Медикаментозная терапия в лечении эндометриоза….

Эндометриоз — это эстрогензависимое доброкачественное заболевание, при
котором эндометриальная строма и железы, часто с фиброзным компонентом,
расположены за пределами матки. Существуют 3 основные формы
эндометриоза: поверхностный перитонеальный эндометриоз, глубокий
инфильтративный эндометриоз, при котором глубина инвазии превышает 5 мм,
и эндометриоидные кисты (эндометриомы). Эндометриоз — заболевание,
которое негативно влияет на качество жизни женщин репродуктивного
возраста за счет болевого синдрома и бесплодия, встречающегося в 50%
случаев [1]. Частота встречаемости точно не установлена, в основном
из-за отсутствия специфических симптомов, а также вследствие того, что
только лапароскопия с гистологической верификацией является самым
надежным диагностическим тестом. Популяционные исследования приводят
цифру около 1,5% встречаемости и 6–15% пациентов в гинекологических
стационарах [2].

Несмотря на то, что эндометриоз был описан еще в XIX в., полностью
причины его появления и распространения не изучены. Также многие вопросы
относительно методов лечения остаются далекими от решения. В связи
с хроническим и часто рецидивирующим характером течения заболевания
Комитет врачебной практики Американского общества репродуктивной
медицины (ASRM) заключил следующее: «эндометриоз должен рассматриваться
как хроническое заболевание, требующее пожизненного плана ведения,
приоритетом которого является медикаментозное лечение и профилактика
повторных хирургических процедур» [3].

План лечения должен быть индивидуальным в зависимости от симптомов
эндометриоза, распространенности патологического процесса, желания иметь
детей, возраста, опыта хирурга, побочных эффектов препаратов
и хирургического лечения и т. д. Возможные методы лечения следующие:

* симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными
препаратами (НПВП);
* гормональное лечение (комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
в циклическом или пролонгированном режиме, агонисты
гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), даназол, ингибиторы ароматазы);
* хирургическое лечение, которое разделяют на консервативное
(органосохраняющее), т. е. с сохранением матки и ткани яичников,
и радикальное: с удалением матки и, возможно, яичников;
* комплексное лечение: сочетание медикаментозного лечения до и/или
после хирургии.

Лапароскопия, бесспорно, является «золотым стандартом» в диагностике
и лечении эндометриоза, позволяет коагулировать или иссекать гетеротопии
и спайки, и таким образом если не предотвратить, то, как минимум,
значительно отсрочить рецидив болезни. Также полное удаление очагов
позволяет снизить расходы и побочные реакции медикаментозной терапии.
В то же время нередки интраоперационные осложнения, связанные
с повреждением нижних отделов кишечника и мочеполового тракта,
инфекционные осложнения и формирование послеоперационных спаек, иногда
более выраженных, чем до операции. Преимущества и недостатки
медикаментозной терапии приведены в таблице 1.

НПВП часто применяются женщинами для купирования болевого синдрома,
однако клинические исследования крайне скудны. Главным сдерживающим
фактором длительного использования НПВП являются побочные эффекты, такие
как язва желудка и ановуляторный эффект при применении в середине
менструального цикла [4, 5].

Наиболее часто в клинической практике для лечения эндометриоза
используются агонисты ГнРГ, даназол и некоторые прогестины. Эти
препараты и КОК имеют общее воздействие на эндометриоз. По сравнению
с эутопическим эндометрием эндометрий в имплантатах синтезирует больше
простагландинов, эстрогенов и провоспалительных цитокинов, это приводит
к пролиферации и инфильтративному росту, обусловливая боль. Более того,
повышенная активность ароматазы потенцирует синтез циклооксигеназы 2-го
типа и выработки простагландина Е2, который усиливает синтез эстрогенов.
Таким образом, любой препарат, снижающий синтез эстрогенов в яичниках,
негативно влияет на этот патогенетический механизм и снижает
эндометриоз-ассоциированную боль.

