рак щитовидной железы…..

В представленном обзоре освещены современные подходы к диагностике,
терапии и динамическому наблюдению дифференцированного рака щитовидной
железы

/Для цитирования. Нечаева О.А., Бавыкина Л.Г., Древаль А.В.
Дифференцированный рак щитовидной железы: современные подходы к
диагностике, тера- пии и динамическому наблюдению (обзор) // РМЖ. 2016.
No 1. С. 9–12. /

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее распространенным
злокачественным заболеванием эндокринных органов с неуклонно растущим
числом впервые выявленных форм как в России, так и в США и странах
Европы. Это обусловлено прежде всего увеличением выявляемости данной
патологии благодаря появлению высокотехнологичных методов диагностики и
визуализации щитовидной железы (ЩЖ) и общей высокой онконастороженностью
населения.
РЩЖ обычно развивается в узловых образованиях, которые могут
встречаться в любом возрасте, хотя заболеваемость узловым зобом
достоверно увеличивается с возрастом. Тем не менее большинство таких
образований носит доброкачественный характер, и только около 2–5%
являются злокачественными. Их основная масса представлена
высокодифференцированным РЩЖ [1, 2, 16].
Высокодифференцированный РЩЖ представлен эпителиальными опухолями
из фолликулярных клеток и подразделяется на папиллярную и фолликулярную
карциному.
Анапластический, или низкодифференцированный, РЩЖ характерен для
старшей возрастной группы и часто возникает в результате накопления
мутаций при длительном течении дифференцированных форм [6, 7].
Для описания анатомического распространения опухоли и прогноза
возможной смертности используется классификация опухолей TNM [5, 15].
Для прогнозирования риска рецидивирования опухоли Американская
тиреоидологическая ассоциация (АТА) предложила использовать
дополнительную классификацию, учитывающую клинико-патологическую
характеристику опухоли [9].
Несмотря на последние успехи в изучении патогенеза
дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) с точки зрения
молекулярно-генетических механизмов, хирургическое удаление остается
самым частым методом лечения. При наличии очага >1 см в диаметре без
прорастания капсулы и отсутствии метастазов целесообразной является
экстрафасциальная тиреоидэктомия без удаления лимфатических узлов шеи.
Вместе с тем после анализа клинических, ультразвуковых признаков и
цитологического исследования в некоторых случаях может быть
рекомендовано проведение молекулярно-генетического анализа в дополнение
к принятым оценкам риска злокачественности [2, 4, 5–7].
Диагностика ДРЩЖ базируется на проведении тонкоигольной
аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием,
что не всегда приводит к однозначным результатам. Примерно в 25%случаев
клиницист получает неопределенный цитологический диагноз. Российская
ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует использовать оценку
цитологического исследования в соответствии с международной
классификацией Bethesda System. К неопределенным цитологическим
диагнозам в соответствии с этой системой относятся: недиагностический
или неудовлетворительный пунктат (Bethesda I); атипия неопределенного
значения или фолликулярные изменения неопределенного значения (Bethesda
III); фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию
(Bethesda IV) и подозрение на рак (BethesdaV). Тактика врача при
цитологическом диагнозе из категорий Bethesda I и Bethesda III
предполагает проведение повторной ТАБ с переклассификацией в другую
группу по системе Bethesda. При отнесении цитологического результата к
диагностическим категориям Bethesda IV и Bethesda V рекомендуется
проведение гемитиреоидэктомии с последующим гистологическим анализом
интраоперационного материала [3].
Диагностическое хирургическое вмешательство является стандартом
лечения при подозрении на злокачественное новообразование. Однако,
согласно рекомендациям АТА, опубликованным в 2016 г., молекулярный
анализ образца, полученного методом ТАБ, может являться целесообразной
альтернативой хирургическому методу диагностики. Например, наиболее
часто встречающимися мутациями при папиллярном РЩЖ являются точечные
мутации генов BRAF и RAS [7, 8, 11–14], а также перестановки генов RET /
PTC [7, 8 ,11, 14]. Из них два наиболее распространенных типа RET / PTC
перестановок – это RET / PTC1 (RET / CCDC6) и RET / PTC3 (RET / ELE1)
[7, 8, 11]. Фолликулярный РЩЖ обычно связан с точечными мутациями в гене
RAS или перестановкой генов PAX8 / PPARγ [6–8, 14]. Наличие
дополнительных мутаций в генах TP53 и CTNNB1 свидетельствует о более
агрессивном течении хорошо дифференцированного РЩЖ, а также встречается
у малодифференцированных карцином и при анапластическом РЩЖ [8, 11, 14].
