Автор: Аметов А.С.

Беспрецедентные темпы распространения сахарного диабета (СД) в мире
становятся одной из проблем здравоохранения и обременяют в равной
степени как развитые, так и развивающиеся страны. Кроме того,
в настоящее время мы наблюдаем рост числа случаев СД 2-го типа у детей
и подростков, что в будущем может привести к формированию такого
катастрофического бремени болезни, как сосудистые осложнения, а это
в свою очередь негативно скажется и на молодой популяции. Хотя
и возникают разногласия по вопросу влияния снижения уровня гликемии
на риск развития макрососудистых осложнений заболевания, существует
строгое единодушие во мнении, что снижение уровня сахара крови приводит
к уменьшению риска развития ретинопатии и нефропатии как при СД 1-го,
так и 2-го типа.

Несмотря на существование множества передовых принципов работы и наличие
информационной поддержки, в целом контроль гликемии достигается
в значительно меньшем количестве случаев, чем мы ожидаем.

В определенной мере такие неудовлетворительные результаты можно
объяснить постоянно прогрессирующей дисфункцией β-клеток, в связи с чем
у многих пациентов с СД 2-го типа лечение пероральными сахароснижающими
препаратами не позволяет достичь или поддерживать адекватный
гликемический контроль.

К сожалению, во многих из этих случаев гипогликемическая терапия
не корректируется, что подвергает пациентов длительной гипергликемии
и повышению риска развития осложнений.

Термин «клиническая инертность» появился для обозначения отсутствия
назначения или интенсификации терапии при наличии клинических показаний.
Наиболее ярко это проявляется в отношении назначения инсулина.

Таким образом, для улучшения результатов лечения и уменьшения риска
возникновения осложнений заболевания более активное управление гликемией
является оправданным, в т. ч. возможность более раннего применения
инсулина, чем это принято на сегодняшний день.

Известно, что при СД 2-го типа существуют три широко признанные
патофизиологические характеристики, на которые следует обращать
внимание, когда речь идет о достижении нормогликемии:

* инсулинорезистентность;
* инсулинодефицит;
* нарушение действия инсулина.

Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения СД 2-го
типа только назначение инсулина целенаправленно в адрес всех
вышеупомянутых патофизиологических дефектов. Это кажущееся
в физиологическом смысле противоречие может быть объяснено за счет
инсулинорезистентности на уровне клеток-мишеней (мышцы, жир). Важно, что
ткани-мишени резистентны по отношению к действию инсулина — или за счет
дисфункции инсулиновых рецепторов на поверхности клеток-мишеней, или
послерецепторных дефектов, связанных со стимуляцией транспортеров
глюкозы и их транслокации, в связи с чем уровень глюкозы повышается
и ответ β-клеток на поддерживающую гипергликемию, несмотря на повышенную
продукцию инсулина, продолжает усиливаться. С течением времени, если
инсулинорезистентность и гипергликемия продолжают сосуществовать,
продукция инсулина β-клетками начинает снижаться, таким образом
сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности.

Без соответствующего лечения сочетание инсулинорезистентности и дефицита
инсулина будет усиливать гипергликемию.

Таким образом, для улучшения результатов лечения и уменьшения риска
возникновения осложнений заболевания более активное управление гликемией
является оправданным, в т. ч. включая возможность более раннего
применения инсулина, чем это принято на сегодняшний день.

Необходимо подчеркнуть, что более своевременное назначение
инсулинотерапии приводит к значительному улучшению контроля гликемии
у пациентов с СД 2-го типа, хотя вопрос о сроках начала использования
инсулина по отношению к другой антигипергликемической терапии является
предметом серьезных дебатов. В то же время назначение инсулина
по сравнению с терапией пероральными сахароснижающими препаратами
позволяет достичь наиболее эффективного гликемического контроля, хотя
начало инсулинотерапии требует более широкого использования
возможностей, времени и усилий как со стороны врача, так и со стороны
пациента [Goldberg R.B. et al.; Davidson M.B.].

Говоря о современных возможностях инсулинотерапии, необходимо вспомнить,
что открытие инсулина в 1921 г. Ф. Бантингом и Ч. Бестом в Университете
г. Торонто (Канада), вне сомнения, является одним из наиболее значимых
достижений в области современной медицины. В дальнейшем Коллип произвел
очистку субстанции, полученной из поджелудочной железы собаки, до такого
уровня, что ее возможно было вводить человеку, и Леонард Томпсон был
первым пациентом, которому 11 января 1922 г. в госпитале Торонто была
сделана инъекция инсулина. В последующие месяцы были разработаны
стандартные методы очистки субстанции, и вскоре инсулин стал доступен
в клинической практике.

Открытие инсулина было признано революционным достижением в области
не только диабетологии, но и медицины в целом. Инсулин, производимый
в те годы, был животного происхождения, имел короткую продолжительность
действия и для обеспечения хорошего контроля требовались 3–4 инъекции
в сутки.

Следующий важный шаг в усовершенствовании возможностей инсулинотерапии
был сделан в 1980 г., когда использование ДНК-технологий позволило
создать коммерческое производство человеческого инсулина, что
ликвидировало зависимость пациентов от возможной нехватки животного сырья.

Несмотря на успехи генно-инженерной технологии в плане получения
инсулина, имеющего 100% соответствие набору и последовательности
аминокислот инсулина человека, фармакокинетические характеристики его
были далеки от реальных физиологических параметров. В связи с этим был
сделан вывод о необходимости разработки препаратов инсулина,
фармакокинетические параметры которых были бы максимально приближены
к физиологическим условиям. Это послужило основой для разработки
и создания промышленного производства аналогов человеческого инсулина.
Причем в данном случае речь шла о создании аналогов инсулина как
ультракороткого, так и длительного действия.

Говоря об усовершенствовании препаратов инсулина, целесообразно
напомнить, что в идеале короткодействующий инсулин должен давать «живой»
пик активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи
с приемом пищи, и затем быстро исчезающий. И, напротив,
длительнодействующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную
инсулинемию.

Обычно 50% суточной секреции инсулина приходится на базальную секрецию
инсулина, который обеспечивает баланс между скоростью продукции глюкозы
печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями
в течение ночи и в течение длительного периода между приемами пищи.

Оставшаяся часть инсулина необходима в качестве болюсного инсулина
и используется для обеспечения постпрандиального гликемического контроля
в ответ на прием пищи. Схема заместительной инсулинотерапии,
разработанная для имитации физиологической секреции инсулина с позиции
современных препаратов-аналогов инсулина, представлена на рисунке 1.

Показания к инсулинотерапии СД 2-го типа

Решение начать инсулинотерапию у больных СД 2-го типа является
непростым. В этой связи можно вспомнить мнение экспертов Европейской
группы по формированию политики в области СД 2-го типа, что лечение
инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно.
Не слишком рано потому, что дефицит секреции инсулина может быть
вторичным по отношению к инсулинорезистентности, и в связи с повышением
риска развития гипогликемий, а также прибавки массы тела и, наконец,
развития хронической периферической гипергликемии. Не слишком поздно —
для того, чтобы иметь возможность добиться оптимального гликемического
контроля.

Вопросы, которые должны быть заданы:

* Почему инсулинотерапия в принципе?
* Когда нужно начинать инсулинотерапию?
* Какой инсулин нужно назначать?
* Приемлема ли инсулинотерапия для данного пациента?
* Опасна ли инсулинотерапия?
* Имеет ли инсулинотерапия преимущества перед таблетированными
препаратами?

По мнению профессора Stefano Del Prato, инсулинотерапия не должна
рассматриваться только как финальная возможность для лечения больных
СД 2-го типа. В то же время инсулинотерапия должная быть максимально
физиологичной, и именно эту возможность предоставляют нам современные
препараты инсулина.

Когда следует начинать инсулинотерапию?

СД 2-го типа — это прогрессирующее заболевание, и в конечном итоге этот
вопрос будет вставать перед многими пациентами. К сожалению,
однозначного ответа нет, что было хорошо проиллюстрировано недавним
интерактивным опросом. Результаты опроса общественного мнения еще раз
показали, что проблема лечения пациентов с СД 2-го типа,
не контролируемым двумя пероральными сахароснижающими препаратами,
является дискутабельной. Кроме того, предпочтительный вариант лечения,
как было установлено, связан с местонахождением пациента
и специализацией врача [Halperin F. et al].

Традиционно отмечается ступенчатое назначение сахароснижающих
препаратов, с окончательным «шагом» в виде инсулинотерапии через 10–15
лет после установления диагноза. И пациенты, и врачи зачастую не хотят
начинать инсулинотерапию из-за опасений болезненных инъекций,
гипогликемий и прибавки в весе [Nakar S. et al.; Polonsky W. et al.].

Дополнительные причины для «психологического сопротивления инсулину»
среди пациентов — это негативные убеждения относительно инсулинотерапии
в виде нестабильности результата, ограничений и низкой эффективности,
личные неудачи и тяжесть болезни. Недостатком поэтапного подхода
является то, что смена установленных мероприятий после неудачного
лечения часто задерживается, подвергая пациентов неконтролируемой
гипергликемии в течение многих лет. Еще одной причиной для более
оперативного реагирования на неудачи в лечении является то, что снижение
гликемии, как было показано, уменьшает инсулинорезистентность, а также
улучшает эндогенную секрецию инсулина.

Вышесказанное было подтверждено исследованием Weng и соавт., которые
обнаружили, что короткий курс инсулинотерапии у больных с впервые
выявленным СД 2-го типа не только восстанавливает, но и сохраняет
функцию β-клеток, что приводит к длительной ремиссии заболевания.
Интересно, что число ремиссий было значительно выше в группах
интенсивной инсулинотерапии по сравнению с группой, получавшей
пероральные сахароснижающие препараты.

Тем не менее, эти выводы должны быть подтверждены, и поэтому
из соображений практичности и безопасности для пациентов многие
клиницисты выступают за ступенчатое лечение СД при условии, что уровень
HbA1с > 7,0% служит сигналом для начала или изменения терапии. Кроме
того, ответ на этот вызов должен быть быстрым; учитывая большую
эффективность (+цена), инсулинотерапия должна быть назначена, когда
целевой уровень гликемии не достигается через 2–3 мес. терапии двумя
пероральными сахароснижающими препаратами в максимальных дозах.
Пациентам с непереносимостью одного или более пероральных
сахароснижающих препаратов, пациентам, не достигающим контроля гликемии
с пероральными сахароснижающими препаратами в монотерапии, а также при
наличии личных предпочтений показано раннее начало инсулинотерапии.
Следует отметить, что быстрое добавление инсулинотерапии, как показывают
многочисленные исследования, повышает удовлетворенность и качество жизни
больных СД 2-го типа.

Данные 20-летнего исследования UKPDS также четко продемонстрировали
прогрессирующий характер СД 2-го типа. Исследователи UKPDS пришли
к заключению, что снижение функции β-клетки происходит на протяжении
заболевания, и мы должны понимать, что лечение производными
сульфонилмочевины со временем не сможет обеспечить контроль. Причем,
это — не дефект препаратов сульфонилмочевины, это — дефект β-клеток.
Так, через 6 лет терапии 60% пациентов, первоначально распределенных
на терапию препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), уже находились на иных
режимах терапии, преимущественно получая инсулинотерапию.

В эпидемиологических исследованиях, проведенных у лиц, не страдающих СД,
была показана связь между эндогенной гиперинсулинемией
и прогрессированием атеросклероза. Также существует озабоченность тем,
что ранняя инсулинотерапия может быть опасной в плане ускорения развития
ишемической болезни сердца (ИБС). Следует отметить, что связь между
гиперинсулинемией и атеросклерозом была обусловлена в первую очередь
высоким уровнем проинсулина [Haffner S.M., Hanley A.J.G., 2002].
В настоящее время, действительно, не существует ни экспериментальных,
ни клинических исследований, которые бы доказывали, что экзогенное
введение инсулина вызывает ускорение развития и прогрессирования
атеросклероза.

Более того, наряду с результатами UKPDS, в исследовании DIGAMI было
показано, что интенсивная инсулинотерапия при инфаркте миокарда
сокращает относительный риск смертности на 28%.

В самом начале этого раздела мы считали обязательным представить
ситуации, при которых пациентам показана инсулинотерапия в первую
очередь. К таким клиническим группам относятся:

* 5–9% больных СД 2-го типа относятся к группа LADA;
* 9–16% больных СД имеют антитела к глутамат-декарбоксилазе;
* 3,8–4,8% больных СД 2-го типа имеют антитела к островковым клеткам.

Таким образом, от 18 до 30% больных СД 2-го типа в самом начале,
на первых этапах лечения, должны получать инсулинотерапию, т. к. в связи
с наличием у них аутоиммунного компонента пероральные сахароснижающие
препараты будут у данных пациентов неэффективны.

Определенный интерес представляют рекомендации Американской
диабетической ассоциации (АДА), разработанные для врачей общей практики.
Эксперты АДА постановили, что одним из критериев необходимости начала
инсулинотерапии является уровень гликемии. С этой целью они разделили
уровни гликемии на 4 класса:

1-й класс — 6,1–7,7 ммоль/л;

2-й класс — 7,9–11,1 ммоль/л;

3-й класс — 11,2–13,3 ммоль/л;

4-й класс — более 13,4 ммоль/л.

При этом были сделаны выводы, что при уровне гликемии более 13,4 ммоль/л
инсулинотерапия рекомендуется всегда! Следует иметь в виду, что
назначение инсулина необходимо продолжить до тех пор, пока показатели
гликемии не вернутся в 1-й класс. Далее возможно или продолжить
инсулинотерапию, или рассмотреть перспективы возвращения
к первоначальной терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП).

Важно подчеркнуть, что прежде чем вопрос о начале инсулинотерапии будет
решен, требуется оценить много различных характеристик, например вес
тела (нормальный, избыточный, стабильный), жизненный прогноз, наличие,
характер и тяжесть микро- и макрососудистых осложнений либо нейропатии,
недостаточность предшествующего лечения, а также наличие тяжелых
сопутствующих заболеваний.

В случае сомнений в целесообразности инсулинотерапии необходимо
убедиться в снижении инсулиносекреторной активности β-клеток, определяя
уровень С-пептида в ответ на стимуляцию глюкагоном. Следует обратить
внимание, что тест не может проводиться на фоне декомпенсации СД,
поскольку гипергликемия оказывает дополнительный токсический эффект
на β-клетки. Это может привести к ложному снижению секреторного ответа
на стимуляцию. В то же время, инсулинотерапия в течение нескольких дней
для коррекции метаболического дисбаланса не повлияет на уровень С-пептида.

Определение уровня С-пептида до и через 6 мин после внутривенной
стимуляции 1 мг глюкагона рекомендуется как успешный вариант принятия
решения, назначать или не назначать инсулинотерапию. Во время пробы
необходимо контролировать показатели АД! Уровень С-пептида в циркуляции
крови натощак свыше 0,6 нмоль/л свидетельствует, что секреция
собственного инсулина достаточна. В случаях снижения функциональных
резервов уровень С-пептида после стимуляции не должен превышать 1,1
нмоль/л. Обращает на себя внимание факт, что тест с глюкагоном
не позволяет судить о степени инсулинорезистентности. Поэтому, несмотря
на указания о достаточной эндогенной секреции инсулина, назначение
экзогенного инсулина может быть необходимым с клинической точки зрения.

Необходимо также знать, что противопоказаниями к пробе с глюкагоном
является наличие феохромоцитомы и тяжелой гипертензии.

Итак, на вопрос: «Когда начинать инсулинотерапию при СД 2-го типа?», —
большинство специалистов отвечает следующим образом:

На постоянной основе:

* выраженная гипергликемия на максимальных дозах ПССП;
* непредвиденная, незапланированная потеря массы тела;
* низкий уровень С-пептида.

На временной основе: инсулинотерапия при сахарном диабете 2-го типа
назначается в первую очередь для снятия глюкозотоксичности, на фоне
выраженной гипергликемии.

В ряде рандомизированных клинических исследований установлено, что
инсулинотерапия снижает число микрососудистых осложнений. Кроме того,
по последним данным Британского проспективного исследования СД (UKPDS),
ранняя инсулинотерапия также снижает риск макрососудистых осложнений
СД 2-го типа.

Следует подчеркнуть, что наряду с существованием консенсуса относительно
необходимости назначения инсулинотерапии в то же время существуют
и разногласия в том, как инициировать и активизировать этот вид лечения.

При анализе целого ряда исследований, посвященных оценке оптимальных
параметров гликемического контроля, были сделаны попытки установить
пороговые значение гликемии, ниже которых осложнения развиваться не будут.

Исследование UKPDS не обнаружило никаких доказательств в отношении
существования такого порога для HbA1c, но вместо этого показало, что
улучшение гликемического контроля связано со снижением риска осложнений
во всем диапазоне гликемии («чем ниже, тем лучше»). В связи с этим для
управления СД 2-го типа возникли рекомендации «поддерживать уровень
гликемии, близкий к недиабетическому диапазону насколько это возможно».

В отличие от UKPDS в исследовании Kumamoto такой порог, при котором
у пациентов с СД 2-го типа не возникало прогрессирования микрососудистых
осложнений, был обнаружен. Он соответствовал уровню HbA1с <6,5%, что позволяет предположить существование каких-то дополнительных выгод в снижении HbA1c ниже этого уровня. Необходимо отметить, что среди ученых и врачей-клиницистов существуют некоторые разногласия в понимании термина «ранняя инсулинотерапия», что мы и попытались представить в таблице 1. Подводя итоги существующей дискуссии в отношении роли и места инсулинотерапии в общем комплексе лечебных мероприятий при СД 2-го типа, можно отметить, что ранняя инсулинотерапия имеет целый ряд преимуществ, которые могут быть сформулированы следующим образом: * преодоление глюкозотоксичности; * раннее применение инсулинотерапии в истории развивающегося СД позволяет оптимизировать и/или заменить первую фазу инсулиновой секреции; * контроль гликемии натощак позволяет контролировать общий суточный профиль гликемии; * в ходе прогрессирования СД наступает период, когда необходимо воспроизвести как базальный, так и прандиальный инсулиновый профиль; * индивидуализированные цели инсулинотерапии обеспечивают большую безопасность. Итак, на сегодняшний день можно считать, что споры о том, является ли инсулинотерапия равноправным методом лечения больных СД 2-го типа, закончены. Результаты UKPDS показали, что хороший гликемический контроль, достигнутый благодаря интенсивной терапии, достоверно снижает прогрессирование микрососудистых осложнений СД и риск любого, связанного с СД, фатального исхода. При этом нет различий у пациентов, получающих ПСМ или инсулин. Однако не секрет, что инсулинотерапия — это более сложный метод сахароснижающей терапии, требующий большой отдачи от врача и пациента. Следует особо подчеркнуть, что при рассмотрении эффективности, переносимости и стоимости различных вариантов лечения СД было показано, что инсулинотерапия является не только самой мощной, но и наиболее экономически выгодной стратегией лечения.