КОК широко применяются для лечения симптомов эндометриоза, однако, судя
по данным исследований, эффект незначительный. P. Verchellini et al.
полагают, что действие препаратов заключается в подавлении имплантации
гетеротопий, но имеется и протективный эффект против их некроза [6].
В состав большинства КОК входит этинилэстрадиол, значительно более
активный, чем эстрадиол. В настоящее время высказываются опасения, что
этинилэстрадиол может поддерживать локальную гиперэстрогению
в гетеротопиях, таким образом «подстегивая» эндометрий. Хотя КОК
не входят в протоколы лечения эндометриоза во многих странах, тем
не менее, их используют долгое время при необходимости в контрацепции
у таких больных. Главная проблема — прорывные кровотечения, которые
могут прекратиться при отмене препарата, и через несколько дней можно
возобновить лечение. Также КОК не имеют зарегистрированных показаний для
лечения эндометриоза, хотя и указаны во многих национальных руководствах
и стандартах лечения.

Возможно применение непероральных эстрогенпрогестероновых
контрацептивов, однако этот вопрос изучен недостаточно.

Даназол — это андрогенный стероидный препарат, достаточно эффективный
при лечении эндометриоза. По данным исследований, более 80% пациенток
отмечают исчезновение или значительное ослабление боли [7–9], но его
применение ограничено частыми побочными эффектами: влиянием на липидный
профиль, прибавкой массы тела, отечностью, усилением секреции сальных
желез и акне, сухостью во влагалище, приливами, гирсутизмом,
гепатотоксичностью и атрофией молочных желез.

Пероральные, парентеральные, внутриматочные контрацептивы или прогестины
в виде имплантатов используются в течение десятилетий с различной
доказательной базой. Однако для достижения терапевтического эффекта
зачастую необходимо переходить на более высокие дозировки по сравнению
с другими показаниями для их применения, что, конечно, увеличивает
частоту побочных реакций (прибавка массы тела, андрогенные эффекты
и сердечно-сосудистые осложнения) [7,10].

Отдельного внимания заслуживает препарат диеногест (Визанна, Bayer,
Германия), который рекомендован в качестве монотерапии эндометриоза
в Европе, Японии и др. Он представляет собой синтетический пероральный
прогестин с выраженным прогестагенным и умеренным антигонадотропным
эффектами, но без андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной
активности. Механизм действия на эндометриоидные гетеротопии
многофакторный. Диеногест снижает секрецию гонадотропинов, что приводит
к значительному снижению синтеза эстрадиола. При продолжительном
применении вызывает гипоэстрогению, повышение уровня прогестерона, что
приводит к децидуализации, а затем атрофии эндометриальной ткани [11].
В эксперименте на животных также показано, что диеногест вызывает
апоптоз гранулезных клеток яичников [12]. В исследованиях на животных
показано следующее влияние диеногеста: подавление пролиферации,
ангиогенеза и противовоспалительный эффект диеногеста [13, 14].

Рандомизированное клиническое исследование показало, что перорально
принимаемый диеногест более эффективен по сравнению с плацебо, уменьшая
боль при подтвержденном эндометриозе [15]. В исследованиях, сравнивающих
прием диеногеста длительностью 16 и 24 нед. вместе с агонистами ГнРГ
у пациентов с эндометриозом, и прием агонистов ГнРГ, получены
сопоставимые результаты по уменьшению боли по баллам и по классификации
эндометриоза rAFS при повторной лапароскопии [16]. Другое
рандомизированное исследование, сравнивающее агонисты ГнРГ и диеногест,
предлагают последний как сопоставимый по эффективности, но более
безопасный и лучше переносимый, что связано с меньшей гипоэстрогенией,
меньшими изменениями минеральной плотности костной ткани и маркеров
костной резорбции [17].

Общеизвестно, что самые эффективные методы снижения продукции
эстрогенов — это двухсторонняя овариоэктомия и применение агонистов
ГнРГ. По понятным причинам удаление яичников в репродуктивном возрасте
выполняется крайне редко. Однако частое и длительное применение
агонистов ГнРГ ограничено в связи с высокой ценой и побочными эффектами,
обусловленными гипоэстрогенией (аменорея, вазомоторные симптомы (80%),
нарушение сна, приливы, урогенитальная атрофия (30%), головные боли
(30%) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ); доказано,
что применение ГнРГ увеличивает риск переломов спустя годы после приема
препаратов. В 48-недельном рандомизированном исследовании показано, что
при лечении агонистами ГнРГ в длительном режиме в сочетании с другими
препаратами (add-back-терапия) качество жизни и эффективность
сопоставимы с таковыми при применении КОК в непрерывном режиме [18].

Для выяснения оптимального длительного режима add-back-терапии проведено
одно большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.
Пациентки с эндометриоз-ассоциированной болью распределены на 4 группы:

1. Агонисты ГнРГ в дозе 3,75 мг в/м каждые 4 нед.
2. Агонисты ГнРГ и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
3. Агонисты ГнРГ и малые дозы конъюгированного эстрогена
0,625 мг и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
4. Агонисты ГнРГ и конъюгированный эстроген в высокой дозе (1,25 мг 1
р./сут) и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).

Всем пациенткам назначался кальций 1000 мг/сут на весь срок лечения
[19]. В результате данного исследования выяснилось, что женщины без
add-back-терапии или с прогестином с добавлением 0,625 мг эстрогена или
без него имели одинаковые показатели снижения тазовой боли. Добавление
низких доз эстрогенов было более эффективно, чем высоких (1,25 мг).
В группе с высокой дозой эстрогенов пациентки чаще прекращали лечение
из-за боли, вероятно, в связи с тем, что это достаточная доза для
поддержания роста и функционирования гетеротопий, что подтверждается
и другими исследованиями [20]. МПКТ значимо снижается только в группе
без add-back-терапии, в остальных группах различий в минеральной
плотности костной ткани до и после лечения выявлено не было.
Вазомоторные симптомы были значительно снижены во всех группах
с add-back-терапией. При отслеживании этих пациентов через 12 и 24 мес.
после окончания лечения во всех группах симптомы были менее выраженные,
чем через 8 мес. после начала активной терапии [21]. В случае, когда
невозможно проводить add-back-терапию стероидными препаратами,
разработаны схемы снижения доз агонистов ГнРГ или увеличения интервала
приема.

Следует отметить, что на момент написания статьи препарат диеногест еще
не зарегистрирован в США, что связано с правилами регистрации в стране.
Первой линией терапии являются агонисты ГнРГ и прогестины (уровень
доказательности IА). При непереносимости побочных эффектов применения
высоких доз некоторых прогестинов предполагается использовать агонисты
ГнРГ и низкие дозы эстрогенов и прогестина (уровень доказательности IIА).

Конечно, оптимальный режим add-back-терапии еще предстоит выяснить,
более того, нет сравнительных исследований препарата диеногест
с агонистами ГнРГ в сочетании с поддерживающей терапией. Однако,
возможно, в будущем в схемах лечения эндометриоза будет сочетание
диеногеста и агонистов ГнРГ или их последовательное применение. В пользу
этого говорит одно нерандомизированное исследование из Японии,
сравнивающее применение диеногеста в дозе 2 мг/сут 12 мес.
с последовательным лечением агонистами ГнРГ 4–6 мес., после чего
назначался диеногест 1 мг/сут [22]. Были получены обнадеживающие
результаты; авторы заключают, что длительное применение диеногеста
у женщин после лечения агонистами ГнРГ является обоснованным.

Необходимо признать, что в выборе терапии немаловажным фактором является
стоимость, т. к. все расходы фактически ложатся на плечи женщины. Любая
длительная схема, включающая в себя агонисты ГнРГ, очень затратна
и должна быть обоснована с позиции эффективности и безопасности. В этом
плане выгодно отличается диеногест, побочные эффекты которого
предсказуемы. Однако выраженный клинический эффект не позволяет
пациенткам отказываться от лечения в подавляющем большинстве случаев.
Тем не менее необходимы более масштабные исследования, направленные
на оценку экономической целесообразности применения диеногеста.

Применение ингибиторов ароматазы — это новый многообещающий метод
лечения эндометриоза. Эти препараты снижают локальный синтез эстрогенов
в эндометриоидных гетеротопиях, к тому же ингибируют образование
эстрогенов в яичниках, головном мозге и жировой ткани [23].
В эндометриоидных очагах простагландин E2 стимулирует гиперпродукцию
ароматазы, что приводит к локальному синтезу эстрогенов из андрогенов.
Эстрогены в свою очередь увеличивают синтез простагландина E2,
обеспечивая положительную обратную связь. В нескольких описательных
работах и одном рандомизированном исследовании ингибиторы ароматазы
использовались для лечения тяжелых форм эндометриоза [24–31]. При
систематическом обзоре этих исследований выяснилось, что ингибиторы
ароматазы статистически значимо более выраженно снижают боль в сравнении
с агонистами ГнРГ [32]. Важно знать, что ингибиторы ароматазы вызывают
значительную потерю костной плотности при длительном применении
и не могут назначаться в виде монотерапии у пременопаузальных женщин, т.
к. вызывают мультифолликулярные изменения в яичниках за счет стимуляции
ФСГ. В этом случае целесообразно сочетание с агонистами ГнРГ или
эстроген-прогестиновыми контрацептивами [28].

Еще одним перспективным направлением в лечении эндометриоза является
попытка минимизировать воспалительный компонент в гетеротопиях. Важная
роль в генезе симптомов эндометриоза отводится провоспалительным
цитокинам и активации оксидативного стресса, при этом происходит
активация внутриядерного воспалительного медиатора NF-B (ядерный фактор
каппа-энхансер легких цепей активированных B-клеток), который может
поддерживать воспалительный ответ и стимулировать ангиогенез. Однако
систематические обзоры не доказали целесообразность применения
антагонистов TNF-α [33] или пентоксифиллина [34] для лечения симптомного
эндометриоза.

В качестве заключения хочется отметить общую мысль, проходящую через
многие обзорные статьи. В частности, в статье P. Vercellini
из Миланского университета с символическим названием «В ожидании Годо»
[35] авторы достаточно скептически и пессимистично относятся
к современным фармакологическим методам лечения эндометриоза. Делается
вывод о том, что многие женщины за свою жизнь, несмотря на применение
современных и дорогостоящих препаратов, не избегут повторных операций,
таким образом, «должны ли мы все еще ждать Годо»?

Литература

1. Holoch K.J., Lessey B. A. Endometriosis and infertility // Clin.
Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 53(2). P. 429–438.
2. Ballard K.D., Seaman H.E., de Vries C.S., Wright J. T. Can
symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from
a national case-control study-part 1. // BJOG. 2008. Vol. 115. P.
1382–1391.
3. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.
Treatment of pelvic pain associated with endometriosis // Fertil.
Steril. 2008. Vol. 90. S. 260.
4. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C. et al. ESHRE guideline for the
diagnosis and treatment of endometriosis // Hum. Reprod. 2005. Vol.
20(10). P. 2698–2704.
5. Allen C., Hopewell S., Prentice A., Gregory D. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs for pain in women with endometriosis //
Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2:CD004753.
6. Vercellini P., Eskenazi B., Consonni D. et al. Oral contraceptives
and risk of endometriosis: A systematic review and meta-analysis //
Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17(2). P.159–170.
7. Telimaa S., Puolakka J., Ronnberg L., Kauppila A. Placebo-controlled
comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate
in the treatment of endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 1987. Vol.
1(1). P. 13–23.
8. Barbieri R.L., Evans S., Kistner R. W. Danazol in the treatment
of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4-year follow-up //
Fertil. Steril. 1982. Vol. 37. P. 737.
9. Selak v. , Farquhar C., Prentice A., Singla A. Danazol for pelvic
pain associated with endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev.
2007. :CD000068.
10. Muneyyirci-Delale O., Karacan M. Effect of norethindrone acetate
in the treatment of symptomatic endometriosis // Int. J. Fertil.
Womens Med. 1998. Vol. 43(1). P. 24–27.
11. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H. et al. Dienogest is a selective
progesterone receptor agonist in transactivation analysis with
potent oral endometrial activity due to its efficient
pharmacokinetic profile // Steroids. 2008. Vol. 73(2). P. 222–231.
12. Sasagawa S., Shimizu Y., Nagaoka T. et al. Dienogest, a selective
progestin, reduces plasma estradiol level through induction
of apoptosis of granulosa cells in the ovarian dominant follicle
without follicle-stimulating hormone suppression in monkeys // J.
Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31(7). P. 636–641.
13. Mueck A. O. What makes dienogest a unique progestogen for the
treatment of endometriosis? // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15(2). P.
18–23.
14. Katayama H., Katayama T., Uematsu K. et al. Effect of dienogest
administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial
autograft model // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25(11). P. 2851–2858.
15. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C., Seitz C. Dienogest in the
treatment of endometriosisassociated pelvic pain: a 12 week,
randomized, doubleblind, placebocontrolled study // Eur. J. Obstet.
Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151. P. 193–198.
16. McCormack P. L. Dienogest: a review of its use in the treatment
of endometriosis // Drugs. 2010. Vol. 70. P. 2073–2088.
17. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest
is as effective as leuprolide acetate in treating the painful
symptoms of endometriosis: a 24week, randomized, multicentre,
openlabel trial // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. P. 633–641.
18. Guzick D.S., Huang L.S., Broadman B.A. et al. Randomized trial
of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment
of endometriosis-associated pelvic pain // Fertil. Steril. 2011.
Vol. 95. P.1568.
19. Hornstein M.D., Surrey E.S., Weisberg G.W., Casino L. A. Leuprolide
acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month
study. Lupron Add-Back Study Group // Obstet. Gynecol. 1998. Vol.
91. P. 16.
20. Hurst B.S., Gardner S.C., Tucker K.E. et al. Delayed oral estradiol
combined with leuprolide increases endometriosis-related pain //
JSLS. 2000. Vol. 4. P. 97.
21. Surrey E.S., Hornstein M. D. Prolonged GnRH agonist and add-back
therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up //
Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99. P. 709.
22. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K., Suganuma I. Maintenance therapy
with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist
treatment for endometriosis-associated pelvic pain // Eur. J.
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. April 5, 2011.
23. Attar E., Bulun S. E. Aromatase inhibitors: the next generation
of therapeutics for endometriosis? // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85.
P. 1307.
24. Razzi S., Fava A., Sartini A. et al. Treatment of severe recurrent
endometriosis with an aromatase inhibitor in a young ovariectomised
woman // BJOG. 2004. Vol. 111. P. 182.
25. Takayama K., Zeitoun K., Gunby R.T. et al. Treatment of severe
postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor // Fertil.
Steril. 1998. Vol. 69. P. 709.
26. Ailawadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment
of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and
norethindrone acetate: a pilot study // Fertil. Steril. 2004. Vol.
81. P. 290.
27. Shippen E.R., West W. J. Jr. Successful treatment of severe
endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor
// Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 1395.
28. Amsterdam L.L., Gentry W., Jobanputra S. et al. Anastrazole and oral
contraceptives: a novel treatment for Endometriosis // Fertil.
Steril. 2005. Vol. 84. P. 300.
29. Hefler L.A., Grimm C., van Trotsenburg M., Nagele F. Role of the
vaginally administered aromatase inhibitor anastrozole in women with
rectovaginal endometriosis: a pilot study // Fertil. Steril. 2005.
Vol. 84. P.1033.
30. Fatemi H.M., Al-Turki H.A., Papanikolaou E.G. et al. Successful
treatment of an aggressive recurrent post-menopausal endometriosis
with an aromatase inhibitor // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol.
11. P. 455.
31. Soysal S., Soysal M.E., Ozer S. et al. The effects of post-surgical
administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin
alone in patients with severe endometriosis: a prospective
randomized trial // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. P. 160.
32. Nawathe A., Patwardhan S., Yates D. et al. Systematic review of the
effects of aromatase inhibitors on pain associated with
endometriosis // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 818.
33. Lu D., Song H., Shi G. Anti-TNF-α treatment for pelvic pain
associated with endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev.
2013;3:CD008088.
34. Lu D., Song H., Li Y. et al. Pentoxifylline for endometriosis //
Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 1:CD007677.
35. Vercellini P., Giorgio Crosignani P., Somigliana E. et al. Waiting
for Godot: a commonsense approach to the medical treatment
of endometriosis // Human Reprod. (Oxford, England) 2011. Vol.
26(1). P. 3–13.

Tags: ,

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос