На основании данных литературы и собственных экспериментальных и клинических исследований выдвинуты и экспериментально обоснованы новые подходы к пониманию патогенеза и лечению псориазаВ.Н. Шилов, В.И. Сергиенко НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ, Москва На основании данных литературы и собственных экспериментальных и клинических исследований выдвинуты и экспериментально обоснованы новые подходы к пониманию патогенеза и лечению псориаза. Выявлено снижение интенсивности перекисного радикального окисления липидов у больных псориазом. Для достижения максимального клинического эффекта и снижения риска возможных осложнений предлагается метод неинвазивного контроля эффективности лечения псориаза путем газохроматографического анализа в спектре летучих соединений выдыхаемого воздуха больных псориазом продуктов перекисного окисления липидов (пентана). Ключевые слова: псориаз, патогенез, лечение.Уровень накопленных в настоящее время экспериментальных и клинических данных дает возможность сформулировать новые подходы к пониманию патогенеза псориаза, а также оценить эффективность наиболее распространенных в настоящее время методов лечения.  Каковы бы ни были взгляды на этиологию и патогенез псориаза, очевидно одно: морфологической основой дерматоза является нарушение (ускорение) деления клеток эпидермиса [9]. Исследования митотической активности клеток в очагах поражения свидетельствуют о достоверном увеличении числа метафаз, метафазно-профазного индекса и числа патологических форм митоза, особенно при прогрессирующей стадии этого дерматоза [4, 10].Исходя из развиваемых нами представлений [12] о ведущей роли донорно-акцепторного состояния ткани в регуляции интенсивности пролиферативных процессов, клеточной дифференцировки и структурной организации ткани, псориаз следует рассматривать как проявление гиперпластического потенциала. Гиперпластический потенциал кожи [12] складывается из высокого уровня восстановительных эквивалентов (НАД-H, НАДФ-H, глутатиона, антиоксидантов и т.д.) и наличия большого количества клеточных элементов, способных к пролиферации (а таких элементов в эпидермисе и дерме предостаточно). Выявленный нами общий низкий уровень процессов перекисного окисления липидов в организме больных псориазом [13, 16] обусловливает пластичность мембранных структур клеточных элементов кожи и их готовность к пролиферации, что поддерживает регенерационный потенциал в постоянной готовности к реализации. Особое внимание следует уделить оценке ключевого, с нашей точки зрения, механизма запуска псориатического процесса — изменению кислородного режима кожи и особенностям микроциркуляции. Изменения в сосудах пораженной и видимо здоровой кожи больных псориазом и их здоровых родственников были обнаружены в ряде гистохимических исследований [8, 9]. Эти данные позволили авторам сделать предположение, что сосудистые изменения в коже возникают задолго до клинических проявлений заболевания и что изменения микроциркуляции являются одним из ведущих факторов в патогенезе этого заболевания [11].  В развитии псориатического процесса определяющим являются как уровень пролиферативного потенциала, так и степень гипоксических нарушений, характер и локализация микроциркуляторных расстройств.  Следует подчеркнуть, что у больных псориазом внешне здоровая кожа находится в постоянной готовности к псориатическим высыпаниям (изоморфная реакция), когда даже физиологически незначительные раздражения провоцируют заболевание. Причем на первом этапе воспалительного процесса, в условиях гипоксического характера кислородного режима, срабатывают эволюционные механизмы защитных тканевых реакций в ответ на повреждение: усиливается закладка пластического материала и стимулируется размножение клеток эпидермиса и дермы [12]. Дифференцировка и специализация этих клеток происходит потом, в условиях нормо- и гипероксического режима ткани.  В силу гипоксического режима кожи появление незрелых форм кератоцитов в зоне высыпаний и обусловливает наблюдаемую клиническую картину. В дальнейшем, с нормализацией кислородного режима, восстановлением донорно-акцепторного баланса дифференцировки незрелых форм кератоцитов не происходит, и уровень репарационного потенциала, по-прежнему, остается высоким.  В условиях постоянного контакта с внешней средой дефектный, неполноценный участок кожи является тем «слабым местом», через которое любые, даже незначительные по интенсивности воздействия вызывают микроповреждения и соответствующую воспалительную реакцию, запускающую каскад изменений микроциркуляторного русла, приводящих к дальнейшему распространению псориатического процесса.  Инициация псориатического процесса, рост и пролиферация клеток эпидермиса запускаются, прежде всего, изменениями кислородного режима кожи гипоксического характера. На это указывают как прямые исследования кислородного режима в прогрессирующую стадию, так и биохимические показатели, отражающие гипоксический характер метаболизма клеток в этот период (недостаточная активность ферментов цикла Кребса, увеличение активности 6-глюкозофосфатдегидрогеназы и ключевого фермента пентозофосфатного пути — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) [9, 11]. Гипоксия сопровождается диэнергизацией митохондрий и выходом ионов Сa2+, которые активируют фосфолипазу А2 [1]. Активация фосфолипазы приводит к дегрануляции тучных клеток, выбросу гистамина, дальнейшему нарушению сосудистой проницаемости и подготовке субстрата (арахидоновой кислоты) для синтеза простагландинов. Последние стимулируют синтез циклических нуклеотидов, которые наряду с простагландинами являются центральными физиологически активными веществами, осуществляющими модуляцию воспалительного процесса, направленную на минимизацию тканевого повреждения и стимуляцию процессов репарации. Именно циклическим нуклеотидам (универсальным клеточным «диктаторам») [4] отводится решающая роль посредников в действии внеклеточных и внутриклеточных регуляторов роста (глюкокортикоиды, гистамин, адреналин, кейлоны, эпидермальный фактор роста и т.д.). Причем цАМФ является внутриклеточным ингибитором митотического деления, а цГМФ — стимулятором пролиферации. Изучение содержания фосфодиэстеразы и циклических нуклеотидов в очагах поражения, в дежурных бляшках и в клинически неизмененной коже выявило стадийный характер их изменений. Оказалось [4], что в псориатических очагах в период прогрессирующей стадии болезни активность фосфодиэстеразы была выше в 3 раза, чем у лиц контрольной группы. Содержание цАМФ снижено в 2 раза, а уровень цГМФ превышал контроль более чем в 2 раза.  Соотношение цАМФ и цГМФ составляло 19:1, в то время как в норме оно равнялось 68:1. В стационарном и регрессивном периодах эти изменения были менее выражены.Если приведенные выше данные о циклических нуклеотидах в очагах поражения отражают нарушения митотического режима клеток эпидермиса, то обнаруженное резкое, более чем в 2 раза, увеличение соотношения циклических нуклеотидов в видимо неповрежденной коже (180:1) [4] свидетельствует о включении адаптационных механизмов защиты, направленных на предотвращение прогрессирования псориатического процесса.Методом гистиоавтографии показана зависимость патологии со стороны эпидермиса от состояния микроциркуляции кожи. Выявлена прямая корреляционная связь степени пролиферативной активности клеток эпидермиса в псориатических папулах с выраженностью дилатации сосудов и сопутствующей периваскулярной инфильтрацией [3], что характерно для локальной гипоксии в очаге поражения.  Таким образом, запуск псориатического процесса — это реализация изначально высокого пролиферативного потенциала в условиях гипоксического характера сосудистых изменений и низкого окислительно-восстановительного потенциала ткани. В таком случае клинические эффекты пиротерапии, УФ-облучения, ПУВА-терапии, гемосорбции получают простое и естественное объяснение. Для всех этих способов лечения характерна стимуляция явлений пероксидации в организме, и степень эффективности лечения находится в прямой зависимости от интенсивности стимуляции окислительных процессов в организме больного.Так, терапевтическое действие УФ-облучения связывают с воздейстием на процессы репродукции ДНК. В то же время известно, что УФ-облучение сопровождается усилением процессов перекисного радикального окисления липидов в организме [1]. Поэтому стимуляцией окислительных процессов в коже и ингибированием пролиферативного потенциала можно объяснить наблюдаемый терапевтический эффект. Метод эффективен на начальных стадиях развития болезни. Однако по мере генерализации процесса и при его застарелых формах УФ-облучение малоэффективно. В ход идут все более мощные средства воздействия — ПУВА-терапия [5]. Этот метод предполагает сочетанное назначение фотосенсибилизаторов (препаратов группы 8-метоксипсоралена) и мощного УФ-облучения с максимумом эмиссии при 365 нм [7]. Механизм клинического действия связывают с фотоприсоединением псораленов к молекулам ДНК. На этом основаны цитотоксический эффект при лечении псориаза и летальные и мутагенные эффекты у бактерий. В то же время показано, что фотосенсибилизаторы способны генерировать синглетный кислород, хотя и с очень низким выходом, и образовывать комплексы с переносом заряда с катехоламинами, ДОФА, витамином E и другими веществами. В присутствии кислорода эти комплексы претерпевают необратимые химические превращения, в которых образуется окисленный субстрат. Другой путь фотоокисления при ПУВА-терапии реализуется за счет образования реакционноспособных фотоокисленных молекул, способных ковалентно присоединяться к белкам, окислять ненасыщенные жирные кислоты [15]. Общий пул окислителей возрастает. Именно накоплением окисленных продуктов, повышением окислительного потенциала кожи и вследствие этого ингибированием пролиферативных процессов объясняется терапевтический эффект ПУВА-терапии. То же самое относится и к другим разнообразным методам фототерапии.  В последнее время при лечении псориаза все более широкое распространение находит метод гемосорбции [13, 17]. Терапевтический эффект гемосорбции связывают с сорбцией псориазобразующего начала (псориатина), токсичных средних молекул и нормализацией белкового спектра сыворотки крови и т.д. Однако не стоит забывать, что сама гемосорбция сопровождается резкой активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет разрушения и частичного повреждения мембранных структур форменных элементов крови. Явление пероксидации иллюстрирует наблюдаемое нами резкое усиление интенсивности сверхслабой хемилюминесценции сыворотки крови при гемосорбции (собственные наблюдения), не сравнимое ни с каким другим методом окислительного воздействия, т.е. и в данном случае мы имеем дело с методом стимуляции окислительных процессов в организме. Поэтому нет необходимости привлекать для объяснения феномена терапевтического воздействия гемосорбции при псориазе сорбцию гипотетического псориатина, который до сих пор так и остается не идентифицированным.  В этой связи закономерно повышение терапевтической эффективности совместного применения методов ПУВА-терапии и гемосорбции.  Проведенные нами исследования состояния процессов перекисного радикального окисления липидов сыворотки крови в динамике экстракорпоральной фототерапии псориаза [13, 16] выявили резкое (почти в 2 раза) снижение интенсивности ПОЛ по пентану и гидроперекисям липопротеинов в прогрессирующую стадию псориаза и активацию пероксидации при лечении. Причем только в случае повышения уровня ПОЛ до цифр, характерных для нормы или ее превышающих, наблюдались клинические признаки выздоровления. Аналогичные результаты были получены при оценке ПОЛ в динамике апитерапии псориаза [16].В последние годы в отношении псориатической болезни сложилось мнение как о системном процессе, при котором максимально выраженные изменения проявляются в структуре эпидермиса и соединительной ткани.  Системность поражения при псориазе, с одной стороны, отражает генерализацию процесса, а с другой стороны, по-видимому, также связана с несовершенством применяемых методов терапии, хотя и приводящих к временной клинической ремиссии, но запускающих новые патологические процессы. Клинические наблюдения свидетельствуют, что применение таких широко распространенных методов терапии, как цитостатики, УФ-облучение, ПУВА-терапия, экстракорпоральная фототерапия и т.д., способствует появлению таких тяжелых форм псориаза, как псориатическая эритродермия и артропсориаз [11]. С присоединением аутоиммунных процессов клиническая и биохимическая картина псориаза неимоверно усложняется [6, 10, 15]. При тяжелых формах псориаза отмечают более глубокие изменения клеточного и гуморального иммунитета, не восстанавливающиеся в фазе клинического выздоровления. Это особенно характерно для псориатической эритродермии и артропатического псориаза. Причем клинические наблюдения свидетельствуют, что развитию этих форм псориаза способствуют частые ангины, нерациональное применение УФ-облучения, солнечной радиации, ПУВА-терапии, селективной фототерапии, цитостатиков и т.д. [11]. Перечисленный набор факторов, приводящих к генерализации процесса, наталкивает на мысль, что запуску процессов аутоиммунной агрессии предшествуют процессы гиперактивации ПОЛ в организме, когда образующиеся активные продукты ПОЛ, модифицируя белки соединительной ткани, приводят к образованию белков с новыми антигенными свойствами, на которые возможна выработка антител к этим новым антигенным структурам с одновременной перекрестной реакцией и на нативные компоненты соединительной ткани, что приводит к генерализации процесса [6].Сложность ситуации при лечении псориаза как раз и заключается в том, что методы, дающие наибольший клинический эффект (УФ-облучение, ПУВА-терапия, селективная фототерапия и т.д.), интенсифицируя процессы ПОЛ, стимулируя окислительные процессы в организме и тем самым подавляя регенерационный потенциал ткани, имеют побочное действие, изменяющее иммунный статус и приводящее к возникновению тяжелых форм псориаза.В этой связи для достижения максимального клинического эффекта и избежания возможных осложнений необходимо на основе использования метода газохроматографического анализа продуктов перекисного окисления в выдыхаемом воздухе определить щадящие (но не снижающие эффективность лечения) условия пероксидации при терапии псориаза.  На основании изложенного можно рекомендовать газохроматографический метод определения пентана в выдыхаемом воздухе больных псориазом в качестве метода контроля эффективности лечения. Вестник дерматологии и венерологии, N 3-1998, стр. 49-52.   Литература1.    Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов. М:Наука 1972.2.    Владимиров Ю.А., Коркина Л.Г., Дергунов А.С. Роль митохондриальной фосфолипазы в нарушении функций митохондрий при аноксии. Сб.: Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства:Тезисы конференции. М 1978;108.3.    Довжанский С.Н. Некоторые аспекты патогенеза псориаза. Вестн дерматол 1980;10:23-26.4.    Досычев Е.А., Кетлинский С.А., Третьякова Н.Н. Модифицирующее действие сыворотки крови больных псориазом на ингибирующую активность эпидермальных кейлонов. Вестн дерматол 1981;3:18-20.5.    Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н., Короткий Н.Г. Первый опыт применения гемосорбции в лечении псориаза. Вестн дерматол 1980;1:8-11.6.    Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю. Роль иммунных комплексов в патогенезе ряда хронических дерматозов. Вестн дерматол 1982;8:22-27.7.    Молоденков М.Н., Чередеев А.Н., Ляхов В.Ф., Шарапова Г.Я. Влияние гемосорбции на иммуносупрессорные свойства сыворотки периферической крови больных псориазом. Иммунология 1985;6:65-68.8.    Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю., Старков И.В. и др. Современные концепции по патогенезу псориаза. Вестн дерматол 1987;7:28-33.9.    Мордовцев В.Н., Старков И.В. и др. Псориаз:электронно-микроскопические, вирусологические, молекулярно-биологические исследования. Вестн дерматол 1987;7:74.10.   Шахтмейстер И.Я., Казанцева И.А., Каламкарян А.А. и др. Влияние фотохимиотерапии на митотический режим эпидермиса при псориазе.  Вестн дерматол 1980;44:4-7.11.   Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз. М 1989. 12.   Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Физикохимические механизмы развития и коррекции раневого процесса. Динамика донорно-акцепторного состояния раны (Сообщение 1). Эфферентная терапия 1997;3:16-21.13.   Шилов В.Н., Табухов З.Ю. Газохроматографический метод контроля эффективности лечения псориаза. Неинвазивные методы диагностики. М 1995;57-58.14.   Шумай Н.И. Сравнительная оценка эффективности лечения псориаза препаратами, нормализующими уровень циклических нуклеотидов в коже, и другими методами. Псориаз. М 1980;118- 121.15.   Potapenko A.Yu., Sukhorukov V.V., Davidov B.V. 8-Methoxyppsoralen-sensitiwed photooxidation of tocopherols. Photobiochem Photobiophis 1983;5:2:113-117.16.   Shilov B.N., Tabuxov Z.Yu. Chemiluminesce of blood serum lipoproteins and the content of pentane in e [piered air on psoriasis]. Intern Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin 1994;25-26. 17. Wahba A. Immunological alterations in psoriasis. Int J Derm 1980;19:3:124-129.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876