Эндометриоз — это эстрогензависимое доброкачественное заболевание, при
котором эндометриальная строма и железы, часто с фиброзным компонентом,
расположены за пределами матки. Существуют 3 основные формы
эндометриоза: поверхностный перитонеальный эндометриоз, глубокий
инфильтративный эндометриоз, при котором глубина инвазии превышает 5 мм,
и эндометриоидные кисты (эндометриомы). Эндометриоз — заболевание,
которое негативно влияет на качество жизни женщин репродуктивного
возраста за счет болевого синдрома и бесплодия, встречающегося в 50%
случаев [1]. Частота встречаемости точно не установлена, в основном
из-за отсутствия специфических симптомов, а также вследствие того, что
только лапароскопия с гистологической верификацией является самым
надежным диагностическим тестом. Популяционные исследования приводят
цифру около 1,5% встречаемости и 6–15% пациентов в гинекологических
стационарах [2].

Несмотря на то, что эндометриоз был описан еще в XIX в., полностью
причины его появления и распространения не изучены. Также многие вопросы
относительно методов лечения остаются далекими от решения. В связи
с хроническим и часто рецидивирующим характером течения заболевания
Комитет врачебной практики Американского общества репродуктивной
медицины (ASRM) заключил следующее: «эндометриоз должен рассматриваться
как хроническое заболевание, требующее пожизненного плана ведения,
приоритетом которого является медикаментозное лечение и профилактика
повторных хирургических процедур» [3].

План лечения должен быть индивидуальным в зависимости от симптомов
эндометриоза, распространенности патологического процесса, желания иметь
детей, возраста, опыта хирурга, побочных эффектов препаратов
и хирургического лечения и т. д. Возможные методы лечения следующие:

* симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными
препаратами (НПВП);
* гормональное лечение (комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
в циклическом или пролонгированном режиме, агонисты
гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), даназол, ингибиторы ароматазы);
* хирургическое лечение, которое разделяют на консервативное
(органосохраняющее), т. е. с сохранением матки и ткани яичников,
и радикальное: с удалением матки и, возможно, яичников;
* комплексное лечение: сочетание медикаментозного лечения до и/или
после хирургии.

Лапароскопия, бесспорно, является «золотым стандартом» в диагностике
и лечении эндометриоза, позволяет коагулировать или иссекать гетеротопии
и спайки, и таким образом если не предотвратить, то, как минимум,
значительно отсрочить рецидив болезни. Также полное удаление очагов
позволяет снизить расходы и побочные реакции медикаментозной терапии.
В то же время нередки интраоперационные осложнения, связанные
с повреждением нижних отделов кишечника и мочеполового тракта,
инфекционные осложнения и формирование послеоперационных спаек, иногда
более выраженных, чем до операции. Преимущества и недостатки
медикаментозной терапии приведены в таблице 1.

НПВП часто применяются женщинами для купирования болевого синдрома,
однако клинические исследования крайне скудны. Главным сдерживающим
фактором длительного использования НПВП являются побочные эффекты, такие
как язва желудка и ановуляторный эффект при применении в середине
менструального цикла [4, 5].

Наиболее часто в клинической практике для лечения эндометриоза
используются агонисты ГнРГ, даназол и некоторые прогестины. Эти
препараты и КОК имеют общее воздействие на эндометриоз. По сравнению
с эутопическим эндометрием эндометрий в имплантатах синтезирует больше
простагландинов, эстрогенов и провоспалительных цитокинов, это приводит
к пролиферации и инфильтративному росту, обусловливая боль. Более того,
повышенная активность ароматазы потенцирует синтез циклооксигеназы 2-го
типа и выработки простагландина Е2, который усиливает синтез эстрогенов.
Таким образом, любой препарат, снижающий синтез эстрогенов в яичниках,
негативно влияет на этот патогенетический механизм и снижает
эндометриоз-ассоциированную боль.

