А. В. Молочков, доктор медицинских наук, профессор /
МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва *
Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых
частых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Только в США ею
поражено около 20 млн и ежегодно заражается 5,5 млн человек [16].
Чрезвычайная опасность и важная социальная значимость этой инфекции
обусловлена ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев
рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также
целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних
дыхательных путей и кожи [18, 23].
В России, где официально регистрируются лишь случаи аногенитальных
(венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими,
составивший в 2004–2005 гг. 32,9–32,1 случая на 100 тысяч населения,
свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой
категории ПВИ [5]. В то же время, даже с учетом 10-кратного роста
регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ [7], эти цифры не
отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано
со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.
При половом заражении вирус папилломы человека (ВПЧ) чаще всего приводит
к развитию аногенитальных бородавок, классической формой которых
являются остроконечные кондиломы — доброкачественные мягкие
папилломатозные разрастания, расположенные, как правило, в
аногенитальной области и обычно обусловленные ВПЧ 6 и 11 и реже другими,
в том числе высокоонкогенными, типами ВПЧ. В целом же не менее 35 типов
ВПЧ (16, 18 и др.) вызывают дисплазию и рак половых органов (шейки
матки, вульвы, влагалища, полового члена), гортани и заднего прохода [3].
Пик частоты ВПЧ-инфекции гениталий приходится на 18–25 лет — возраст
наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность
снижается, но существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки
матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.
К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей
ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиническим течением, относится
длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких
лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение [11].
ВПЧ относятся к подгруппе А семейства паповавирусов (/Papovaviridae/).
Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50–55 нм. Геном представлен
двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 основных
пар и кодирует всего 8 открытых рамок считывания. В процессе
репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых
продуктов. Ранние белки (early), контролирующие репликацию вируса,
транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и
Е7. Поздние белки (late) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона.
Белок L1 формирует капсомеры. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию
вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в
опухолевых клетках, зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты
вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.
В инфицированных эпителиальных клетках на начальных стадиях вирусный
генетический материал персистирует в эписомальной форме, при этом клетка
способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях геном
вируса интегрирует в клеточный геном, и способность к репродукции вируса
утрачивается. Интеграция вирусной ДНК в клеточную может индуцировать
несколько важных событий. Во-первых, она часто сопровождается потерей
вирусного материала, при этом обязательно обеспечивается сохранение
генов Е6 и Е7; во-вторых, независимо от делеций вирусный геном в
интегрированной форме не способен к полной репликации; в-третьих,
индуцируется нестабильность клеточного генома. Так, показано, что в
канцерогенез шейки матки вовлечены определенные участки хромосом, что
указывает на множественность генетических нарушений в опухолевой клетке.
При интеграции вирусного генома в клеточный не только сохраняется
транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7, но и активируется
транскрипция некоторых клеточных генов.
Обнаружениe существенных различий в спектре синтезируемых этой опухолью
РНК указывает на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в
процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7
могут инактивировать белки-супрессоры опухолевого роста р53 и рRb105
соответственно. Кроме того, указанные онкобелки влияют на некоторые
белки-циклины и циклин-зависимые киназы, являющиеся регуляторами цикла
деления клетки [15, 22].
В настоящее время доказано, что ВПЧ является онкогенным вирусом,
связанным не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с
плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи [1] и др.
(особенно на фоне иммуносупрессии).
Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются ВПЧ 6, 11, 16,
18, 31, 33, 35, 41, 42, причем у одного больного может быть несколько
типов ВПЧ одновременно. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные
клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и
другие микроповреждения.
Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, поэтому
методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса,
неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Инфицированные
клетки базального слоя служат постоянным источником инфицирования
эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии
дифференцировки с персистирующим, репликативно неактивным вирусом.
После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный
процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в
котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток
базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта
клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей
иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса
контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При
этом наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение
кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются
наиболее активными в синтезе ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает
второй этап репликативной дессиминации вируса внутри эпидермиса, в
результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса, при
отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1 и L2. Последняя, как
показано, наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем
слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их
выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти
участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.
Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической
манифестации ВПЧ-инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный
типы иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная
иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ,
так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% случаев и
может наступить через 6–8 месяцев после начала заболевания.
Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными
о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов
трансплантата внутренних органов [12] и ВИЧ-инфицированных [20],
обнаружении нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными
бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах
цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством
CD4^+ и CD8^+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных
бородавок [21], предотвращении ВПЧ-инфицирования экспериментальных
животных и развития у них опухолевого процесса после иммунизации
неструктурными белками ВПЧ (Е6 и Е7) [14].
Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ВПЧ-инфекции также
подтверждается данными о полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний
после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на
гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7
на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки)
[8, 19].
В этой связи важно отметить, что онкобелки Е6 и Е7 довольно иммуногенны,
хорошо распознаются Т-лимфоцитами и проявляют свой эффект через
формирование комплексов со специфическими белками — р53 и Rb, которые
обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. У вирусов с высоким
онкогенным потенциалом комплексы Е6-р53 и Е7-Rb более стабильны, а
инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми.
Клинически выделяют 4 типа генитальных бородавок.
1. /Остроконечные кондиломы/ — наиболее частая разновидность
генитальных бородавок. Это мягкие папилломатозные фиброэпителиальные
разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту, часто с
мацерированной поверхностью, поражающие, как правило, слизистые
оболочки (головка полового члена, наружное отверстие уретры,
внутренний листок крайней плоти, малые половые губы, вход во
влагалище, шейка матки, анус и анальный канал), реже — ороговевший
эпителий (пах, промежность, перианальная область). На слизистых
оболочках они более плоские. При гистологическом исследовании
роговой слой состоит из паракератотических клеток, зернистый слой
отсутствует. Эпидермис в состоянии акантоза и резко выраженного
папилломатоза с утолщением и удлинением ветвящихся эпителиальных
выростов; характерна вакуолизация верхних слоев эпидермиса. Дерма
резко отечная, сосуды ее расширены; отмечаются очаговые
воспалительные инфильтраты. В ряде случаев остроконечные кондиломы
могут трансформироваться в гигантскую кондилому Бушке–Левенштейна.
2. /Кератотические бородавки/ — папулы, имеющие роговой вид и часто
напоминающие цветную капусту или себорейный кератоз, обычно
располагающиеся на коже ствола полового члена, мошонки, половых губ,
паховых складок.
3. /Папулезные бородавки/ — куполообразные папулы диаметром от 1 до 4
мм с гладкой поверхностью (менее роговой, чем кератотические),
имеющие цвет сырого мяса и располагающиеся на коже, покрытой
полностью ороговевшим эпителием.
4. /Плоские бородавки/ — пятнистые элементы или слегка приподнятые
папулы, обычно невидимые невооруженным глазом, располагающиеся на
фоне частично или полностью ороговевшего эпителия.
Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90%
случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и
количестве, трансформируясь в рак (10%). Рак in situ без лечения
переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8–5,7 года [18]. С меньшей
частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие
очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок
также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ.
Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ встречается не часто, возможно
благодаря приобретенному иммунитету.
Прогноз генитальных бородавок зависит от типа обусловливающих их ВПЧ,
сопутствующих заболеваний (включая ИППП). Если ВПЧ 16 обычно приводит к
развитию плоскоклеточного рака, то ВПЧ 18 — к развитию аденокарценомы
шейки матки — формы рака с очень плохим прогнозом. Плохим
прогностическим фактором является и молодой возраст пациентки [10].
Для выявления ВПЧ-инфекции чаще всего применяются
молекулярно-генетические методы: неамплификационные (дот-блот,
саузерн-блот гибридизация, гибридизация in situ на фильтре и ткани) и
амплификационные (ПЦР и HC-анализ (Hybrid Capture)). При сравнении
эффективности методов цервикальной цитологии и ПЦР в обнаружении
ВПЧ-инфекции установлено, что ПЦР-метод является более чувствительным,
чем цитологический.
В то же время ценность ВПЧ-типирования в клинической практике все еще не
совсем ясна. Во всяком случае, положительные результаты не являются
определяющими в предсказании исхода этой инфекции. Это связано как с
возможностью технических ошибок при выявлении ВПЧ высокого риска, так и
с необходимостью тщательного наблюдения за лицами с обнаруженными у них
ВПЧ среднего и высокого риска, поскольку клинические и гистологические
признаки ВПЧ-инфекции развиваются через 1–8 месяцев после первоначальной
экспозиции вируса и даже нелеченные элементы могут регрессировать
спонтанно, длительно существовать как доброкачественные или
прогрессировать в предраковые поражения и рак.
Для использования в скрининге и мониторинге терапии тестирования на ДНК
ВПЧ и для уверенности в надежности результатов используемый тест должен
отвечать ряду требований. Это выявление широкого спектра генотипов ВПЧ
высокого онкогенного риска (не менее 10 высокораспространенных) и
невыявление низкоонкогенных типов ВПЧ, снижающих специфичность
исследования. Кроме того, важной задачей ВПЧ-теста является возможность
определения вирусной нагрузки. При этом выявление вируса в количестве,
не превышающем порогового, имеет малое клиническое значение, так как
говорит о высокой вероятности спонтанного излечения. При этом как
положительные должны учитываться только случаи вирусной нагрузки,
превышающей порог. В то же время при послеоперационном мониторинге
введение порога неоправданно, поскольку выявление вируса даже с низкой
нагрузкой может быть маркером рецидива [9].
Несмотря на то, что генитальные бородавки редко персистируют, а тем
более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют
спонтанно, выраженный онкогенный потенциал целого ряда типов ВПЧ,
особенно в условиях иммуносупрессии, ставит проблему лечения генитальных
бородавок в разряд весьма актуальных проблем современной медицины.
Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных
бородавок большое внимание должно быть уделено лечению субклинической и
латентно протекающих ВПЧ-инфекций. Кроме того, решающее значение для
предотвращения рецидива и приостановления процесса канцерогенеза имеет
элиминация ВПЧ.
В настоящее время эффективность различных методов лечения генитальных
бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60–80%
[13]. Рецидивы в 25–50% случаев наступают в течение первых трех месяцев
после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса.
Поскольку в большинстве случаев больные с генитальными бородавками
страдают и другими ИППП, их половые партнеры должны быть также
соответствующим образом обследованы, в том числе на ВПЧ и ВИЧ-инфекции.
Лечение генитальных бородавок, как и других ИППП, следует проводить
обоим половым партнерам, причем в период его проведения им следует
воздерживаться от половой жизни. После окончания лечения необходима
барьерная контрацепция в сроки до 6 месяцев.
При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного,
локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту
рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе
урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также
клинический опыт врача.
Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом.
1. Физические методы:
* криодеструкция;
* электрокоагуляция;
* лазерная вапоризация.
2. Химическая цитодеструкция:
* подофиллотоксин;
* Подофиллин;
* трихлоруксусная кислота.
3. Антивирусная и иммуномодулирующая химиотерапия:
* Цидофовир;
* имиквимод;
* интерфероны (ИНФ) альфа-2 и гамма;
* блеомицин;
* фторурацил;
* ретиноиды.
4. Фотодинамическая терапия:
* с внутривенным применением фотосенсибилизатора;
* с местным применением фотосенсибилизатора.
В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции,
электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии
(ФДТ).
При распространенном, рецидивном процессе более эффективна комбинация
местного и общего лечения. При этом обычно вначале проводится
деструктивное лечение. Затем, в связи с тем, что латентная стадия
жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и
физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью (ДНК ВПЧ
могут быть на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли), сразу после
регенерации эпидермиса, во избежание рецидива, осуществляется
противовирусная терапия препаратами ИНФ или кремом имиквимод. В случае
рецидива применяют антивирусные и иммунотропные препараты.
Все ИНФ эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их
применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии
резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИНФ —
это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными,
антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря
способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и
стимулировать их способность уничтожать клетки с измененной антигенной
структурой.
Как известно, большинство вирусов индуцирует синтез ИНФ (альфа и бета),
обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью.
В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний
широко используется ИНФ альфа-2.
Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят
препаратами ИНФ альфа-2 в дозе 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3
недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных
очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом,
а также с целью профилактики рецидивов [17].
Необходимо отметить техническую трудность проведения местного
обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при
парентеральном введении ИНФ, а также выраженную болезненность при
проведении таких манипуляций.
Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного ИНФ альфа-2 Виферон.
В его состав входят мембраностабилизирующие препараты — антиоксиданты —
витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает
противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10–14 раз по
сравнению с препаратом ИНФ альфа-2b Реафероном [2]. Применение его
позволяет снизить суточную дозу ИНФ при однократном введении и
пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата — ректальные
суппозитории — также обеспечивает уменьшение побочных реакций,
характерных для парентерального введения препаратов ИНФ, таких как
повышение температуры, гриппоподобный синдром, и, кроме того, придает
препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров ИНФ в
сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и
ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИНФ альфа-2b
отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИНФ ректально титр ИНФ в сыворотке
крови превышал таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2
млн МЕ ИНФ [4]. Существенно, что даже при длительном применении Виферона
(в течение 2 лет) не образуется антител, нейтрализующих антивирусную
активность ИНФ альфа-2b [6].
При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции
ИФН альфа-2 в дозе 25 млн МЕ в течение 6 недель и с цитологическим
контролем через 2 и 6 недель после окончания курса лечения, а затем —
каждые 3 месяца в течение года. Рецидив служит показанием к проведению
повторного курса лечения [17].
По нашему мнению, для лечения эндоуретральных кондилом наиболее
оправдано использование геля Виферон. Основной компонент препарата —
человеческий рекомбинантный ИНФ альфа-2 обладает выраженным
противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его
синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин — способствуют
стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием.
Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а
вспомогательные вещества — стабильность специфической активности и
надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
Под нашим наблюдением находилось 18 пациентов (12 мужчин и 6 женщин) с
диагнозом «остроконечные кондиломы аногенитальной области». Возраст
пациентов варьировал от 19 до 38 лет и в среднем составлял 24,7 года.
Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР, необходимо
отметить, что наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33 типов, при
этом в группе женщин из 6 пациенток у 5 был выявлен ВПЧ 6 типа. Все
пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных
кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляция,
криодеструкция, лазерная вапоризация и др. В среднем количество
рецидивов составляло 2,8, при этом средний межрецидивный период
составлял 2,1 месяца и ни в одном случае его продолжительность не
превышала 4 месяцев.
Всем пациентам проводился 14-дневный курс терапии ректальными
суппозиториями Виферон по 3 млн МЕ в сутки, местно применялся гель
Виферон. На 15 день проводилась деструкция новообразований методом
электрокоагуляции, после чего рекомендовалось продолжить применение
ректальных суппозиториев Виферон по 1 млн МЕ в сутки в течение еще 15
дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими (рис.
1, 2). В период наблюдения в течение не менее 8 месяцев рецидивов
заболевания не было ни в одном случае. Особо необходимо отметить хорошую
переносимость применявшихся препаратов, поскольку побочных эффектов или
осложнений также не наблюдалось.
Полученные результаты позволяют рассматривать Виферон как эффективный
препарат для иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и
рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.
*Литература *
1. Давыдов М., Демидов Л., Поляков В. Современное состояние и проблемы
онкологии // Врач. 2007. № 13. С. 3–7.
2. Деленян Н. В., Ариненко Е. Н., Мешкова Е. Н. и др. Виферон.
Руководство для врачей / Под ред. В. В. Малиновской. М., 1997.
3. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. М.:
Медицинская книга. 2006.
4. Джуминго П. А. ИНФообразование и продукция специфических антител в
процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у
больных простым рецидивирующим герпесом / Дисс… канд. мед. наук. М.,
1990.
5. Евстигнеева Н. П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта
женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней
диагностики и профилактики онкогенеза / Автореф. дис..докт. мед.
наук. М., 2007.
6. Ершов Ф. И. Система ИНФа в норме и при патологии. М., Медицина, 1996.
7. Киселев В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки.
М.: Димитрейд График Групп, 2004.
8. Киселев В. И., Киселев О. И. Вирусы папилломы человека в развитии
рака шейки матки. С.-Пб, М., 2003.
9. Куевда Д. А. Современная концепция диагностики папилломавирусной
инфекции. Тез. докл. Межрегиональной научно-практической конференции
«Дерматовенерология в период реформирования здравоохранения и
реализации национальных проектов». Екатеринбург, 22–23 мая 2007. C.
112–113.
10. Мазуренко Н. Н. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки
// Современная онкология. 2003. № 1. С. 7–10.
11. Allen A. L., Siegfried E. C. What’s new in human papillomavirus
infection // Curr Opin Pediatr. 2000; 12: 365–369.
12. Benton С., Shahidullah H., Hunter J. A. A. Human papillomavirus in
the immunosuppressed // Papillomavirus Rep. 1992. Vol. P. 23–26.
13. Berman B., Ramires C. C. Anogenital warts / Treatment of Skin
Disease / Compehansive therapeutic strategies / Ed. M. G. Lebwohl et
al. 2 nd ed. 2006. Mosbi. P. 47–49.
14. Brandsma J. L. Animal models for HPV vaccine development //
Papillomavirus Rep. 1994. Vol. 5. P. 105–111.
15. Greenfield I., Cutill S. Antivirals / Human papillomavirus. Clinical
and scientific advances / Ed. J. C. Sterling & S. K. Tyring-london:
Arnold. 2001. P. 1120–1130.
16. Kirnbauer R., Lenz P., Okun M. M. Human papilllomavirus In
Dermatology / Ed. J. L. Bolognia et al. Edinburg-Mosby. 2002. P.
1217–1234.
17. Koutsky L. A., Kiviar N. B. Genital human papilomavirus. In: Sexual
Transmitted Diseases / Ed. K. K. Holmes et al. 3 rd ed. Mc.
Growhill., New York, 1999. P. 347–360.
18. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological
evidence // J. Clin. Virol. 2000. Vol. 19. P. 1–90.
19. Munger K., Howley P. M. Human papillomavirus immortalization and
transformation functions // Virus Res. 2002. Vol. 89. P. 213.
20. Palefski J. M. Anal sguamous cell intraepithelial lesions: relation
to HIV and human papillomavirus infection // J. Acquir. Immun.
Defic. Syndr. 1999. Vol. 21 (Suppl.). Р. 42–48.
21. Tagami H. Regression phenomenon of numerous Hat wars — An experiment
on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol. 1983.
Vol. 22. P. 570–571.
22. Wiley D. J., Douglas J., Beutner K. et al. External gеnital warts:
diagnosis, treatment? And prevention // Clin. Inf. Dis. 2002. Vol.
35. P. 210–224.
23. Zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human
cancer // Byochem. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1288. F. 55–78.
Статья опубликована в журнале Лечащий Врач