И.Ю.Фофанова
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального
агентства по высокотехнологичной медицинской помощи, Москва
* *
В настоящее время одним из дискутабельных вопросов является роль урогенитальных микоплазм как представителей условно-патогенной микрофлоры в развитии патологии репродуктивной сферы.
Микоплазмы – широко распространенные в природе условно-патогенные микроорганизмы, вопрос о патогенности которых для человека широко обсуждается в современной научной литературе. Одни исследователи считают урогенитальные микоплазмы абсолютными патогенами, вызывающими определенные нозологические формы заболеваний урогенитального тракта (уретрит, простатит, пиелонефрит, артрит, послеродовый эндометрит, патология беременности, плода, новорожденного, сепсис и др.), другие авторы относят их к условно-патогенным микроорганизмам, способным вызывать инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовых органов только при определенных условиях или в определенных микробных ассоциациях, некоторые исследователи вообще не считают урогенитальные микоплазмы патогенными.
Более частое выявление микоплазм у больных людей по сравнению со здоровыми, с одной стороны, недостаточные знания о роли микоплазм в патогенезе развития острых и хронических заболеваний и обнаружение их у практически здоровых лиц, с другой стороны, затрудняют решение вопроса том, являются ли микоплазмы каузальными факторами, кофакторами или оппортунистическими микроорганизмами при ряде заболеваний.
Микоплазмы можно было бы назвать «идеальными паразитами», так как они не убивают организм хозяина, способны длительно противостоять иммунной системе человека, развиваясь на фоне иммунодефицита и в свою очередь вызывая его. В последние десятилетия показано, что клиническое выражение инфекционных процессов в значительной степени зависит не от инфекционного агента как такового, а от взаимоотношений в системе организм – инфект. Чувствительность организма к инфекциям, в том числе и микоплазменным, в значительной степени определяется иммуногенетическими особенностями организма (Razin и соавт., 1998; Hickman-Davis и соавт., 1997).
Для этих инфекций характерны рецидивы, так как микоплазмозы являются персистирующими инфекциями. По отношению к другим микроорганизмам микоплазмы выступают как синергисты, а в ряде случаев и как триггеры, приводя к манифестации воспалительного процесса. Основным депо персистирующих микоплазм в организме человека служит костный мозг, являясь и постоянным источником реинфекции (С.Н.Борхсениус, 2002).
Пристеночные паразиты, микоплазмы всегда находятся в тесной связи с мембраной клетки хозяина. Помимо того, в последние годы удалось в эксперименте проследить механизм внутриклеточной персистенции M. penetrans, /M. pneumoniae/, /M. genitalium/ в перинуклеарной области клеток человека. Характерной уникальной особенностью микоплазм являются супермутабельные модули в геноме, определяющие широкий и постоянно изменяющийся антигенный репертуар, что обеспечивает микоплазмам способность преодолевать иммунный контроль, в том числе избегать воздействия антител. По этой же причине микоплазмы способны приобретать наследуемую устойчивость к антибиотикам быстрее, чем другие микроорганизмы. Было показано, что микоплазмы способны к слиянию с мембраной Т-лимфоцитов; в результате слияния происходит изменение функциональной активности лимфоцитов, индукции и экспрессии лимфокинов на местном и системном уровнях, что нарушает нормальную кооперацию иммунокомпетентных клеток и может приводить к развитию иммуносупрессивного состояния или последующему развитию аутоиммунных реакций. Это же свойство микоплазм способствует распространению их в организме, включая жизненно важные органы, с возможным изменением их функции.
С точки зрения практического акушерства актуальным является определение групп риска развития осложнений беременности и перинатального периода среди беременных с микоплазменной инфекцией.
Нами проанализировано течение беременности у женщин с наличием урогенитальных микоплазм в цервикальном канале с целью оценки их роли в развитии акушерских осложнений.
* *
*Материал и методы
*Проведен анализ течения беременности и исхода родов у 120 пациенток, обратившихся в научно-поликлиническое отделение для динамического наблюдения в связи с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Средний возраст беременных составил 28,6±3,4 года (от 20 до 41 года). Обследованные пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от результатов культурального обследования и обследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Группу 1 составили 50 пациенток, при обследовании которых методом ПЦР и культуральным методом в 10–12 нед беременности в цервикальном канале были выявлены урогенитальные микоплазмы (/U. urealyticum/ и/или /M. hominis/) в титре і10^4 КОЕ/мл, культуральное исследование содержимого влагалища выявило нормоценоз. Группу 2 составили 50 пациенток, при обследовании которых методом ПЦР и культуральным методом урогенитальных микоплазм выявлено не было, но была выявлена другая условно-патогенная микрофлора (a-гемолитические стрептококки, энтерококки, P. parvulus, /E. сoli/, /Staphylococcus spp./) в количестве 3–5 ґ 10^5 КОЕ/мл. Группу 3 (контрольную) составили 20 беременных, при обследовании которых теми же методами был выявлен нормоценоз влагалища.