КОК широко применяются для лечения симптомов эндометриоза, однако, судя
по данным исследований, эффект незначительный. P. Verchellini et al.
полагают, что действие препаратов заключается в подавлении имплантации
гетеротопий, но имеется и протективный эффект против их некроза [6].
В состав большинства КОК входит этинилэстрадиол, значительно более
активный, чем эстрадиол. В настоящее время высказываются опасения, что
этинилэстрадиол может поддерживать локальную гиперэстрогению
в гетеротопиях, таким образом «подстегивая» эндометрий. Хотя КОК
не входят в протоколы лечения эндометриоза во многих странах, тем
не менее, их используют долгое время при необходимости в контрацепции
у таких больных. Главная проблема — прорывные кровотечения, которые
могут прекратиться при отмене препарата, и через несколько дней можно
возобновить лечение. Также КОК не имеют зарегистрированных показаний для
лечения эндометриоза, хотя и указаны во многих национальных руководствах
и стандартах лечения.

Возможно применение непероральных эстрогенпрогестероновых
контрацептивов, однако этот вопрос изучен недостаточно.

Даназол — это андрогенный стероидный препарат, достаточно эффективный
при лечении эндометриоза. По данным исследований, более 80% пациенток
отмечают исчезновение или значительное ослабление боли [7–9], но его
применение ограничено частыми побочными эффектами: влиянием на липидный
профиль, прибавкой массы тела, отечностью, усилением секреции сальных
желез и акне, сухостью во влагалище, приливами, гирсутизмом,
гепатотоксичностью и атрофией молочных желез.

Пероральные, парентеральные, внутриматочные контрацептивы или прогестины
в виде имплантатов используются в течение десятилетий с различной
доказательной базой. Однако для достижения терапевтического эффекта
зачастую необходимо переходить на более высокие дозировки по сравнению
с другими показаниями для их применения, что, конечно, увеличивает
частоту побочных реакций (прибавка массы тела, андрогенные эффекты
и сердечно-сосудистые осложнения) [7,10].

Отдельного внимания заслуживает препарат диеногест (Визанна, Bayer,
Германия), который рекомендован в качестве монотерапии эндометриоза
в Европе, Японии и др. Он представляет собой синтетический пероральный
прогестин с выраженным прогестагенным и умеренным антигонадотропным
эффектами, но без андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной
активности. Механизм действия на эндометриоидные гетеротопии
многофакторный. Диеногест снижает секрецию гонадотропинов, что приводит
к значительному снижению синтеза эстрадиола. При продолжительном
применении вызывает гипоэстрогению, повышение уровня прогестерона, что
приводит к децидуализации, а затем атрофии эндометриальной ткани [11].
В эксперименте на животных также показано, что диеногест вызывает
апоптоз гранулезных клеток яичников [12]. В исследованиях на животных
показано следующее влияние диеногеста: подавление пролиферации,
ангиогенеза и противовоспалительный эффект диеногеста [13, 14].

Рандомизированное клиническое исследование показало, что перорально
принимаемый диеногест более эффективен по сравнению с плацебо, уменьшая
боль при подтвержденном эндометриозе [15]. В исследованиях, сравнивающих
прием диеногеста длительностью 16 и 24 нед. вместе с агонистами ГнРГ
у пациентов с эндометриозом, и прием агонистов ГнРГ, получены
сопоставимые результаты по уменьшению боли по баллам и по классификации
эндометриоза rAFS при повторной лапароскопии [16]. Другое
рандомизированное исследование, сравнивающее агонисты ГнРГ и диеногест,
предлагают последний как сопоставимый по эффективности, но более
безопасный и лучше переносимый, что связано с меньшей гипоэстрогенией,
меньшими изменениями минеральной плотности костной ткани и маркеров
костной резорбции [17].

Общеизвестно, что самые эффективные методы снижения продукции
эстрогенов — это двухсторонняя овариоэктомия и применение агонистов
ГнРГ. По понятным причинам удаление яичников в репродуктивном возрасте
выполняется крайне редко. Однако частое и длительное применение
агонистов ГнРГ ограничено в связи с высокой ценой и побочными эффектами,
обусловленными гипоэстрогенией (аменорея, вазомоторные симптомы (80%),
нарушение сна, приливы, урогенитальная атрофия (30%), головные боли
(30%) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ); доказано,
что применение ГнРГ увеличивает риск переломов спустя годы после приема
препаратов. В 48-недельном рандомизированном исследовании показано, что
при лечении агонистами ГнРГ в длительном режиме в сочетании с другими
препаратами (add-back-терапия) качество жизни и эффективность
сопоставимы с таковыми при применении КОК в непрерывном режиме [18].

