Местная терапия вульвовагинального кандидоза….

Вульвовагинальный кандидоз относится к распространенным заболеваниям и
по крайней мере один раз в жизни наблюдается у большинства женщин [1–3].

Этиологический фактор – дрожжеподобные грибы рода Candida, которые
относятся к условно-патогенным микроорганизмам. Для проявления их
патогенных свойств необходимо наличие предрасполагающих факторов,
снижающих защитные силы организма. Патогенность грибов рода Candida
обусловлена их способностью к адгезии. Прикрепление к слизистой оболочке
является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в
подлежащие ткани [1, 2].

Вирулентность микроорганизмов подвержена внутривидовой изменчивости в
зависимости от генотипа [3, 4].
Агрессивные свойства дрожжеподобных грибов усиливаются при угнетении
защитных свойств макроорганизма, а также в ассоциации с вирусами,
риккетсиями, патогенными бактериями, другими видами грибов [3, 5].
Известно распространение генитального кандидоза у пациенток с сахарным
диабетом [6].
Актуальной клинической проблемой является устойчивость микотической
инфекции к лекарственным средствам [7]. Исходная устойчивость является
либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида,
остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна
устойчивость дерматофитов к амфотерицину, Mucorales – к азолам. Наиболее
частыми причинами исходной устойчивости являются отсутствие
взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием
препарата.

Приобретенная устойчивость развивается во время терапии у штаммов,
изначально чувствительных к применяемому препарату. Причиной
приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к
появлению и отбору штаммов с чрезвычайно высокой минимальной подавляющей
концентрацией.
Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на разных
уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково
чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие
устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при
одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет
выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене
фенотипа клеток и колоний.

Одна из проблем в развитии резистентности заключается в том, что она
может развиваться сразу к нескольким противогрибковым соединениям, это
так называемая перекрестная резистентность. Например, выделены штаммы
Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу,
тиоконазолу и флуконазолу. Получены штаммы Candida с перекрестной
резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу.
Выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к равуконазолу и
флуконазолу.

Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки
и выведения препарата из клетки. Допускается как улучшение притока
препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение
из-за снижения ее текучести. Описаны насосные механизмы (помпы). Для
работы насосных систем требуется энергия. У разных эукариот имеются два
типа насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии.
Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии
разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием
устойчивости к противогрибковым препаратам. По результатам проведенных
исследований оказывается, что активность переносчиков коррелирует с
перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и
морфолинам.
Введено новое понятие – релевантный риск резистентности: так, Candida,
резистентные к клотримазолу, имеют релевантный риск резистентности к
флуконазолу 8,9 (RR) и итраконазолу – 10 (RR), p<0,001. Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени – ферментов биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостерин-деметилазы, – фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и, тем самым, – к устойчивости. Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причинами этого могут быть повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов. Другим адаптационным механизмом являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих после нарушенного звеньев цепи, в частности от конечных звеньев. Мутации генов ERG2 и ERG3 сопровождаются развитием устойчивости. В исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности. Исследователи Ferrer Group Research Centre (Испания) разработали вещество, содержащее два синергичных класса в одной молекуле, – 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба, вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена еще изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть проблему перекрестной резистентности [8]. На основе этого вещества был создан сертаконазол под торговым названием Залаин – первый в мире двойной противогрибковый препарат – производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин обладает двойным механизмом действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения – бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина – одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов (Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudоtropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), филаментных грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes), представителей рода Trichomonas. Залаин высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средние значения МИК: 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов. Выраженное фунгицидное действие обеспечивает минимальный риск развития рецидивов. Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки. Сертаконазол длительно сохраняет активность. Препарат оказывает противовоспалительное действие [8]. Сертаконазол нашел широкое применение в терапии различных микозов [9–12], при себорейном дерматите [13], обоснованно применение препарата при атопическом дерматите [14]. Также препарат используется при вульвовагинальном кандидозе [4, 5, 15, 16]. Целью настоящего исследования послужило сравнение терапевтической эффективности сертаконазола и натамицина. Вагинальный суппозиторий Залаин содержит 300 мг сертаконазола и вспомогательные вещества (аэросил 200, твердые полусинтетические глицериды (Witepsol H19, Suppocire NAI 50). Вагинальный суппозиторий с натамицином помимо 100 мг натамицина содержит и вспомогательные вещества (цетиловый спирт – 690 мг, твердый жир – 700 мг, сорбит – 460 мг, полисорбат 80–460 мг, натрия гидрокарбонат – 69 мг, адипиновая кислота – 64 мг). Натамицин является противогрибковым полиеновым антибиотиком широкого спектра действия из группы макролидов. Препарат необратимо связывается со стеролами клеточных мембран грибков, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительны большинство патогенных дрожжевых грибков, особенно Candida albicans. Первичная резистентность к натамицину в клинической практике не встречается. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 42 женщины в возрасте от 18 до 43 лет с клиническими проявлениями неосложненного вульвовагинального кандидоза (покраснение слизистых оболочек, точечные эрозии, творожистые белесоватые выделения, кровоточащие поверхностные трещины в области преддверия влагалища и промежности, зуд, болезненные ощущения). В вагинальном микроценозе в высоком титре (более 104 КОЕ/мл) присутствовали грибы рода Candida наряду с высоким титром (более 106 КОЕ/мл) лактобацилл при отсутствии диагностически значимых титров других условно-патогенных микроорганизмов. Давность заболевания во всех наблюдениях не превышала 2 мес. Пациентки были разделены на 2 группы по 21 человеку. Первой группе назначали по 1 суппозиторию Залаин глубоко во влагалище 1 р./сут вечером перед сном однократно. Второй группе – по 1 суппозиторию с натамицином глубоко во влагалище 1 р./сут вечером перед сном в течение 3 дней. В обеих группах пациентки лечение переносили хорошо, побочных реакций отмечено не было. В первой группе все пациентки на следующий день после применения суппозитория Залаин отметили отсутствие зуда и болезненности. В течение 5 последующих дней наблюдения воспалительные явления в очагах поражения разрешились полностью, эрозии, трещины исчезли полностью, отсутствовал белесоватый творожистый налет. Через 7 дней после применения суппозитория Залаин у всех пациенток отмечена нормализация влагалищной биоты. Во второй группе на следующий день после окончания 3-дневного курса применения свечей с натамицином 16 из 21 пациентки отметили отсутствие зуда и болезненности. В течение последующих 5 дней наблюдения у этих 16 женщин воспалительные явления в очагах поражения разрешились полностью, эрозии, трещины исчезли, отсутствовал белесоватый творожистый налет. У 5 пациенток сохранялись субъективные ощущения по окончании 3-дневного курса применения свечей с натамицином, в клинической картине нарастали воспалительные явления, что потребовало дальнейшей терапии. Заключение Представленный нами анализ данных литературы свидетельствует о значительных преимуществах сертаконазола перед другими антимикотическими средствами. Наши собственные наблюдения также показали преимущества монотерапии вульвовагинального кандидоза суппозиториями Залаин перед суппозиториями с натамицином: 1) однократное применение сертаконазола по сравнению с 3-дневным курсом суппозитория с натамицином; 2) терапевтический эффект с последующей нормализацией влагалищной биоты у всех пациенток (21 женщина) первой группы по сравнению с терапевтическим эффектом с последующей нормализацией влагалищной биоты у 16 из 21 женщины второй группы. Таким образом, мы можем рекомендовать использование монотерапии суппозиториями Залаин (однократное применение) для лечения неосложненных форм вульвовагинального кандидоза. Литература 1. Байрамова Г.Р. Генитальный кандидоз с позиций практикующего врача. Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008. С. 219–224. 2. Тютюнник В.Л., Карапетян Т.Э., Балушкина А.А. Современные принципы профилактики и лечения вульвовагинального кандидоза // РМЖ. 2010. Т.18, №19. С. 1253–1256. 3. Хамаганова И.В. Кандидозный вульвовагинит // Лечащий врач. 2007. № 3. С. 50. 4. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Применение сертаконазола у женщин с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // РМЖ. 2010. Т.18, № 19. С. 1253–1256. 5. Хамаганова И.В. Современные подходы к терапии вульвовагинального кандидоза // Репродуктивная эндокринология. 2013 № 4(12). С. 60–64. 6. Nyirjesy P., Sobel J.D. Genital mycotic infections in patients with diabetes // Postgrad. Med. 2013. Vol. 125(3). P. 33–46. 7. Campbell B.C., Chan K.L., Kim J.H. Chemosensitization as a means to augment commercial antifungal agents // Front. Microbiol. 2012. Vol. 29. P. 3–79. 8. Croxtall J.D., Plosker G.L. Sertaconazole: a review of its use in the management of superficial mycoses in dermatology and gynecology // Drugs. 2009. Vol. 69, 3. P. 339–359. 9. Карамова А.Э., Хамаганова И.В., Кулешова С.В. Дерматофитии рецидивирующего течения: опыт применения сертаконазола // Клин. дерматол. и венерол. 2006. № 3. С. 33–37. 10. Хамаганова И.В., Карамова А.Э., Шекрота А.Г., Макушина З.В. Применение сертаконазола в лечении микроспории гладкой кожи // Клин. дерматол. и венерол. 2010. № 3. С. 32–36. 11. Соколова Т.В., Малярчук А.П., Малярчук Т.А. Результаты многоцентрового исследования по изучению поверхностных микозов кожи в регионах Российской Федерации оценке эффективности их лечения сертаконазолом // Клин. дерматол. и венерол. 2013. № 5. С. 28–38. 12. Borelli C., Korting H.C., Bodeker R.H., Neumeister C. Safety and efficacy of sertaconazole nitrate cream 2% in the treatment of tinea pedis interdigitalis: a subgroup analysis // Cutis. 2010. Vol. 85(2). P. 107–111. 13. Elewski B.E., Cantrell W.C. An open- label study of safety and efficacy of sertaconazole nitrate in the treatment of seborrheic dermatitis // J. Drugs Dermatol. 2011. Vol. 10(8). P. 895–899. 14. Соколова Т.В., Мокроносова М.А., Кливитская Н.А., Глушакова А.М. Экспериментальное обоснование специфической активности сертаконазола на Malassezia spp. при атопическом дерматите // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2009. № 2. С. 98–99. 15. Carrillo-Munoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis // Rev. Antiinfect Ther. 2013. Vol. 11(4). P. 347–358. 16. Хамаганова И.В. Местная терапия вульвовагинального кандидоза // Акушерство и гинекология. 2012. № 4–2. С. 122–124.

Tags: ,

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос