Клиническое значение определения гликозилированного гемоглобина (HbA1c).ВведениеОчень важно при ведении больных сахарным диабетом добиться оптимального содер-жания глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови больной может проводить самостоя-тельно (портативными глюкометрами) или в лаборатории. Результат единичного определения глюкозы в крови показывает концентрацию глюкозы на момент взятия, поэтому сделать какие-либо предположения о состоянии углеводного обмена больного между измерениями не пред-ставляется возможным. Оценить углеводный обмен у больного за длительный период времени можно только измеряя концентрацию гликозилированного гемоглобина в крови, согласно реко-мендациям Комитета по контролю за диабетом и его клиническими осложнениями (DCCT). По данным исследований, проводимых DCCT, было показано, что риск развития и прогрессирова-ния отдалѐнных осложнений диабета 1 типа тесно связан со степенью эффективности контро-ля уровня гликемии, выраженного в содержании гликозилированного гемоглобина в крови [10]. Специалистами из Великобритании было показано, что снижение содержания глюкозы в крови пациента, оцененное по концентрации HbA1с, уменьшает частоту микроангиопатий при сахар-ном диабете 2 типа [4].Характеристика показателяГликозилированный гемоглобин (употребляется также термин «гликированный гемогло-бин») образуется в результате неферментативного присоединения глюкозы к N – концевым участкам β – цепей глобина гемоглобина А1 и обозначается как HbA1c. Концентрация HbA1c прямо пропорциональна средней концентрации глюкозы в крови. У здоровых концентрация HbA1c в крови от 4 до 6%, у больных сахарным диабетом его уровень в 2 – 3 раза выше (в за-висимости от степени гипергликемии). Образовавшийся HbA1c аккумулируется внутри эритро-цитов и сохраняется в течение всего срока жизни эритроцита. Полупериод циркуляции эритро-цита в кровяном русле составляет 60 суток, таким образом, концентрация HbA1c отражает уровень гликемии пациента за 60 – 90 дней до исследования [2, 3]. Огромное число исследо-ваний с использованием традиционных методов измерения содержания глюкозы подтвердило взаимосвязь HbA1c и уровня гликемии пациента [12-14]. Результаты исследований, проведѐн-ных DCCT в 90-х годах, послужили основанием для подтверждения гипотезы о том, что уро-вень HbA1c отражает уровень глюкозы в крови и является эффективным критерием при мони-торинге больных сахарным диабетом.Стандартизация методов исследования гликозилированного гемоглобинаВ начале 90-х годов не существовало межлабораторной стандартизации методов изме-рения гликозилированного гемоглобина, что снижало клиническую эффективность использова-ния данного теста [15-17]. В связи с этим Американская Ассоциация клинической химии в 1993 году сформировала подкомитет по стандартизации методов измерения гликозилированного гемоглобина. В результате его работы была разработана Национальная программа по стан-дартизации исследований гликозилированного гемоглобина (NGSP). Производителей тест-систем для измерения гликозилированного гемоглобина обязали проходить строжайшую про-2верку на соответствие результатов с данными, полученными референсными методами DCCT. В случае положительного результата проверки производителю выдаѐтся «сертификат соответ-ствия DCCT». Американская Диабетическая Ассоциация рекомендует всем лабораториям пользоваться только тестами, сертифицированными NGSP [7].Методов исследования гликозилированного гемоглобина в настоящее время существует много: жидкостная хроматография аффинная хроматография электрофорез колоночные методики иммунологические методикиПри выборе лабораторией анализатора для исследования гликозилированного гемогло-бина, преимущество должно отдаваться анализаторам на основе референсного метода DCCT, каким является жидкостная хроматография. Использование стандартизированных методов ис-следования даѐт лаборатории возможность получать результаты, которые можно сравнивать с данными, полученными с помощью референсных методов и опубликованными DCCT. Такое сравнение максимально повышает достоверность результатов исследований.Чрезвычайно важно, чтобы лечащий врач использовал в своей работе результаты ис-следований, полученные только в тех лабораториях, которые проводят исследование гликози-лированного гемоглобина методами сертифицированными NGSP.