Для выяснения оптимального длительного режима add-back-терапии проведено
одно большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.
Пациентки с эндометриоз-ассоциированной болью распределены на 4 группы:

1. Агонисты ГнРГ в дозе 3,75 мг в/м каждые 4 нед.
2. Агонисты ГнРГ и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
3. Агонисты ГнРГ и малые дозы конъюгированного эстрогена
0,625 мг и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
4. Агонисты ГнРГ и конъюгированный эстроген в высокой дозе (1,25 мг 1
р./сут) и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).

Всем пациенткам назначался кальций 1000 мг/сут на весь срок лечения
[19]. В результате данного исследования выяснилось, что женщины без
add-back-терапии или с прогестином с добавлением 0,625 мг эстрогена или
без него имели одинаковые показатели снижения тазовой боли. Добавление
низких доз эстрогенов было более эффективно, чем высоких (1,25 мг).
В группе с высокой дозой эстрогенов пациентки чаще прекращали лечение
из-за боли, вероятно, в связи с тем, что это достаточная доза для
поддержания роста и функционирования гетеротопий, что подтверждается
и другими исследованиями [20]. МПКТ значимо снижается только в группе
без add-back-терапии, в остальных группах различий в минеральной
плотности костной ткани до и после лечения выявлено не было.
Вазомоторные симптомы были значительно снижены во всех группах
с add-back-терапией. При отслеживании этих пациентов через 12 и 24 мес.
после окончания лечения во всех группах симптомы были менее выраженные,
чем через 8 мес. после начала активной терапии [21]. В случае, когда
невозможно проводить add-back-терапию стероидными препаратами,
разработаны схемы снижения доз агонистов ГнРГ или увеличения интервала
приема.

Следует отметить, что на момент написания статьи препарат диеногест еще
не зарегистрирован в США, что связано с правилами регистрации в стране.
Первой линией терапии являются агонисты ГнРГ и прогестины (уровень
доказательности IА). При непереносимости побочных эффектов применения
высоких доз некоторых прогестинов предполагается использовать агонисты
ГнРГ и низкие дозы эстрогенов и прогестина (уровень доказательности IIА).

Конечно, оптимальный режим add-back-терапии еще предстоит выяснить,
более того, нет сравнительных исследований препарата диеногест
с агонистами ГнРГ в сочетании с поддерживающей терапией. Однако,
возможно, в будущем в схемах лечения эндометриоза будет сочетание
диеногеста и агонистов ГнРГ или их последовательное применение. В пользу
этого говорит одно нерандомизированное исследование из Японии,
сравнивающее применение диеногеста в дозе 2 мг/сут 12 мес.
с последовательным лечением агонистами ГнРГ 4–6 мес., после чего
назначался диеногест 1 мг/сут [22]. Были получены обнадеживающие
результаты; авторы заключают, что длительное применение диеногеста
у женщин после лечения агонистами ГнРГ является обоснованным.

Необходимо признать, что в выборе терапии немаловажным фактором является
стоимость, т. к. все расходы фактически ложатся на плечи женщины. Любая
длительная схема, включающая в себя агонисты ГнРГ, очень затратна
и должна быть обоснована с позиции эффективности и безопасности. В этом
плане выгодно отличается диеногест, побочные эффекты которого
предсказуемы. Однако выраженный клинический эффект не позволяет
пациенткам отказываться от лечения в подавляющем большинстве случаев.
Тем не менее необходимы более масштабные исследования, направленные
на оценку экономической целесообразности применения диеногеста.

