Маркеры перинатальной патологии

Ассоциированный с беременностью протеин-А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии Ассоциированный с беременностью протеин-А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии В.С. Горин, В.Н. Серов, С.Г. Жабин, О.Б. Дубленников, Л.В. Ренге, Н.Н. Семеньков Данный обзор обобщает наши представления о РАРР-А (ассоциированный с беременностью протеин-А) и его близких гомологах, ассоциированном с беременностью 2-гликопротеине и 2-макроглобулине. Подробно изложены не только диагностическое значение этих белков, но и их биохимические и биологические свойства, а также динамика их уровня при нормальной беременности. Изменение их сывороточного содержания наблюдается при спонтанных выкидышах, внематочной беременности, сахарном диабете, преэклампсии, гипотрофии новорожденных, преждевременных родах и послеродовых гнойно-воспалительных заболеваниях. Показано диагностическое значение PAPP-A при скрининге синдрома Дауна и других анеуплоидий плода, а также при прогнозировании течения беременностей, возникших в результате экстракорпорального оплодотворения.Ключевые слова: беременность, маркеры перинатальной патологии, ассоциированный с беременностью протеин-А, ассоциированный с беременностью $alpha$2-гликопротеин, альфа2-макроглобулин.  Ассоциированный с беременностью протеин-А (pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) был обнаружен в сыворотке крови беременных женщин в 1974 г. [1]. Данный белок имеет значительную молекулярную массу (820 кД), тетрамерное строение, развитый углеводный компонент и выраженное сродство к гепарину [2-5]. В целом его молекула имеет субъединичное строение, идентичное 2-макроглобулину,который является ингибитором практически всех известных протеиназ. По данным ряда исследователей, РАРР-А также обладает антипротеиназной активностью по отношению к плазмину, трипсину, эластазе нейтрофилов, коллагеназе, тромбину и, подобно 2-макроглобулину, образует устойчивые эквимолярные комплексы с протеиназами без блокировки активного центра последних [2, 4, 6, 7]. Структурным и функциональным гомологом 2-макроглобулина является ассоциированный с беременностью 2-гликопротеин (pregnancy zone protein, PZP) [8].  Молекула этого белка представляет собой димер, состоящий из субъединиц с молекулярной массой 180 кД; на основе его комплексов с протеиназой могут образовываться более сложные тетрамерные структуры, в составе которых фермент способен расщеплять низкомолекулярные субстраты [9].Биологическая активность макроглобулинов во многом определяется их конформационным состоянием, что связано, по-видимому, со значительным изменением сродства этих белков к гормонам, цитокинам, клеточным рецепторам и токсинам после взаимодействия с протеиназами, первичными аминами и некоторыми другими соединениями [10, 11].  Выявлено, что модифицированные формы 2-макроглобулина и PZP чрезвычайно быстро элиминируются из кровотока, регулируя тем самым содержание в крови широкого круга биологически активных субстанций и способствуя их ускоренной доставке к макрофагам, гепатоцитам, фибробластам и другим клеткам [12].  В настоящее время интенсивно изучается присутствующий на поверхности многих клеток рецептор для модифицированных форм 2-макроглобулина,который способен также связывать липопротеины низкой плотности, тканевый активатор плазминогена, липазу, лактоферрин, PZP и ряд других белков [12-14].  Установлено, что макроглобулины способны воздействовать на секреторную и пролиферативную активность клеток иммунной системы, экспрессию антигенов гистосовместимости, а также презентацию антигенов, т.е. их иммуномодулирующий потенциал достаточно высок [15-17]. Показано, в частности, что удаление из плазмы крови беременных женщин PAPP-A приводит к резкому снижению ее способности подавлять пролиферацию лимфоцитов доноров, индуцированную фитогемагглютинином [18]. Предполагается, что иммунорегуляторная активность PZP существенно выше, чем таковая 2-макроглобулина и РАРР-А [19].При беременности, а также при некоторых злокачественных и воспалительных заболеваниях наблюдается увеличение биосинтеза макроглобулинов, что проявляется повышением их концентраций в сыворотке крови. Если у женщин вне беременности сывороточный уровень РАРР-А определяется только с помощью высокочувствительных вариантов радиоиммунологического и иммуноферментного анализа, то в течение беременности он возрастает в тысячи раз и перед родами может превышать 200 мкг/мл [15, 20]. Уровень РАРР-А в сыворотке крови у первородящих [21] и у женщин, имеющих в анамнезе три беременности и более, снижен [22, 23]. Довольно часто при высокой концентрации РАРР-А масса плаценты также увеличена [24]. Многоплодная беременность, как правило, сопровождается высоким содержанием этого макроглобулина в сыворотке крови матери [22]. Уровень РАРР-А существенно не зависит от таких параметров, как пол и масса ребенка, оценка по шкале Апгар, концентрация билирубина у новорожденного и возраст матери [24]. После родов наблюдается быстрое его снижение в течение первых 2-3 дней, а затем его содержание уменьшается в среднем в 2 раза каждые 3-4 дня [25, 26].  Отмечаются значительные индивидуальные вариации концентрации PZP как у беременных, так и у небеременных женщин. В течение беременности его уровень увеличивается в 25-50 раз, достигает максимума (около 300 мкг/мл) в 30-34 нед беременности, а затем стабилизируется или плавно снижается, что связывают не с уменьшением синтеза белка, а с интенсификацией его элиминации из кровотока в зоне контакта синцитиотрофобласта и материнской крови [27]. У некоторых женщин зафиксировано чрезвычайно слабое, генетически детерминированное увеличение сывороточных концентраций PZP при беременности [12, 27].  После родов его уровень снижается более медленно, чем уровень РАРР-А, возможно даже его некоторое увеличение в течение первых 2 нед послеродового периода [26]. 2-Макроглобулин относится к основным белкам плазмы крови; его концентрация в сыворотке крови небеременных женщин составляет примерно 2 мг/мл. Прирост его сывороточного уровня в течение I-II триместра беременности не превышает 30%, а полная нормализация содержания в послеродовом периоде наступает через 6-8 нед [12, 28].По данным иммуногистологического анализа, высокое содержание РАРР-А определяется в цитоплазме синцитиотрофобласта, в ранней бластоцисте, в поверхностном эпителии эндометрия, прилегающем к зоне имплантации, в децидуальных клетках вокруг зоны имплантации и в эпителии амниотической оболочки [29], причем в конце беременности оно значительно ниже, чем в I триместре беременности [30]. Антагонист прогестерона (Ru 486) подавляет продукцию РАРР-А в культуре трофобласта [22], а введение беременным обезьянам данного препарата приводит к заметному снижению уровня сывороточного и плацентарного РАРР-А. У этих обезьян наблюдается воспалительная нейтрофильная инфильтрация плаценты и матки, а также деградация ворсин хориона, что позволило авторам сделать вывод о важной роли данного белка беременности в защите плаценты от протеиназ и фагоцитов [32].  PZP и 2-макроглобулин определяются в плаценте с помощью иммунохимических методов, однако убедительные доказательства их биосинтеза в этом провизорном органе пока не получены [12, 33]. При беременности отсутствует какая-либо корреляционная зависимость между сывороточными концентрациями макроглобулинов и гормонов, продуцируемых клетками репродуктивной системы и гипофизом [12].  Только в период интенсивного формирования плаценты (7-14-я неделя беременности) отмечается сильная корреляционная связь между уровнем РАРР-А и уровнем эстрадиола [34].Относительно недавно установлено, что 2-макроглобулин, подобно фоллистатину, связывает ингибин и активин А, которые являются важнейшими регуляторами секреции фолликулостимулирующего гормона [35, 36].При угрожающем выкидыше в ранние сроки, сопровождающемся кровотечением (8-14-я неделя беременности), и развитии внутриматочных гематом (как субхориальных, так и ретроплацентарных), объем которых не превышает 15 мл, сывороточные концентрации РАРР-А и других плацентарных белков — хорионического гонадотропина, трофобластического 1-глобулина, плацентарного лактогена — существенно не изменяются, что указывает на отсутствие прямой связи между причинами этих нарушений и патологией трофобласта или децидуальной оболочки [23, 37]. По данным S. Ruge и соавт. [38], у женщин, госпитализированных с кровотечениями на 7-20-й неделе беременности, низкий уровень РАРР-А выявляется чаще, чем при нормально протекающей беременности. Однако только у 18,7% беременных со сниженным содержанием этого белка в сыворотке крови возникла необходимость раннего прерывания беременности, тогда как у остальных она завершилась нормальными родами [38]. Кроме того, около 10% женщин, у которых беременность закончилась выкидышем, имели более высокие концентрации сывороточного РАРР-А по сравнению с контрольной группой. Его прогностическая ценность как маркера раннего невынашивания беременности значительно выше для женщин, беременность у которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения [39, 41]. Сравнительно недавно показано, что наличие нормального уровня PZP при угрозе прерывания беременности является хорошим прогностическим критерием ее нормального исхода [42]; однако наличие значительного разброса индивидуальных концентраций этого белка резко затрудняет интерпретацию данных иммунохимического исследования в каждом отдельном клиническом случае.  