Медуллярные карциномы ЩЖ часто ассоциированы с точечными мутациями генов
RET и RAS. Соматические мутации генов TSHR и GNAS часто встречаются при
автономно функционирующих доброкачественных узлах ЩЖ, хотя определенные
точечные мутации гена TSHR связаны с фолликулярной карциномой ЩЖ [7, 8,
11, 14]. Таким образом, для диагностики фолликулярных неоплазий
(цитологическое заключение соответствует категории Bethesda IV) на
сегодняшний день предложена диагностическая панель из 7 генов: BRAF,
KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ с чувствительностью
57–75% и специфичностью 97–100% [7, 9, 11, 14].
В случае категории, соответствующей критериям Bethesda III, может
быть использована молекулярно-генетическая панель с определением BRAF,
NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1 , RET/PTC3, PAX8/PPARγ мутаций, которая имеет
значительно более высокую чувствительность в определении
злокачественного потенциала (63–80%) по сравнению с простым
цитологическим исследованием (5–15%). Узлы из диагностической категории
Bethesda III с точечной мутацией BRAF V600E и перестановкой генов
RET/PTC или PAX8/PPARγ имеют более 95% риска злокачественности. При
подозрении на папиллярный РЩЖ (Bethesda V) может быть исследован ген
BRAF (чувствительность – 36%, специфичность – 100%) или панель генов
BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ (чувствительность – 50–68%, специфичность
– 86–96%) [3, 4, 7, 9, 11].
Однако несмотря на прорыв в области молекулярной диагностики, в
настоящее время не существует единого оптимального
молекулярно-генетического анализа, который может окончательно исключить
злокачественность новообразования во всех случаях неопределенного
цитологического заключения [7–14].
Вместе с тем рекомендации по лечению ДРЩЖ четко определяют
возможности использования хирургии, радиоактивного йода, применения
супрессивной терапии левотироксином и ингибиторов протеинкиназы [2, 9].
Медиана выживаемости при ДРЩЖ составляет >10 лет для 85% всех пациентов,
получавших лечение [17, 18].
В настоящее время обязательным методом лечения пациентов с
диагнозом ДРЩЖ, как сказано выше, является хирургическое удаление органа
с последующей супрессивной терапией левотироксином. В случае умеренного
или высокого риска рецидивирования (табл. 1) в дальнейшем проводится
терапия радиоактивным йодом (радиойодтерапия) (РЙТ). Лучевая и
химиотерапия не играют ведущей роли в лечении ДРЩЖ вследствие своей
низкой эффективности. Исключениями могут быть устойчивость к
радиоактивному йоду, наличие метастазов, невозможность полной
хирургической резекции опухоли [2, 9, 17–19, 28, 29, 39]. Для
злокачественных образований >4 см с метастазированием в регионарные
лимфатические узлы или отдаленными метастазами рекомендована тотальная
тиреоидэктомия с последующей РЙТ. Методом выбора может быть и
гемитиреоидэктомия при наличии очага в одной из долей не более 2 см по
мнению РАЭ и 4 см по мнению АТА [2, 9].

9-1.jpg

Показания к проведению РЙТ целесообразно оценивать с точки зрения
наличия риска возможного рецидива. Обязательным использование данного
метода является при злокачественных образованиях >4 см с наличием
отдаленных метастазов, экстраорганным ростом, агрессивным
гистологическим строением опухоли и высоким индивидуальным риском.
Относительными показаниями к РЙТ являются небольшой размер очага (1–4
см), мультифокусная микрокарцинома с экстратиреоидным распространением и
обнаруженной точечной мутацией гена BRAF V600E. При низком риске
прогрессии ограничиваются только хирургическим лечением с повторной
оценкой возникновения рецидива при каждом визите пациента в течение
первых 2-х лет наблюдения [40–43].
После тиреоидэктомии, независимо от необходимости применения
радиоактивного йода, должна быть назначена терапия левотироксином для
компенсации гипотиреоза и минимизации стимулирующего действия
тиреотропного гормона (ТТГ) на рост опухоли. Целевые значения такой
супрессии определяются в соответствии с индивидуальным риском
возможности возникновения рецидива. По мнению экспертов АТА,
супрессивная терапия должна проводиться с достижением уровня ТТГ
<0,1мЕд/л крови в группах индивидуального высокого риска, при допустимом значении 0,1–0,5 мЕд/л в группах низкого промежуточного риска и 0,5–2 мЕд/л – для лиц после гемитиреоидэктомии. Для пожилых пациентов с высокими кардиологическими рисками и пациентов после 3–5 лет ремиссии Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует поддерживать ТТГ в пределах 0,5–1 мЕд/л, а Американская ассоциация эндокринологов допускает чуть более высокие значения – 0,3–2мЕд/л [2, 9]. При неэффективности или недоступности препаратов из класса ингибиторов протеинкиназы возможна химиотерапия препаратами из класса цитостатиков. Известны данные о применении монотерапии доксорубицином или в комбинации с цисплатином, хотя данная терапия не дала высоких клинических результатов [28, 29]. Терапия препаратами, влияющими на структуру кости, например, бисфосфонатами (золедроновая кислота) должна быть использована с целью коррекции минеральной плотности костной ткани, пораженной метастазами, снижения интенсивности болей в рамках паллиативной помощи при ДРЩЖ [31]. Использование моноклональных антител (деносумаб) рекомендуется при наличии костных метастазов, но мало изучено при метастатическом ДРЩЖ [33]. Также появились данные о положительном эффекте и безопасности терапии путем чрескожного введения этанола в пораженные лимфатические узлы шеи [34]. Динамическое ведение пациентов с ДРЩЖ в анамнезе подразумевает стратификацию риска рецидива и должно включать физикальный осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и лимфатических узлов, проведение биохимических тестов (определение уровней тиреоглобулина (ТГ) и ТТГ), а также (при необходимости) диагностическую сцинтиграфию тела, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Очень низкий риск прогрессии характерен для монофокального рака, расположенного в пределах ЩЖ со стадией T1aN0M0. Низкий риск отмечен для опухолей T1b N0M0, T2N0M0 или мультифокального рака в стадии T1N0M0, высокий риск – при любой стадии Т3, Т4, N1 или М1 [44, 45]. Сывороточный уровень ТГ является маркером остаточной ЩЖ, рецидива заболевания или наличия метастазов. Концентрация ТГ в крови должна максимально снизиться в течение 3–4 нед. после оперативного лечения ДРЩЖ. РАЭ считает целесообразным проводить исследование уровня ТГ не ранее чем через 3 мес. после хирургического лечения на фоне стимуляции ТТГ с регулярностью не реже 1 раза в 6–12 мес. для пациентов из группы высокого риска и 12–24 мес. для групп низкого и промежуточного риска. Ремиссией заболевания считается неопределяемый уровень ТГ в крови на протяжении 3–5 лет после радикального лечения. Уровень антител к ТГ целесообразно исследовать совместно с уровнем ТГ только в послеоперационном периоде, но не для пациентов после РЙТ. Анализ уровня ТТГ в крови должен проводиться 1 раз в 12 мес. [46, 47]. УЗИ высокочастотным датчиком (≥10 МГц) в послеоперационном периоде должно использоваться при подозрении на метастазы в лимфатические узлы шеи и является дешевым и высокоспецифичным методом динамического наблюдения за пациентами [2, 9]. Радиоиодизотопное сканирование (сцинтиграфия) всего тела рекомендовано через 6–12 мес. после радикального лечения для пациентов с высоким или промежуточным индивидуальным риском после адъювантной РЙТ препаратами, содержащими 123-I или низкоактивный 131-I (рекомендации АТА). РАЭ рекомендует проведение сцинтиграфии всего тела всем пациентам, получившим РЙТ, на 2–5-й день после лечения. В качестве альтернативного метода диагностики может быть использована однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ). ПЭТ с применением 18F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) показана пациентам при уровне ТГ >10 мЕд/л и отрицательном результате при
радиоиодизотопном исследовании. КТ целесообразно использовать при
подозрении на метастазы в легкие и средостение [2, 9].