*
Таблица 1. Перенесенные соматические заболевания у обследованных беременных
*
* *
Нозологические формы
* *
Группа 1 (n=50)
* *
Группа 2 (n=50)
* *
Группа 3 (n=20)
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
Аллергия
6
12
7
14
2
10
Хронический тонзиллит
19
38
14
28*
3
15*
Искривление позвоночника
16
32*
6
12
2
10*
Заболевания щитовидной железы
11
22*
8
16*
1
5*
Заболевания почек
19
38*
13
26*
1
5*
Заболевания ЖКТ
27
54*
17
34*
3
15*
Варикозная болезнь
16
32
18
36*
4
20*
Артериовенозная дисплазия
2
4
0
0
0
0
Вегетососудистая дистония
34
68
17
34*
5
25*
Первичный пролапс митрального клапана
19
38*
8
16*
2
10*
Миопия
17
34*
16
32
4
20*
Примечание. Здесь и в табл. 2–4: *pЈ0,05.
*
Таблица 2. Перенесенные гинекологические заболевания
*
* *
Нозологические формы
* *
Группа 1 (n=50)
* *
Группа 2 (n=50)
* *
Группа 3 (n=20)
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
Патология шейки матки
31
62*
44
88*
5
25*
Хронический сальпингоофорит
26
52*
38
(76%)*
6
30*
Бесплодие I или II степени
19
38*
23
46*
4
20*
Миома матки
12
24*
8
16
3
15*
Эндометриоз
13
26*
5
10*
0
0
Дисфункция яичников
26
52
24
48
8
40
Опущение стенок влагалища
14
28*
13
26*
2
10*
Пороки развития матки
8
16*
4
8
1
5*
* *
Таблица 3. Акушерский анамнез обследованных беременных
**
* *
Исходы беременности
* *
Группа 1 (n=50)
* *
Группа 2 (n=50)
* *
Группа 3 (n=20)
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
Своевременные роды антенатально погибшим плодом
12
24*
5
10*
0
0
Своевременные роды с постнатальной гибелью новорожденного
4
8*
8
16*
0
0
Самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности
31
62*
17
34
5
25*
Самопроизвольные выкидыши на поздних сроках беременности
22
44*
27
54*
2
10*
Искусственные аборты
18
36*
13
26*
12
60*
Первобеременные
9
18
13
26*
2
10*
* *
Таблица 4. Исход родов у обследованных пациенток
**
* *
Перинатальные показатели
* *
Группа 1 (n=50)
* *
Группа 2 (n=50)
* *
Группа 3 (n=20)
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
* *
абс.
* *
%
Своевременные роды
48
96
43
86
17
85
Преждевременные роды (36–37 нед)
2
4*
7
14*
3
15*
Самопроизвольные роды
38
76
39
78
17
85
Кесарево сечение
12
24*
11
22
3
15*
Оценка по шкале Апгар 8–9 баллов
49
98
49
98
100
100
Оценка по шкале Апгар 6–8 баллов
1
2
1
2
0
0
Масса, г
3265±257
3475±521
3542±179
Рост, см
50,0±1,4
51,7±1,9
51,6±1,1
• p<0,05, ** p<0,01
Анализ перенесенных соматических заболеваний пациенток показал, что в 1 и 2-й группах количество соматических заболеваний в 2–3 раза выше по сравнению с контрольной группой (табл. 1).
При анализе гинекологического анамнеза (табл. 2) отмечены следующие особенности: число воспалительных заболеваний в 1 и 2-й группах также превышало число таковых в контроле более чем в 2 раза.
Изучение акушерского анамнеза обследованных беременных показало, что у каждой четвертой женщины группы 1 в анамнезе отмечена антенатальная гибель плода, в 62% – самопроизвольные выкидыши на ранних сроках, в 44% – самопроизвольные выкидыши на поздних сроках беременности. В группе 2 наиболее частым осложнением являлись самопроизвольные выкидыши на поздних сроках беременности (54%). В группе 3 у 60% обследованных отмечены искусственные аборты (табл. 3).
За всеми беременными проводили динамическое наблюдение, которое включало общеклиническое и лабораторное обследование. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) пациенток в I триместре беременности обращала на себя внимание преобладающая частота плацентации по передней стенке матки в группах 1 и 2 – 82 и 88% соответственно по сравнению с 30% в группе контроля. Низкая плацентация встречалась в 48, 68 и 70% соответственно. Частичная отслойка хориона (по данным УЗИ) отмечена у 18% беременных группы 1, у 20% группы 2 и у 5% в контрольной группе. Гипертонус миометрия (по данным УЗИ) – в 38, 42 и 55% соответственно.
В клиническом анализе крови у пациенток группы 1 обращало на себя внимание прогрессивное повышение СОЭ, начиная с конца I триместра беременности (более 15–20 мм/ч) при отсутствии других изменений в формуле крови у 64%. В группе 2 характерным являлось некоторое повышение числа палочкоядерных лейкоцитов (>5–7), повышение числа лейкоцитов более 9,5–10 тыс., начиная с конца I триместра беременности, при этом показатели СОЭ соответствовали норме (<15–20 мм/ч). В контрольной группе изменений в формуле крови в течение I и II триместров беременности не отмечено, за исключением случаев выявления анемии – 20% (pЈ0,05).
При анализе показателей системы гемостаза, начиная с ранних сроков беременности, в группах 1 и 2 отмечены характерные изменения –гиперагрегация тромбоцитов при стимуляции их АДФ. В группе 1 гиперагрегация тромбоцитов с ранних сроков беременности отмечена у 56%, в группе 2 – у 62%, в контрольной – у 15%. Кроме того, в группе 1 выявлено прогрессирующее повышение уровня фибриногена в сыворотке крови, не соответствующее гестационному сроку, начиная с I триместра беременности у 40%.
При исследовании уровня содержания антител к хорионическому гонадотропину (антитела к ХГ) было выявлено следующее: в группе 1 антитела к ХГ были выявлены у 88% пациенток, тогда как в группах 2 и 3 (контрольная) указанные иммунные комплексы были выявлены лишь в 8 и 10% случаях соответственно. Наличие аутоиммунных антител явилось основанием для назначения метипреда в дозе ½–1 таблетка (2–4 мг) в сутки для подавления аутоиммунного процесса у беременных группы 1.
В сроке беременности 18–19 нед всем беременным проводили УЗИ плода и определение уровня b-ХГ, Э3, a-FP в сыворотке крови. По данным УЗИ в сроке беременности 18–19 нед у 34% женщин группы 1 и 78% группы 2 отмечено утолщение плаценты до 22–24 мм, причем в группе 2 оно было более выраженным (24–28 мм). В группе 1 в этом же сроке беременности в 30% случаев отмечено уменьшение толщины плаценты до 14,3±1,2 мм. В группе 3 толщина плаценты соответствовала нормативным показателям (18–20 мм) в 90% случаев.
Уровень a-FP практически не отличался от нормативных для данного срока беременности во всех трех группах. Уровень содержания b-ХГ в группе 1 находился в пределах нормативных значений в 30% наблюдений, в 40% несколько превышал его – 40 138±1 276 МЕ/л) (норма – 10 000–35 000 МЕ/мл), в 20% уровень b-ХГ был снижен до 7 658± 1298 МЕ/мл. В группе 2 отмечено значительное повышение уровня b-ХГ – 57 015±12 736 МЕ/л у 84% пациенток. В группе 3 уровень содержания b-ХГ соответствовал норме в 80%. Уровень Э3 находился в пределах нормативных значений во всех группах.
Исходя из данных клинико-лабораторного обследования, беременным групп 1 и 2 проводили дифференцированную терапию.
Беременным группы 1, помимо общепринятой патогенетической терапии, направленной на лечение осложнений беременности (анемия, угроза прерывания, ранний токсикоз), проводили троекратное введение человеческого донорского иммуноглобулина (в I, II и III триместре). В сроке беременности 18–19 нед у 56% пациенток при выявлении клинико-лабораторных признаков воспалительной реакции (изменения показателей клинического анализа крови, гемостазиограммы, уровня фибриногена в сыворотке крови, толщины плаценты по УЗИ, уровня b-ХГ) назначена антибактериальная терапия (ровамицин, вильпрафен) в стандартной дозировке с последующим внутривенным введением иммуноглобулина. Помимо того, широко применяли антиоксидантную (витамин Е, лимонтар, эссенциале), метаболическую терапию (актовегин, хофитол, магне В_6 ). При отсутствии клинико-лабораторных признаков воспалительной реакции антибактериальную терапию не проводили. Применялось внутривенное введение иммуноглобулина, по показаниям –коррекцию параметров гемостаза, терапию плацентарной недостаточности. Интересно отметить, что беременные из группы 1, которым назначали антибактериальную терапию (52%), были в значительно большей степени отягощены соматическими заболеваниями (варикозное расширение вен, пролапс митрального клапана, вегетососудистая дистония, мигрень, искривление позвоночника, хронический пиелонефрит, миопия, плоскостопие, хронический тонзиллит, артериовенозная дисплазия и др.), чем те, которым антибактериальная терапия не была назначена. При определении уровня Mg в сыворотке крови у беременных этой группы у 24 (92%) из 26 пациенток отмечено его снижение до 0,63±0,08 ммоль/л.
Большинству беременных группы 2 (94%) проводили антибактериальную терапию соответственно чувствительности микроорганизмов (в 70% –амоксициллин, в 30% – макролиды – ровамицин, вильпрафен) в сроках 18–21 нед по стандартной методике в течение 10 дней в связи с выявлением воспалительных изменений. При назначении учитывали также результат бактериологического посева мочи с определением чувствительности к антибиотикам в случаях бактериурии. В случаях выявления бактериального вагиноза перед назначением антибиотиков с 17–18 нед беременности назначали крем Клиндамицин для санации влагалища в течение 5 дней. Одновременно проводили внутривенное введение иммуноглобулина (3 раза через день по 25 мл), по показаниям – реополиглюкин, актовегин, эссенциале, хофитол, коррекция гемостаза и т.п.
При повторном исследовании уровня b-ХГ у беременных с исходно повышенным его уровнем через 3 нед после начала лечения в 72% случаев отмечена нормализация этого показателя в обеих группах.
При проведении допплерометрического исследования в 24–25 нед беременности в группе 1 (после проведения терапии) выявлено: в 62% наблюдений фетоплацентарный и маточно-плацентарный кровоток соответствует сроку беременности, в 18% – отмечено увеличение фетоплацентарного кровотока (на 3–4 нед превышающее срок) при сохраненном маточно-плацентаром кровотоке, в 18% – обнаружено снижение фетоплацентарого кровотока (на 2–3 нед) при сохраненном маточно-плацентарном кровотоке. Нормализация фетоплацентарного кровотока у пациенток с нарушением его в группе 1 происходила к 26–27-й неделе гестации в 88,9%.
В группе 2: в 56% отмечен нормальный фетоплацентарный и маточно-плацентарный кровоток, снижение фетоплацентарного кровотока (на 2–3 нед) отмечено в 14%, увеличение фетоплацентарного кровотока (на 3 нед) – в 30%. Нормализация фетоплацентарного кровотока у беременных группы 2 отмечена в 27–28 нед беременности в 86,4% случаев.
В контрольной группе нормальный фетоплацентарный и маточный кровоток отмечен в 80%, в 10% – снижение фетоплацентарного кровотока, в 10% –повышение фетоплацентарного кровотока при нормальном маточно-плацентарном кровотоке.
Данные, полученные при исследовании системы гемостаза в сроки беременности 24–25 нед, коррелировали с изменениями, полученными при допплерометрии: при неизмененных показателях кровотока отмечено лишь незначительное повышение агрегационной активности тромбоцитов, в случаях нарушения кровотока выявлялась гиперфибриногенемия, появление растворимых комплексов мономеров фибрина РКМФ, продукция деградации фибрина, гиперагрегация тромбоцитов.
В дальнейшем беременным проводили общепринятую комплексную патогенетическую терапию, направленную на восстановление микроциркуляции и метаболических процессов в системе мать–плод. Комбинация, дозировка, продолжительность и форма введения препаратов были индивидуальными, преимущественно в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара. Госпитализация потребовалась лишь 14% беременных.
Все беременные были родоразрешены живыми новорожденными (табл. 4). Антропометрические показатели во всех трех группах практически не отличались. Показаниями к кесареву сечению служили: наличие рубца на матке после кесарева сечения – 30,8%, пороки развития матки в сочетании с отягощенным акушерским анамнезом – 42,3%, отягощенный акушерский анамнез в сочетании с возрастом первородящей более 30 лет – 26,9%.
* *
*Выводы
*Представленные данные свидетельствуют о том, что урогенитальные микоплазмы участвуют в развитии ряда патологических процессов при беременности. Так, с ранних сроков беременности в группе 1 обследованных пациенток выявлялись изменения реологических свойств крови (повышение СОЭ, гиперфибриногенемия, повышение агрегации тромбоцитов). Указанные изменения протекали на фоне циркуляции в крови антител к хорионическому гонадотропину, указывающих на аутоиммунный характер процесса. Нормализация уровня СОЭ, гиперфибриногенемии, агрегации тромбоцитов после проведения специфической антибактериальной терапии косвенно доказывает патологическую роль урогенитальных микоплазм при беременности и возможности воздействия на эти процессы.
В группах беременных 1 и 2 выявлена одинаково высокая частота вероятности формирования первичной плацентарной недостаточности (по данным УЗИ – плацентация по передней стенке, отслойка хориона, низкая плацентация), что также свидетельствует о патогенной роли микоплазм и других условно-патогенных микроорганизмов, если их содержание превышает 10^3–4 КОЕ/мл.
Изменение уровня b-ХГ (при неизмененных уровнях a-FP, Э3) как маркера функции плаценты при измененной толщине плаценты, ускорение СОЭ, гиперфибриногенемия, указывающие на воспалительные процессы в фетоплацентарной системе, а также нормализация этих показателей после проведения антибактериальной терапии также свидетельствовали о вероятном воспалительном характере процесса при урогенитальном микоплазмозе.
Анализ перенесенных соматических заболеваний у беременных с отягощенным акушерским анамнезом и наличием в цервикальном канале урогенитальных микоплазм показал значительное количество соматических заболеваний (4,8 в среднем в расчете на 1 беременную), а также достаточно постоянный перечень патологических состояний, характерных для данной группы пациентов: варикозное расширение вен, пролапс митрального клапана, вегето-сосудистая дистония, мигрень, искривление позвоночника, хронический пиелонефрит, миопия, плоскостопие, хронический тонзиллит, артериовенозная дисплазия, дискинезия желчевыводящих путей, опущение стенок влагалища и др. По данным литературы, указанные заболевания представляют собой фенотипические маркеры «малых» форм дисплазии соединительной ткани (В.М.Яковлев, 1994; Т.Н.Кадурина, 2000; Р.Р.Шиляев, 2003; В.И.Кулаков и соавт., 2004). В литературе последних лет достаточно широко обсуждается проблема участия так называемых недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани в развитии различных патологических процессов, в том числе и в акушерстве. Несовершенство основного вещества соединительной ткани в сочетании с особенностями ферментативного действия различных групп условно-патогенных микроорганизмов может служить способствующим фактором распространения инфекции и развития воспалительного ответа в различных органах и системах организма. Возможно, более углубленное изучение течения воспалительных и аутоиммунных процессов, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, на фоне дисплазии соединительной ткани позволит более полно ответить на вопрос о патогенетической роли урогенитальных микоплазм в развитии патологических процессов в акушерстве и гинекологии.
/
Список использованной литературы
1. Hickman-Davis JM, Michalek SM, Gibbs-Erwin J, Lindey JR. Depletion of alveolar macrophages exacerbates respiratory mycoplasmosis in Mycoplasma resistant C57BL mice but not Mycoplasma-susceptible C3H mice. Infect Immun 1997; 65: 2278–82.
2. Rasin S, Yogev D, Naot Y. Molecular biology and pathogenicity of Mycoplasmas. Microbiol Mol Biol Rev 1998; 64: 1064–156.
3. Борхсениус С.Н., Чернова О.А., Чернов В.М., Вонский М.С. Микоплазмы.
Молекулярная и клеточная биология, взаимодействие с иммунной системой млекопитающих, патогенность, диагностика. СПб.: Наука, 2002.
4. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Гус А.И. и др. Оценка состояния тазового дна после родов через естественные родовые пути. Акуш. и гин. 2004; 4:
26–30.
5. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). Л., 2000.
6. Шиляева Р.Р., Шальнова С.Н. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых. Вопр. совр. педиатрии. 2003; 2 (5): 61–7.
7. Яковлев В.М., Глотов А.В., Нечаева Г.И. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани. Тер. арх. 1994; 5: 9–13.
/ ГИНЕКОЛОГИЯ </media/gynecology/index.shtml>
Том 09/N 2/2007 ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