Обследование больших групп женщин, проживающих в различных европейских странах, показало, что при хромосомных аномалиях плода сывороточное содержание РАРР-А в I и начале II триместра беременности (8-14 нед) снижено у 2/3 женщин с синглетной беременностью [43, 44]. Наиболее резкое снижение уровня этого белка отмечалось при трисомиях по 21, 18 и 13-й хромосомам [45]. Так, при синдроме Дауна у плода концентрация РАРР-А в ряде случаев была на порядок ниже, чем в контрольной группе. Анеуплоидии по половым хромосомам и триплоидии нередко сопровождаются снижением его содержания в сыворотке крови матери, но оно выражено в меньшей степени [45]. По данным австралийских исследователей, изменение концентрации РАРР-А наблюдается также при трисомиях по 22-й хромосоме и оно коррелирует со снижением экспрессии его матричной РНК [46]. Прогностическая ценность данного показателя была более высокой, чем изменение сывороточных уровней таких широко известных белков, как 1-фетопротеин, свободная -цепь и интактная молекула хорионического гонадотропина, трофобластический 1-глобулин, а также менее изученных биохимических маркеров: неконъюгированного эстриола и димера ингибина-А, и сравнима с таковой для свободной -цепи хорионического гонадотропина [47,48]. Депрессия уровня РАРР-А при хромосомных аномалиях плода наиболее выражена на 10-11-й неделе беременности [47], а в более поздние сроки беременности различия с контрольной группой несколько стираются. Другим независимым патогномоничным симптомом анеуплоидий плода в конце I триместра беременности является утолщение затылочной складки [49], которое выявляется при ультразвуковом исследовании, но визуализация этой формы локального отека мягких тканей достаточно сложна и субъективна даже при использовании современных моделей сканеров, обладающих большой разрешающей способностью [49]. Следует отметить, что ранняя верификация трисомий плода после ультразвукового или биохимического скрининга и последующего кариотипирования цитотрофобласта, полученного при хорионбиопсии, позволяет прерывать беременность уже в I триместре. Во II триместре верификация анеуплоидии плода проводится посредством кариотипирования фибробластоподобных клеток из амниотической жидкости, которому предшествует, как правило, их 2-3-недельное культивирование. Использование ускоренных методов кариотипирования амниоцитов, наиболее совершенным из которых является <пипет-метод> [50], резко уменьшает длительность анализа, но существенно не влияет на частоту осложнений после <индуцированного> выкидыша. Поэтому в большинстве стран в настоящее время отдается предпочтение раннему <неинвазивному> скринингу с последующим проведением биопсии хориона у беременных женщин из группы риска по хромосомным нарушениям плода. Доказано, что аспирация ворсин хориона практически не влияет на функциональное состояние плаценты, что проявляется, в частности, отсутствием существенных изменений сывороточных концентраций РАРР-А и других белков беременности после ее выполнения [51]. Скорее всего, депрессия уровня РАРР-А при синдроме Дауна и других анеуплоидиях служит проявлением фетопатии, при которой имеет место избыточное поступление в кровоток токсичных метаболитов, избирательно блокирующих синтез белков плаценты. Еще более резкое снижение концентрации РАРР-А в сыворотке крови матери наблюдается при наличии у плода синдрома Корнелии де Ланге, при котором так же, как и при трисомиях по аутосомам, наблюдаются множественные дисплазии, пороки развития, задержка психомоторного и физического развития [52].  Большинство детей с синдромом Патау (трисомия 13-й хромосомы) и Эдвардса (трисомия 18-й хромосомы) умирают в течение 1-го года жизни [53]. Поэтому поиск и внедрение новых методов ранней диагностики хромосомных заболеваний остаются чрезвычайно актуальными для современной перинатологии.Далее… Российский вестник перинатологии и педиатрии Copyright © 2000-2002, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…