Исследование концентрации HbA1c в лабораториях Ассоциации «Ситилаб»Концентрация гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в лабораториях Ассоциации «Ситилаб» определяется референсным методом (DCCT) высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖК), (метод сертифицирован NGSP), на анализаторах D 10 фирмы “Bio — Rad”, которая является мировым лидером в производстве анализаторов гликозилированного гемоглобина. Это исследование 04.01.140 – Гликозилированный гемоглобин.Оценка среднего содержания глюкозы в кровиИсследовательская группа при DCCT продемонстрировала клиническую значимость по-казателя HbA1c, как оценку средней концентрации глюкозы в крови (за 60 – 90 дней). В этих исследованиях у пациентов раз в 3 месяца регистрировали дневной профиль содержания глю-козы (по семи измерениям ежедневно). Полученный профиль сопоставляли с уровнем HbA1c. В течение 9 лет было проведено более 36 000 исследований. Эмпирически была получена ли-нейная зависимость среднего содержания глюкозы и уровня HbA1c:Средняя концентрация глюкозы (мг/100 мл)=30,9 х (HbA1c)–60,6, где:HbA1c – концентрация гликозилированного гемоглобина.Проще говоря, изменение HbA1c на 1% соответствует изменению среднего содер-жания глюкозы на 30 мг/100 мл (1,7 ммоль/л).Примечание: Указанная взаимосвязь была получена при исследовании концентрации глюкозы в капиллярной крови. Концентрация глюкозы в сыворотке крови приблизительно на 15% выше.3Для интерпретации результатов исследований HbA1c может быть использована диа-грамма (рис. 1) [11].Рис. 1. Диаграмма контроля углеводного обмена у больных сахарным диабетом.Примечание: Концентрация глюкозы указана в ммоль/л, в скобках в мг/100 мл, 1 – Высокий риск развития отдалѐнных осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия. 2 – Повышенный риск возникновения гипогликемических реакций для пациентов с диабетом 1 или 2 типа при приѐме инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов.Для пересчѐта концентрации глюкозы в мг/100 мл в единицы СИ (ммоль/л) используется следующая формула:Глюкоза (мг/100 мл) х 0,0555 = Глюкоза (ммоль/л)Рекомендуемая частота проведения исследованияАмериканская Диабетическая Ассоциация рекомендует для пациентов, чья терапия бы-ла успешной (стабильный уровень углеводного обмена), проводить исследование HbA1c не реже 2-х раз в год, тогда как в случае изменения диеты или лечения следует увеличить частоту обследования до 4-х раз в год [7]. В Российской Федерации согласно Целевой Федеральной программе «Сахарный диабет» исследование HbA1c должно проводиться 4 раза в год при лю-бом типе диабета [1].Согласно рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации женщины, больные сахарным диабетом, в период предшествующий беременности, нуждаются в специальном ре-жиме мониторинга. Рекомендуется снизить уровень HbA1c для создания в организме будущей матери оптимальных условий для зачатия и развития плода. В начале HbA1c необходимо ис-следовать ежемесячно. Когда при соответствующей терапии углеводный обмен стабилизиру-ется, исследование HbA1c необходимо проводить с интервалом 6 – 8 недель до момента зача-тия [5, 6].Концентрация глюкозы в крови20,5 (370)18,9 (340)17,2 (310)15,5 (280)13,9 (250)12,2 (220)10,5 (190)8,6 (155)6,9 (125)5,3 (95)4,7 (85)1413121110987654Гликозилированный гемоглобин (%)124Современные исследования показали, что многие пациенты не соблюдают рекомендо-ванный интервал между исследованиями [8], однако эксперты пришли к общему мнению, что регулярные исследования содержания HbA1c существенно снижают риск развития осложнений у больных сахарным диабетом.Интерпретация результатов исследованияЗадачей сахароснижающей терапии при сахарном диабете является нормализация уровня глюкозы в крови. Исследования в рамках DCCT показали, что интенсивное лечение предохраняет пациента от развития отдалѐнных осложнений, таких как ретинопатия, нефропа-тия и нейропатия или значительно отодвигает срок их клинического проявления. Если пациен-ты строго придерживаются режима, направленного на нормализацию углеводного обмена, час-тота возникновения ретинопатии снижается на 75%, нефропатии – на 35–36%, на 60% умень-шается риск полинейропатий [10].Ниже представлены терапевтические цели при лечении сахарного диабета по данным Целевой Федеральной программы «Сахарный диабет».Таблица 1.