менопаузы снижение костной массы значительно ускоряется, начальная потеря происходит быстро, но через несколько лет вновь происходит замедление этого процесса [28]. Известно, что в первые 5 лет менопаузы позвоночник ежегодно теряет 3-5% губчатой ткани и до 1,5% кортикальной, позднее — 0,5-2,2% [28,30]. За свою жизнь женщина теряет около 50% губчатой и около 35% компактной ткани от их пиковых значений [29]. При одинаковой скорости потери массы костной ткани конечный результат зависит от ее пиковых значений [12]. Таким образом, пиковая костная масса является фактором, определяющим дальнейшее развитие остеопороза [31].  Впервые взаимосвязь между гормональной функцией яичников и остеопорозом была описана более 50 лет назад [32]. Сегодня роль дефицита эстрогенов в развитии постменопаузального остеопороза не вызывает сомнений у большинства авторов [28, 33], однако есть мнение, что эта позиция спорная [34].  В 1988 году были обнаружены высокоспецифические рецепторы к эстрогенам на остеобластах и остеокластах [16, 35]. Считая костную ткань органом-мишенью для половых гормонов, одни говорят о прямом воздействии эстрогенов на скелет [24, 36], другие — одновременно о прямом и опосредованном влиянии [22]. Существует также мнение, что убедительных данных о прямом влиянии эстрогенов на костную ткань нет [37,38]. Учитывая, что эстрогенные рецепторы имеются и на остеобластах, и на остеокластах, механизм, посредством которого эстрогены влияют на костное ремоделирование, остается не до конца ясным [39]. Известно, что клетки остеобластов in vitro на стимуляцию эстрогенами отвечают продукцией инсулиноподобных факторов роста, стимулирующих гормон роста, и остеокальцина [35, 38], способствующих формированию костей и даже использующихся для терапии остеопороза [37]. Защитный эффект эстрогенов на костную ткань реализуется через активацию кальцитонина, оказывающего ингибирующее действие на остеокласты [40], а также через снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратгормону, который оказывает стимулирующий эффект на остеокласты [41]. Эстрогены могут также ингибировать продукцию интерлейкина 6, тем самым снижая активность остеокластов [42].  Эстрогены воздействуют и на кальциевый гомеостаз [17]: при снижении уровня эстрогенов повышается уровень сывороточного кальция, что отражает повышенное вымывание его из кости [43]. Полагают также, что эстрогены оказывают прямое влияние на 1,25 ОН витамина Д, который ответственнен за реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию его из кишечника [44].Таким образом, механизм воздействия эстрогенов на костную ткань многогранен и еще недостаточно изучен [22].  Факторами риска развития постменопаузального остеопороза являются пожилой возраст, субтильный тип телосложения, курение, указания на костные переломы в семейном анамнезе, позднее менархе (после 15 лет) и ранняя менопауза (до 50 лет), олиго- и аменорея в репродуктивном возрасте, ановуляция и эндокринное бесплодие, длительная лактация, гиперпролактинемия [45- 49]. Перечисленные состояния ведут к уменьшению продолжительности эстрогенного воздействия. По мнению A.Dimic et al. [50] именно продолжительность эстрогенного дефицита больше, чем возраст, влияет на потерю кости. Но есть мнение, что при старении наряду с эстрогендефицитом также ухудшается формация кости из-за снижения количества и активности остеобластов [51].  Известно, что в костной ткани имеются рецепторы и к другим половым стероидам: прогестерону и андрогенам [25, 42, 52].  Можно полагать, что эстрогенный дефицит не единственный фактор потери кости: прогестерон играет важную роль в костной формации [25]. Так, из исследования J.Prior [53] следует, что баланс между костеобразованием и костной резорбцией находится в зависимости от уровня половых стероидов в различные фазы менструального цикла: в фазе пролиферации эндометрия преобладают процессы резорбции, а в фазе секреции, на фоне высокого уровня прогестерона, имеет место преимущественно формация кости. У женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, ановуляцией, олиго- и аменореей обнаружена более низкая МПКТ, чем у женщин без нарушений менструальной функции [46].  Ярким примером воздействия эстрогенов и прогестерона на скелет является тот факт, что МПКТ у женщин, принимавших оральные контрацептивы выше, чем у непринимавших их [54].Ремоделирование костной ткани зависит и от других половых стероидов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭАС) [42, 52, 55]. Роль андрогенов не вызывает сомнения: у мужчин костная масса выше, чем у женщин [27], у лиц мужского пола реже и позже развивается остеопороз [3]. Эффект андрогенов на костную ткань оказывается как при прямой стимуляции остеобластов, так и путем метаболической конверсии в эстрогены [42, 52]. G.A. Greendale et al.  [55] установили положительную корреляцию между МПКТ у постменопаузальных женщин с уровнем эстрадиола, тестостерона, ДЭАС, в исследовании F.Nyquist et al. [56] такой зависимости не было.  В раннем репродуктивном возрасте 20-35 лет имеет место максимальная продукция эстрадиола и прогестерона, овуляция происходит 12-13 раз в год [19]. Именно к концу этого периода женщина максимально накапливает костную массу [12, 24, 25]. С увеличением возраста повышается частота недостаточности лютеиновой фазы, ановуляторных циклов, снижается фертильность [19], т.е. наблюдается недостаточная секреция прогестерона. Как раз со срединой четвертого десятилетия большая часть авторов связывает начало потери костной массы [25,28].  В пременопаузальном периоде оставшиеся фолликулы становятся менее чувствительными к ФСГ-стимуляции, и после снижения секреции прогестерона постепенно уменьшается секреция эстрогенов, стимулируя повышенную выработку гонадотропинов [19].РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876