Применение ингибиторов ароматазы — это новый многообещающий метод
лечения эндометриоза. Эти препараты снижают локальный синтез эстрогенов
в эндометриоидных гетеротопиях, к тому же ингибируют образование
эстрогенов в яичниках, головном мозге и жировой ткани [23].
В эндометриоидных очагах простагландин E2 стимулирует гиперпродукцию
ароматазы, что приводит к локальному синтезу эстрогенов из андрогенов.
Эстрогены в свою очередь увеличивают синтез простагландина E2,
обеспечивая положительную обратную связь. В нескольких описательных
работах и одном рандомизированном исследовании ингибиторы ароматазы
использовались для лечения тяжелых форм эндометриоза [24–31]. При
систематическом обзоре этих исследований выяснилось, что ингибиторы
ароматазы статистически значимо более выраженно снижают боль в сравнении
с агонистами ГнРГ [32]. Важно знать, что ингибиторы ароматазы вызывают
значительную потерю костной плотности при длительном применении
и не могут назначаться в виде монотерапии у пременопаузальных женщин, т.
к. вызывают мультифолликулярные изменения в яичниках за счет стимуляции
ФСГ. В этом случае целесообразно сочетание с агонистами ГнРГ или
эстроген-прогестиновыми контрацептивами [28].

Еще одним перспективным направлением в лечении эндометриоза является
попытка минимизировать воспалительный компонент в гетеротопиях. Важная
роль в генезе симптомов эндометриоза отводится провоспалительным
цитокинам и активации оксидативного стресса, при этом происходит
активация внутриядерного воспалительного медиатора NF-B (ядерный фактор
каппа-энхансер легких цепей активированных B-клеток), который может
поддерживать воспалительный ответ и стимулировать ангиогенез. Однако
систематические обзоры не доказали целесообразность применения
антагонистов TNF-α [33] или пентоксифиллина [34] для лечения симптомного
эндометриоза.

В качестве заключения хочется отметить общую мысль, проходящую через
многие обзорные статьи. В частности, в статье P. Vercellini
из Миланского университета с символическим названием «В ожидании Годо»
[35] авторы достаточно скептически и пессимистично относятся
к современным фармакологическим методам лечения эндометриоза. Делается
вывод о том, что многие женщины за свою жизнь, несмотря на применение
современных и дорогостоящих препаратов, не избегут повторных операций,
таким образом, «должны ли мы все еще ждать Годо»?

Литература

1. Holoch K.J., Lessey B. A. Endometriosis and infertility // Clin.
Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 53(2). P. 429–438.
2. Ballard K.D., Seaman H.E., de Vries C.S., Wright J. T. Can
symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from
a national case-control study-part 1. // BJOG. 2008. Vol. 115. P.
1382–1391.
3. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.
Treatment of pelvic pain associated with endometriosis // Fertil.
Steril. 2008. Vol. 90. S. 260.
4. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C. et al. ESHRE guideline for the
diagnosis and treatment of endometriosis // Hum. Reprod. 2005. Vol.
20(10). P. 2698–2704.
5. Allen C., Hopewell S., Prentice A., Gregory D. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs for pain in women with endometriosis //
Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2:CD004753.
6. Vercellini P., Eskenazi B., Consonni D. et al. Oral contraceptives
and risk of endometriosis: A systematic review and meta-analysis //
Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17(2). P.159–170.
7. Telimaa S., Puolakka J., Ronnberg L., Kauppila A. Placebo-controlled
comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate
in the treatment of endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 1987. Vol.
1(1). P. 13–23.
8. Barbieri R.L., Evans S., Kistner R. W. Danazol in the treatment
of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4-year follow-up //
Fertil. Steril. 1982. Vol. 37. P. 737.
9. Selak v. , Farquhar C., Prentice A., Singla A. Danazol for pelvic
pain associated with endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev.
2007. :CD000068.
10. Muneyyirci-Delale O., Karacan M. Effect of norethindrone acetate
in the treatment of symptomatic endometriosis // Int. J. Fertil.
Womens Med. 1998. Vol. 43(1). P. 24–27.
11. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H. et al. Dienogest is a selective
progesterone receptor agonist in transactivation analysis with
potent oral endometrial activity due to its efficient
pharmacokinetic profile // Steroids. 2008. Vol. 73(2). P. 222–231.
12. Sasagawa S., Shimizu Y., Nagaoka T. et al. Dienogest, a selective
progestin, reduces plasma estradiol level through induction
of apoptosis of granulosa cells in the ovarian dominant follicle
without follicle-stimulating hormone suppression in monkeys // J.
Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31(7). P. 636–641.
13. Mueck A. O. What makes dienogest a unique progestogen for the
treatment of endometriosis? // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15(2). P.
18–23.
14. Katayama H., Katayama T., Uematsu K. et al. Effect of dienogest
administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial
autograft model // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25(11). P. 2851–2858.
15. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C., Seitz C. Dienogest in the
treatment of endometriosisassociated pelvic pain: a 12 week,
randomized, doubleblind, placebocontrolled study // Eur. J. Obstet.
Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151. P. 193–198.
16. McCormack P. L. Dienogest: a review of its use in the treatment
of endometriosis // Drugs. 2010. Vol. 70. P. 2073–2088.
17. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest
is as effective as leuprolide acetate in treating the painful
symptoms of endometriosis: a 24week, randomized, multicentre,
openlabel trial // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. P. 633–641.
18. Guzick D.S., Huang L.S., Broadman B.A. et al. Randomized trial
of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment
of endometriosis-associated pelvic pain // Fertil. Steril. 2011.
Vol. 95. P.1568.
19. Hornstein M.D., Surrey E.S., Weisberg G.W., Casino L. A. Leuprolide
acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month
study. Lupron Add-Back Study Group // Obstet. Gynecol. 1998. Vol.
91. P. 16.
20. Hurst B.S., Gardner S.C., Tucker K.E. et al. Delayed oral estradiol
combined with leuprolide increases endometriosis-related pain //
JSLS. 2000. Vol. 4. P. 97.
21. Surrey E.S., Hornstein M. D. Prolonged GnRH agonist and add-back
therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up //
Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99. P. 709.
22. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K., Suganuma I. Maintenance therapy
with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist
treatment for endometriosis-associated pelvic pain // Eur. J.
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. April 5, 2011.
23. Attar E., Bulun S. E. Aromatase inhibitors: the next generation
of therapeutics for endometriosis? // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85.
P. 1307.
24. Razzi S., Fava A., Sartini A. et al. Treatment of severe recurrent
endometriosis with an aromatase inhibitor in a young ovariectomised
woman // BJOG. 2004. Vol. 111. P. 182.
25. Takayama K., Zeitoun K., Gunby R.T. et al. Treatment of severe
postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor // Fertil.
Steril. 1998. Vol. 69. P. 709.
26. Ailawadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment
of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and
norethindrone acetate: a pilot study // Fertil. Steril. 2004. Vol.
81. P. 290.
27. Shippen E.R., West W. J. Jr. Successful treatment of severe
endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor
// Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 1395.
28. Amsterdam L.L., Gentry W., Jobanputra S. et al. Anastrazole and oral
contraceptives: a novel treatment for Endometriosis // Fertil.
Steril. 2005. Vol. 84. P. 300.
29. Hefler L.A., Grimm C., van Trotsenburg M., Nagele F. Role of the
vaginally administered aromatase inhibitor anastrozole in women with
rectovaginal endometriosis: a pilot study // Fertil. Steril. 2005.
Vol. 84. P.1033.
30. Fatemi H.M., Al-Turki H.A., Papanikolaou E.G. et al. Successful
treatment of an aggressive recurrent post-menopausal endometriosis
with an aromatase inhibitor // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol.
11. P. 455.
31. Soysal S., Soysal M.E., Ozer S. et al. The effects of post-surgical
administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin
alone in patients with severe endometriosis: a prospective
randomized trial // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. P. 160.
32. Nawathe A., Patwardhan S., Yates D. et al. Systematic review of the
effects of aromatase inhibitors on pain associated with
endometriosis // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 818.
33. Lu D., Song H., Shi G. Anti-TNF-α treatment for pelvic pain
associated with endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev.
2013;3:CD008088.
34. Lu D., Song H., Li Y. et al. Pentoxifylline for endometriosis //
Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 1:CD007677.
35. Vercellini P., Giorgio Crosignani P., Somigliana E. et al. Waiting
for Godot: a commonsense approach to the medical treatment
of endometriosis // Human Reprod. (Oxford, England) 2011. Vol.
26(1). P. 3–13.