Терапевтические цели при лечении сахарного диабета 1 типа [1, 18]Наименование исследованияРеференсные значенияАдекватный уровеньНеадекватныйуровеньСамоконтроль глюкозы крови, ммоль/л (мг%)натощак4,0 – 5,0 (70 – 90)5,1 – 6,5 (91 – 117)>6,5 (>117)через 2 часа после еды4,0 – 7,5 (70 – 135)7,6 – 9,0 (136 – 162)>9,0 (>162)перед сном4,0 – 5,0 (70 – 90)6,0 – 7,5 (110 – 135)>7,5 (>135)HbA1c 7,5Таблица 2.Терапевтические цели при лечении сахарного диабета 2 типа [1, 19]Наименование исследованияНизкий рискангиопатийРискмакроангиопатийРискмикроангиопатийСамоконтроль глюкозы крови, ммоль/л (мг%)натощак100)>6,0 (>110)через 2 часа после еды135)>9,0 (>160)HbA1c6,5>7,5Примечание: В скобках указаны значения глюкозы в мг/100 мл.Федеральной целевой программой «Сахарный диабет» [1], были приняты значения, ре-комендованные Европейской Рекомендательной Комиссией по Диабету [18, 19].При оценке результатов лечения у пациентов с сопутствующими заболеваниями, лиц младшего возраста, пожилых людей, беременных женщин и больных с необычной картиной течения сахарного диабета необходимо применять другие критерии стабилизации углеводного обмена.5При неадекватном уровне углеводного обмена у пациента необходимы дополнительные меры, которые зависят от клинической картины заболевания пациента, такие меры могут вклю-чать в себя: расширенное обучение пациентов самоконтролю уровня глюкозы организацию групп взаимоподдержки пациентов регулярное обследование у эндокринолога изменения в медикаментозной терапии более частое исследование концентрации глюкозы и HbA1cВыводы1. Исследование HbA1c позволяет оценить уровень гликемии у больного сахарным диабе-том за 60 – 90 дней предшествующих исследованию.2. Данное исследование даѐт возможность проводить мониторинг течения заболевания и контролировать адекватность проводимого лечения.3. Исследование HbA1c необходимо проводить для оценки риска развития осложнений у больного сахарным диабетом.Литература1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахар-ный диабет». // Москва, 2002, 84 С.2. Питерс – Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет. Диагностика и лечение. // Практика, 2008.3. Попова Ю.С. Сахарный диабет. // Крылов, 2008.4. ADA. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (Position Statement). // Diabetes Care 1999, (SI), 27-31.5. ADA. Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus (Position Statement). // Diabetes Care 1999, (SI), 32-41.6. ADA. Preconception Care of Women With Diabetes (Position Statement). // Diabetes Care 1999, (SI), 62-63.7. ADA. Tests of Glycemia in Diabetes (Position Statement). // Diabetes Care 1999, (SI), 77-79.8. Auxter S. Another Study Shows Laboratory Tests are Underutilized. // Clin Lab News 1998, 24(9): 24-5.9. Bodor G., Little R., Garrett N. et al. Standardization of Glycohemoglobin Determinations in the Clinical Laboratory: Three Years Experience. // Clin Chem 1992; 38: 2414-18.10. DCCT Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long – Term Complications in Insulin – Dependent Diabetes Mellitus. // Engl J Med 1993; 329: 977-86.11. Goldstein D.E., Little R.R. Bringing Order to Chaos: Standardizing the Hemoglobin A1c Assay. // Contemp Int Med 1997; 9(5): 27-32/612. Gonen B.A., Rubinstein A.H., Rochman H. et al. Hemoglobin A1: An Indicator of the Metabolic Control of Diabetic Patients. // The Lancet 1977, Oct 8; 2(804): 734-7.13. Koenig R.J., Peterson C.M., Kilo C. et al. Hemoglobin A1c as an Indicator of the Degree of Glucose Intolerance in Diabetes. // Diabetes 1976, 25(3): 230-2.14. Koenig R.J., Peterson C.M., Jones R.L. et al. Correlation of Glucose Regulation and Hemog-lobin A1c in Diabetes Mellitus. // Engl J Med 1976, 295(8): 417-20.15. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Interlaboratory Standardization of Glycated Hemoglobin Determinations. // Clin Chem 1986; 32: 358-60.16. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Interlaboratory Comparison of Glycated He-moglobin Results: College of American Pathologists (CAP) Survey Data. // Clin Chem 1991; 37: 1725-29.17. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Interlaboratory Standardization of Measure-ments of Glycohemoglobin. // Clin Chem 1992; 38: 2472-78.18. European Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to Type 1 (insulindependent) Diabetes Mellitus. – International Diabetes Federation European Region. – 1998.19. European Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to Type 2 Diabetes Mellitus. – International Diabetes Federation European Region. – 1998 — 1999.