Последним достижением в ведении пациента с ДРЩЖ стала возможность
молекулярно-генетического анализа материала опухоли ЩЖ. Определение
мутаций гена BRAF и других потенциальных мутаций (например, гена TERT)
имеет высокий потенциал для уточнения оценки риска. Например, выявление
мутации BRAF V600E связано со значительно более высоким риском рецидива
ДРЩЖ [7, 9, 12, 13]. Перспективными направлениями
молекулярно-генетического метода являются: диагностика как
злокачественных, так и доброкачественных новообразований ЩЖ;
прогнозирование риска малигнизации доброкачественных узлов при
обнаружении мутаций, характерных для карцином, а также возможность
прогнозирования рецидива и выявления пациентов, резистентных к РЙТ в
периоперационном периоде [7–11].
Таким образом, на сегодняшний день клиницист может обеспечить
индивидуальный подход к ведению пациента с ДРЩЖ и, в перспективе
использования новых инструментов анализа и терапии, сократить
диагностический поиск и количество оперативных вмешательств при ДРЩЖ.
9-2.jpg

Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Герасимов Г.А., Гринева
Е.Н., Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э., Бельцевич Д.Г., Свириденко Н.Ю.,
Трошина Е.А., Петунина Н.А., Мазурина Н.В., Гарбузов П.И., Румянцев
П.О., Ильин А.А., Артемова А.М. Клинические рекомендации РАЭ по
диагностике и лечению узлового зоба // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.
51. №5. С.40–42.
2. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы:
Национальные клинические рекомендации, принятые на ХI Российском
онкологическом конгрессе и IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе
// Эндокринная хирургия. 2008. № 1 (2). С. 3–5.
3. Бавыкина Л. Система Bethesda по оценке цитологии щитовидной железы,
полученной методом ТАБ // Актуальная эндокринология. 2015. Doi:
10.18508/02107.
4. Бавыкина Л. Протокол УЗИ щитовидной железы при узловом зобе //
Актуальная эндокринология. 2015. Doi: 10.18508/02132.
5. DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., Eng C. (eds). World Health
Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of
Tumours of Endocrine Organs. IARC Press, Lyon, France. 2004.
6. Kondo T., Ezzat S., Asa S.L. Pathogenetic mechanisms in thyroid
follicular-cell neoplasia // Nat Rev Cancer. 2006. Vol. 6 (4). P. 292–306.
7. Nikiforova M.N., Nikiforov Y.E. Molecular diagnostics and predictors
in thyroid cancer // Thyroid. 2009. Vol. 19 (12). P. 1351–1361.
8. Katoh H., Yamashita K., Enomoto T., Watanabe M. Classification and
General Considerations of Thyroid Cancer // Ann Clin Pathol. 2015. Vol.
3 (1). Р. 1045.
9. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult
Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The
American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules
and Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. 2016 Jan. Vol. 26 (1). Р.
1–133.
10. Ferris R.L., Baloch Z., Bernet V., Chen A., Fahey T.J., Ganly I.,
Hodak S.P., Kebebew E., Patel K.N., Shaha A., Steward D.L., Tufano R.P.,
Wiseman S.M., Carty S.E. and for the American Thyroid Association
Surgical Affairs Committee. American Thyroid Association Statement on
Surgical Application of Molecular Profiling for Thyroid Nodules: Current
Impact on Perioperative Decision Making // Thyroid. July 2015. Vol. 25
(7). Р. 760–768.
11. Nikiforov Y.E. et al. Highly Accurate Diagnosis of Cancer in Thyroid
Nodules With Follicular Neoplasm/Suspicious for a Follicular Neoplasm
Cytology by ThyroSeq v2 Next-Generation Sequencing Assay // Cancer. 2014
Dec 1. Vol. 120 (23). Р. 3627–3634.
12. Xing, M. et al. BRAF mutation testing of thyroid fine-needle
aspiration biopsy specimens for preoperative risk stratification in
papillary thyroid cancer // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27 (18). P.2977–2982.
13. Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role,
molecular bases, and clinical implications // Endocr Rev. 2007. Vol. 28
(7). P. 742–762.
14. Nikiforov Y.E. et al. Molecular testing for mutations in improving
the fine-needle aspiration diagnosis of thyroid nodules // J Clin
Endocrinol Metab. 2009. Vol. 94 (6). P. 2092–2098.
15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma.
2013 Sep 11. Vol. 2.
16. Hegedüs L. Clinical practice. The thyroid nodule // N Engl J Med.
2004 Oct 21. Vol. 351 (17). Р.1764–1771.
17. Eustatia-Rutten C.F., Corssmit E.P., Biermasz N.R. et al. Survival
and death causes in differentiated thyroid carcinoma // J Clin
Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91 (1). Р. 313–319. Doi: 10.1210/jc.2005-1322.
18. Pitoia F., Bueno F., Cross G. Long-term survival and low effective
cumulative radioiodine doses to achieve remission in patients with
131Iodine-avid lung metastasis from differentiated thyroid cancer //
Clin Nucl Med. 2014. Vol. 39 (9). Р. 784–790.
19. Tala H., Robbins R., Fagin J.A., Larson S.M., Tuttle R.M. Five-year
survival is similar in thyroid cancer patients with distant metastases
prepared for radioactive iodine therapy with either thyroid hormone
withdrawal or recombinant human TSH // J Clin Endocrinol Metab. 2011
Jul. Vol. 96 (7). Р.2105–2111.
20. Cohen E.E., Needles B.M., Cullen K.J. et al. Phase 2 study of
sunitinib in refractory thyroid cancer // J Clin Oncol. 2008 May 20.
Vol. 26 (suppl). Abstract 6025.
21. Pani F. et al. Thyroid Dysfunction in Patients with Metastatic
Carcinoma Treated with Sunitinib: Is Thyroid Autoimmunity Involved? //
Thyroid. 2015 Nov. Vol. 25 (11). Р. 1255–1261.
22. Gupta-Abramson V., Troxel A.B., Nellore A., Puttaswamy K., Redlinger
M., Ransone K. Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer //
J Clin Oncol. 2008 Oct 10. Vol. 26 (29). Р.4714–4719.
23. Brose M.S., Nutting C., Jarzab B. et al. Sorafenib in locally
advanced or metastatic patients with radioactive iodine-refractory
differentiated thyroid cancer: the Phase 3 DECISION trial. June 2013.
24. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive
iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid
cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial // Lancet. 2014. Vol.
384 (9940). Р. 319–328.
25. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus
placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer // N Engl J Med. 2015.
Vol. 372 (7). Р. 621–630.
26. Shu M., Zai X., Zhang B., Wang R., Lin Z. Hypothyroidism Side Effect
in Patients Treated with Sunitinib or Sorafenib: Clinical and Structural
Analyses // PLoS One. 2016 Jan 19. Vol. 11 (1). Р.0147048.
27. Bible K.C., Suman V.J., Molina J.R., Smallridge R.C., Maples W.J.,
Menefee M.E. et al. Efficacy of pazopanib in progressive,
radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers:
results of a phase 2 consortium study // Lancet Oncol. 2010 Oct. Vol. 11
(10). Р. 962–972.
28. Shimaoka K., Schoenfeld D.A., DeWys W.D., Creech R.H., DeConti R. A
randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in
patients with advanced thyroid carcinoma // Cancer. 1985 Nov 1. Vol. 56
(9). Р. 2155–2160.
29. Tennvall J., Lundell G., Wahlberg P., Bergenfelz A., Grimelius L.,
Akerman M. et al. Anaplastic thyroid carcinoma: three protocols
combining doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy and surgery // Br
J Cancer. 2002 Jun 17. Vol. 86 (12). Р. 1848–1853.
30. Vitale G., Fonderico F., Martignetti A. et al. Pamidronate improves
the quality of life and induces clinical remission of bone metastases in
patients with thyroid cancer // Br J Cancer. 2001. Vol. 84. Р.1586.
31. Muresan M.M., Olivier P., Leclère J. et al. Bone metastases from
differentiated thyroid carcinoma // Endocr Relat Cancer. 2008. Vol. 15.
Р. 37.
32. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J., Robinson B., Brose M.S.,
Elisei R. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory
thyroid cancer // N Engl J Med. 2015 Feb 12. Vol. 372 (7). Р.621–630.
33. Nagykálnai T., Landherr L. Management of bone metastases // Orv
Hetil. 2014 Feb 9. Vol. 155 (6). Р. 217–225.
34. Guenette J.P., Monchik J.M., Dupuy D.E. Image-guided ablation of
postsurgical locoregional recurrence of biopsy-proven
well-differentiated thyroid carcinoma // J Vasc Interv Radiol. 2013.
Vol.24. Р. 672–667.
35. Giuliani M., Brierley J. Indications for the use of external beam
radiation in thyroid cancer // Curr Opin Oncol. 2014. Vol. 26. Р. 45.
36. Ito Y., Hirokawa M., Jikuzono T. et al. Extranodal tumor extension
to adjacent organs predicts a worse cause-specific survival in patients
with papillary thyroid carcinoma // World J Surg. 2007. Vol.31. Р. 1194.
37. Biermann M., Pixberg M., Riemann B. et al. Clinical outcomes of
adjuvant external-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer —
results after 874 patient-years of follow-up in the MSDS-trial //
Nuklearmedizin. 2009. Vol. 48. Р. 89.
38. Brierley J., Tsang R., Panzarella T., Bana N. Prognostic factors and
the effect of treatment with radioactive iodine and external beam
radiation on patients with differentiated thyroid cancer seen at a
single institution over 40 years // Clin Endocrinol (Oxf). 2005. Vol.
63. Р. 418.
39. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. 2015 American Thyroid
Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid
Nodules and Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. 2016. Vol. 26. Р. 1.
40. Wong J.B., Kaplan M.M., Meyer K.B., Pauker S.G. Ablative radioactive
iodine therapy for apparently localized thyroid carcinoma. A decision
analytic perspective // Endocrinol Metab Clin North Am. 1990. Vol. 19
(3). Р. 741.
41. Sawka A.M., Thephamongkhol K., Brouwers M., Thabane L., Browman G.,
Gerstein H.C. Clinical review 170: A systematic review and metaanalysis
of the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation for
well-differentiated thyroid cancer // J Clin Endocrinol Metab. 2004.
Vol. 89 (8). Р. 3668.
42. Sacks W., Fung C.H., Chang J.T., Waxman A., Braunstein G.D. The
effectiveness of radioactive iodine for treatment of low-risk thyroid
cancer: a systematic analysis of the peer-reviewed literature from 1966
to April 2008 // Thyroid. 2010. Vol. 20 (11). Р. 1235.
43. Nixon I.J., Ganly I., Patel S.G., Palmer F.L., Di Lorenzo M.M.,
Grewal R.K., Larson S.M., Tuttle R.M., Shaha A., Shah J.P. The results
of selective use of radioactive iodine on survival and on recurrence in
the management of papillary thyroid cancer, based on Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center risk group stratification // Thyroid.
2013. Vol. 23 (6). Р. 683.
44. Tuttle R.M. Risk-adapted management of thyroid cancer // Endocr
Pract. 2008. Vol. 14. Р. 764.
45. Cooper D.S., Doherty G.M. et al. American Thyroid Association (ATA)
Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid
Cancer, Revised American Thyroid Association management guidelines for
patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer //
Thyroid. 2009. Vol. 19. Р. 1167.
46. Spencer C.A., Lopresti J.S. Measuring thyroglobulin and
thyroglobulin autoantibody in patients with differentiated thyroid
cancer // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008. Vol. 4 (4). Р. 223.
47. Eustatia-Rutten C.F., Smit J.W., Romijn J.A., van der Kleij-Corssmit
E.P., Pereira A.M., Stokkel M.P., Kievit J. Diagnostic value of serum
thyroglobulin measurements in the follow-up of differentiated thyroid
carcinoma, a structured meta-analysis // Clin Endocrinol (Oxf). 2004.
Vol. 61 (1). Р. 61.

Tags: ,

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос