Ацеклофенак — безопасность и эффективность

Ацеклофенак (дериват фенилуксусной кислоты) – новый препарат из группы нестероидных противовоспалительных (НПВП), недавно зарегистрированный в России под названием «Аэртал» (фирма Никомед). Ацеклофенак — безопасность и эффективность
Академик РАМН, профессор В.А. Насонова
Институт ревматологии РАМН, Москва
Ацеклофенак (дериват фенилуксусной кислоты) – новый препарат из группы нестероидных противовоспалительных (НПВП), недавно зарегистрированный в России под названием «Аэртал» (фирма Никомед). Небезынтересно, что в одном из первых обзоров по ацеклофенаку Huskisson озаглавил передовую статью «Ацеклофенак: очко или еще одно попадание в цель?» [1], в которой он выделяет ряд особенностей: 4–часовой период полураспада и поэтому отсутствие угрозы аккумуляции; удобный двукратный прием (по 100 мг утром и вечером); фармакокинетика не меняется с возрастом, что очень важно для пожилых больных, биодоступность не снижается при приеме с пищей, не отмечено взаимодействия с другими лекарствами, в частности, с диуретиками и антикоагулянтами. Во–вторых, при клинических испытаниях ацеклофенак по эффективности был сравним с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА) и анкилозирующем спондилоартрите (АС). При этом отмечен быстрый анальгетический эффект, на что обращается особое внимание. Не менее важна лучшая ЖКТ переносимость, чем у сравниваемых НПВП, и менее выраженное повреждающее действие на хрящ при ОА. Не удивительно, что Huskisson оценивает ацеклофенак, как «имеющий смысл шаг в развитии процесса» (т.е. синтеза новых НПВП). За прошедшие годы произошло дальнейшее накопление клинического материала, который не только подтвердил полученные ранее данные по механизмам действия, эффективности и безопасности ацеклофенака, но показал новые важные фактические данные.
Как и при других НПВП, одним из механизмов действия ацеклофенака, является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ). Известны две изоформы – ЦОГ–1 и ЦОГ–2, вовлеченные соответственно в продукцию физиологических ПГ и провоспалительных. ЦОГ–1 определяется в эндотелии, слизистой оболочке желудка и почках, в то время как ЦОГ–2 индуцируется провоспалительными цитокинами и эндотоксином в клетках in vitro и очаге воспаления in vivo. Недавно проведенное сравнение ацеклофенака с такими селективными НПВП, как целекоксиб и рофекоксиб в отношении подавления активности ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в цельной крови человека [2] показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ–2 и таким образом приближается к селективным. Однако ацеклофенак ингибирует еще и синтез таких воспалительных цитокинов, как IL–1b, который синтезируется многими клетками, в том числе хондроцитами. Как известно, именно IL–1b подавляет синтез хондроцитов и активизирует деградацию хряща, повышая высвобождение протеолитических ферментов. В этом отношении противовоспалительная ингибирующая активность ацеклофенака многосторонне влияет на воспаление и боль, подавляя и ЦОГ–2 и IL–1b. Ингибирующий эффект ацеклофенака на ПГЕ2 был показан не только в эксперименте, но и в клинике на примере снижения уровня ПГЕ2 в синовиальной жидкости при обострении ОА коленного сустава [3] и ПГЕ2 в лейкоцитах периферической крови после приема 200 мг ацеклофенака ежедневно длительно, также при ОА [4]. Особенно интересны исследования, касающиеся влияния на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибиции активности IL–1b и стимулирующего эффекта на синтез глюкозаминогликанов (ГАГ) в остеоартротическом хряще [5]. Ацеклофенак также показал стимулирующее влияние на синтез антагониста рецепторов IL–1b в человеческих хондроцитах, а его метаболит 4–гидрокси–ацеклофенак подавлял продукцию металлопротеиназ [6]. Ацеклофенак быстро всасывается (пиковая концентрация достигается уже через 1–3 часа после приема), поэтому активно связывается с белками плазмы (>99%). Максимальная концентрация в плазме после однократной дозы и недельного приема схожи, при этом не отмечено статистически достоверного различия в плазменной концентрации у молодых и пожилых людей [7]. В синовиальной жидкости концентрация ацеклофенака составляет 50% плазменной. Ацеклофенак превращался в несколько метаболитов, из которых наиболее значимый 4–гидрокси–ацеклофенак, и элиминируется преимущественно (до 66%) с мочой [8].
Исследование фармакокинетики ацеклофенака после однократной дозы (100 мг) и повторных приемов (по 200 мг в течение 7 дней) сравнивали в двух возрастных группах: 18–31 год и 60–80 лет. Прежде всего, не отмечено больших различий в фармакокинетике после однократной дозы и при повторных приемах, в разных возрастных группах, но она чуть короче у пожилых людей (7). Также не отмечено изменений в клиренсе креатинина или мочевой N–ацетил–глюкозаминидазы по возрастным группам. Некоторое замедление фармакокинетики ацеклофенака у больных циррозом печени обосновало рекомендацию назначать таким больным половину нормальной дозы ацеклофенака и проводить тщательный мониторинг. Фармакокинетика ацеклофенака также была исследована у больных с умеренной почечной недо статочностью. И хотя больших изменений не было обнаружено, но поскольку ацеклофенак экскретируется преимущественно почками, при скомпроментированной клинической картине необходим тщательный контроль за динамикой функциональных нарушений со стороны почек. Поскольку ацеклофенак достаточно быстро и в значительной мере связывается с белками плазмы, было изучено его взаимодействие с другими лечебными препаратами. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений в артериальном давлении и осмолярности мочи. Также не отмечено каких–либо клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, однако имеется редкое описание гипо– и гипергликемии, что требует индивидуального подбора дозировок гипогликемических препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, но не отмечено существенного влияния на свертываемость крови. Также не выявлено каких–либо изменений при совместном приеме с метотрексатом у больных РА.
Эффективность ацеклофенака при ОА коленных суставов сравнивалась в двойных слепых рандомизированных исследованиях с пироксикамом [9], с диклофенаком [10] и напроксеном [11]. Длительность лечения колебалась от 2–х до 3–х месяцев. Показано сопоставимое снижение болей в суставах (в покое и при движении), уменьшение припухлости суставов и улучшение функциональной активности. Отмена из–за недостаточной эффективности отмечена у 4,2% [11] и 4,5% леченных больных [10].
Несколько двойных слепых рандомизированных исследований в конце 96–х годов было проведено при ревматоидном артрите (РА). При этом ацеклофенак в дозе 200 мг в день сравнивали с диклофенаком в дозе 150 мг в день [12], индометацином 100 мг в день [13] и кетопрофеном 150 мг в день [14]. Все больные продолжали прием болезнь–модифицирующих средств и стабильную дозу глюкокортикостероидов (ГК). Исследование продолжалось в течение 3–6 месяцев и показало, что уменьшение болей и воспаления у принимающих ацеклофенак достоверно не отличалось от тех больных, которые принимали сравниваемые НПВП. В целом глобальная оценка эффективности, основанная на данных исследователей, и со стороны больных, леченных ацеклофенаком не отличалась от принимавших сравниваемые НПВП, достигая 62,1–76,3% (по группам). При этом не отмечено разницы в начале действия лекарств, положительной динамики симптомов, индекса Ричи и др. В то же время среди леченных ацеклофенаком от 4,6% до 8% больных прекратили его прием из–за недостаточной эффективности, что близко к данным по контрольным группам – от 5,5% до 13%.
В перечисленных исследованиях серьезное внимание уделялось безопасности применения ацеклофенака. В первую очередь изучались побочные эффекты со стороны ЖКТ, среди которых учитывались все симптомы, которые могли быть связаны с этой патологией, и объективные признаки. Среди первых – тошнота, диарея, метеоризм, запоры, язвенный стоматит, по которым не было отмечено существенных различий между ацеклофенаком и сравниваемыми НПВП, о чем говорилось выше. Частота этих побочных эффектов у принимавших ацеклофенак колебалась от 8% до 28%, в контрольных группах от 15% до 36% [10,11,13]. Тем не менее в подавляющем числе наблюдений не было оснований для отмены препаратов. Лишь в двух клинических испытаниях ацеклофенака и кетопрофена было прекращено лечение, соответственно у 1,1% против 11% [14]. Кишечные кровотечения при лечении ацеклофенаком наблюдались у 1,2–9% и от 0 до 8,8% в группах больных, принимавших диклофенак, пироксикам или индометацин.
Но особое внимание необходимо привлечь к исследованиям SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), охватившим 10142 больных, страдавших РА, ОА, АС [16].
В SAMM–исследование не включались больные с обострением язвенной болезни, поражением почек при уровне креатинина >360 мкмоль/л, беременные, страдающие бронхиальной астмой, крапивницей, гиперчувствительностью к НПВП или ацетилсалициловой кислоте. Предшествующая терапия (за исключением ибупрофена) отменялась за 30 дней до начала настоящего опыта. Ацеклофенак назначался по 100 мг дважды в день, а диклофенак по 75 мг также дважды, период лечения продолжался 12 месяцев. Плановые визиты к врачу осуществлялись на 1, 6 и 12–м месяцах исследования. В SAMM–исследовании принимали участие 1078 врачей, включившие 10142 больных, из которых 7890 принимали ацеклофенак, а 2252 – диклофенак (соотношение 3,5:1) в возрасте > 50 лет, страдавших преимущественно ОА (91,4%).
12–месячный период лечения закончили 27,9% больных, получавших ацеклофенак, и 27% – диклофенак. Оба препарата переносились хорошо, а возникавшие побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Всего нежелательные эффекты отмечены у 22,4% больных в группе ацеклофенака и в 27,1% – диклофенака. При этом наиболее часто регистрировались признаки со стороны ЖКТ, составляя по группам больных 10,6%, принимавших ацеклофенак и 15,2% – диклофенак (р

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос