Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной
медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро,
поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый
второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию,
что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это
касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция
репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания
является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в
частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной
функции и эндокринному бесплодию.
Планирование беременности – неотъемлемая часть охраны репродуктивного
здоровья женщин. Благодаря современным высокоэффективным методам
контрацепции появилась реальная возможность предотвращать
незапланированную беременность и снижать риск материнской смертности,
связанной с абортами. Однако только этим не ограничивается влияние
контрацепции на репродуктивное здоровье. Как показывают результаты
многочисленных исследований, гормональные контрацептивы обладают в том
числе и неконтрацептивными профилактическими и лечебными эффектами.
Прием гормональных контрацептивов приводит к уменьшению объема
менструальной кровопотери, снижению болевых ощущений во время
менструации, положительно влияет на состояние кожи, снижает риск анемии,
внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого
таза, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, рака
эндометрия. Более того, контрацепция улучшает качество жизни [1,2].
Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр
роли женщины в обществе и семье. Связанные с этим существенные изменения
образа жизни женщины повлекли соответствующую трансформацию системы
медицинской помощи в области акушерства и гинекологии и в
здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что
некоторые физиологические особенности организма, считавшиеся ранее
нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского
толкования и подхода к ним.
В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала
концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются
необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний
уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. Общеизвестно,
что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального
цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической
заболеваемости в мире. В первую очередь это обусловлено возникновением у
женщин репродуктивного возраста таких заболеваний, как анемия, артриты,
бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки,
предменструальный синдром (ПМС) и др., которые могут быть обусловлены
или ассоциированы с менструальным циклом. Систематическая овуляция
повышает частоту пролиферативных заболеваний гениталий, хирургических
вмешательств и, соответственно, стоимость лечения [1,10].
Анализ популяционных данных свидетельствует о значительных изменениях
функционирования репродуктивной системы женщины на протяжении последних
30–40 лет. Например, в 70–80–х годах прошлого столетия средний возраст
наступления менархе составлял 15,5 года, половую жизнь девушки начинали
не раньше 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак и,
соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В
современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается
раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это,
современные молодые женщины не спешат с вступлением в брак и рождением
детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило,
планируемая, наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже.
К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если
раньше до 85% женщин кормили грудью, то в настоящее время этот
показатель составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний
возраст наступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад
до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о значительном
увеличении периода активного функционирования яичников у современной
популяции женщин, что, как уже было сказано, может повышать риск
гинекологических заболеваний [1,2].
Гормональная контрацепция предоставляет современной женщине уникальную
возможность сохранения репродуктивного здоровья, поскольку по сути
заменяет собой природный механизм подавления овуляции, подобно тому, как
это происходит во время беременности и лактации. Благодаря этому
гормональные контрацептивы обеспечивают не только контрацепцию, но и
лечебный и протективный эффекты, что является весомым фактором при
принятии решения о методе предупреждения беременности [2,3].
Несомненно, что актуальность контрацепции будет возрастать и в
дальнейшем. В последние несколько десятилетий в различных регионах и в
целом в мире наблюдалось снижение коэффициента фертильности, то есть
числа родов на одну женщину в течение жизни. С другой стороны,
продолжает оставаться высокой частота незапланированных беременностей и
абортов. В России частота беременностей, завершающихся абортами,
по–прежнему превышает частоту родов. Каждый десятый аборт выполняется у
юных женщин [2].
Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входят
аналоги женских гормонов эстрадиола и прогестерона, являются наиболее
часто применяемыми средствами предохранения от беременности. Остается
актуальной проблема влияния эстрогенов и прогестагенов не только на
органы–мишени репродуктивной системы, но и на функцию других систем
организма женщины. Поэтому, назначая больным гормональные средства, врач
должен хорошо представлять себе их воздействие на весь организм в целом
[3,5,13,16].
Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных
контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или
полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных
беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн) ежегодных
нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют
2,6 млрд долларов. К факторам, которые приводят к отказу от приема
оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся
побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла,
увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о
гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к комбинированным
оральным контрацептивам (КОК) может быть связано с их влиянием на
уровень альдостерона и побочными эффектами, связанными с задержкой
жидкости в организме [5,6,11]. Выработка альдостерона в организме
регулируется главным образом ренин–ангиотензин–альдостероновой системой
(РААС). Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена,
увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою
очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников.
Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке
натрия, потере калия и, как следствие этого, задержке воды. У
чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение
артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и
увеличение массы тела [16].
В то же время известно, что только 70% женщин продолжают прием
комбинированных оральных контрацептивов более года. Исследования
комплаентности (то есть соблюдения режима приема) показали, что многие
женщины нарушают правила приема таблетированных контрацептивов. По
данным М. Lachowsky и соавт. (2002), при приеме препаратов в течение 3–х
циклов 27%, а в течение 6 циклов только 5,2% женщин ни разу не забыли
вовремя принять таблетку. Пролонгированные методы контрацепции –
внутриматочные средства и субдермальные импланты – через год продолжают
использовать от 80 до 90% женщин [4,5].
Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной
отмены или замены метода контрацепции. При опросе более чем 3 тыс.
женщин 66% указали на смену гормональных контрацептивов в связи с
побочными эффектами [9,14]. Среди основных требований, которые женщины
предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в
применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов.
Основной целью усовершенствования контрацептивов является повышение их
приемлемости для большинства женщин. В последние годы появились
комбинированные оральные контрацептивы с прогестагенами, обладающими
особыми фармакологическими и клиническими свойствами, и альтернативные
оральным препаратам новые средства гормональной контрацепции.
Преимущества новых контрацептивных технологий, связанные с новыми
прогестагенами, другими способами введения гормонов, позволяют повысить
комплаентность гормональной контрацепции, уменьшить частоту побочных
эффектов, получить дополнительные неконтрацептивные преимущества [9].
К настоящему времени сформировался некий «идеал» контрацептива,
сочетающий в себе надежное противозачаточное действие при минимуме
побочных и максимуме благоприятных неконтрацептивных эффектов.
Приближение к этому «идеалу» является целью разработки новых
контрацептивных средств. В современных клинических исследованиях
переносимость пероральных контрацептивов оценивается по общей частоте
побочных эффектов (мастодиния, увеличение массы тела, головная боль,
тошнота и др.), а безопасность – по изменениям показателей углеводного
обмена (толерантность к глюкозе и уровень инсулина) и липидного профиля
крови [16].
Любой пероральный комбинированный контрацептив содержит два компонента:
этинилэстрадиол (ЭЭ) и синтетический прогестаген. Оба компонента
участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом
противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные
контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по
пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного
эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью
предотвращения межменструальных кровянистых выделений («контроль цикла»).
Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в
основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены
существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и
вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости.
Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну
фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с
гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того,
прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности:
андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и
глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или
активировать соответствующие рецепторы.
Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является
гестаген, который по своим характеристикам будет максимально
соответствовать свойствам природного прогестерона [7,8]. Естественный
прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку
является высокоселективным гестагеном, то есть преимущественно
связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект
(секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон
обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием.
Основные клинические различия современных КОК – индивидуальная
переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на
метаболизм, лечебные эффекты – обусловлены свойствами входящих в них
прогестагенов. Химически синтезированные прогестагены являются стероидами.
Характеристика каждого прогестагена помимо гестагенного эффекта дается
еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной,
антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной [1,2].
Синтетические гестагены, так же как и естественный прогестерон, вызывают
секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного)
эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических
прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндометрий
является не единственным органом–мишенью для синтетических
прогестагенов, которые действуют также и на другие органы–мишени
прогестерона [9]. Естественный прогестерон и синтетические прогестины
имеют следующие отличия:
• Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к
прогестероновым рецепторам гипоталамо–гипофизарной системы, благодаря
чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и
блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их
контрацептивного эффекта.
• Помимо гестагенного эффекта синтетические прогестагены имеют
«остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их
взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов,
минерало– и глюкокортикоидов.
Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных
контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный,
нежелательным – андрогенное действие гестагенов [2,3]. Остаточный
андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых
симптомов – акне, себореи, увеличении массы тела, лабораторно – в
снижении толерантности к углеводам, изменении спектра липопротеидов в
сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с
тормозом синтеза аполипопротеинов в печени.
Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена
повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими
механизмами:
1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного
сходства с тестостероном;
2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком –
глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС);
3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию
эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного
тестостерона.
Дроспиренон–прогестаген – производное 17a–спиронолактона, спектр
эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и
антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону.
Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у
спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью).
Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и
снижение систолического и диастолического артериального давления.
Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к
клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет
применять его даже у женщин с нарушением функции почек.
Как прогестерон дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым
и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым
рецепторам. Однако (в отличие от прогестерона) дроспиренон не
связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами.
Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными
антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами
минералокортикоидных рецепторов и минимальными антагонистами
минералокортикоидных рецепторов [8]. Степень антагонизма по отношению к
прогестерону и минералокортикоиду была почти одинакова у обоих
стероидов. По отношению к андрогеновому рецептору оба стероида являются
полными антагонистами [15]. Прогестерон является слабым антагонистом
глюкокортикоидных рецепторов, в то время как дроспиренон, не обладающий
связывающими свойствами, неактивен и не является антагонистом
глюкокортикоида.
До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно
использовали производные 19–тестостерона или 17–гидроксипрогестрона.
Дроспиренон является аналогом спиронолактона, а также обладает
антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным
прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим
фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному
прогестерону, поэтому современные исследования сосредоточены на
разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными
(прогестероноподобными) свойствами, которые реже вызывают или не
вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты.
Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген,
сходен с эндогенным прогестероном и так же, как и прогестерон, способен
нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона
[12]. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвратить
неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды,
которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК:
нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. Наряду с этим
благодаря антиандрогенной активности дроспиренон может эффективно
уменьшить тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма.
Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo
в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста [9].
Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к
различным гормонам очень напоминает прогестерон, но обладает менее
выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него
глюкокортикоидной активности. Экспериментальные исследования показали,
что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с
активностью норэтистерона ацетата, по антиминералокортикоидной
активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон
превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у
дроспиренона выражена в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем
у ципротерона ацетата [8].
Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в
доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических
исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших
дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо, отмечено увеличение
кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением
уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что
свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать
антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые
антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над
минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего
наблюдалась общая потеря натрия и воды. И наоборот, между группой
дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой
калия и по уровню калия в сыворотке крови.
Исследования, проведенные Qelkers и соавт. по подбору доз, показали, что
дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем
этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые
в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5–3 мг
дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания
концентрации альдостерона в плазме крови.
Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен
эффективно противодействовать эстрoгензависимой задержке натрия и
жидкости. Дроспиренон является также антагонистом андрогенных
рецепторов. КОК, угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают
положительное влияние на уменьшение угревой сыпи и себореи. Кроме того,
ЭЭ вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые
стероиды, который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови.
Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав
комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как
повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов.
Дроспиренон не снижает уровень ГСПС [15] и имеет антиатерогенное влияние
на липидный обмен [16].
Применение комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих
дроспиренон, для контрацепции и заместительной гормональной терапии
позволяет получить дополнительные преимущества, связанные с
фармакологическими и клиническими особенностями этого прогестагена.
Современные гормональные контрацептивы дают реальную возможность
регулировать сроки наступления беременности и таким образом снижать риск
материнской смертности, связанной с абортами. Несомненно, что
актуальность гормональной контрацепции будет возрастать и в дальнейшем.
До настоящего времени в России были зарегистрировано только два
дроспиренонсодержащих КОК. В 2011 г. в клинической практике появился
новый препарат под названием Мидиана, содержащий 3 мг дроспиренона и 30
мкг этинилэстрадиола. Многочисленными исследованиями было показано, что
препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля
0,7), хорошо переносится и благодаря содержанию в нем дроспиренона
обладает вышеперечисленными эффектами.
Таким образом, небольшая частота побочных эффектов на фоне приема нового
ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой
контрацептивной эффективности, что обусловлено прогестагеном
(дроспиренон), по структуре максимально приближенным к эндогенному
прогестерону. Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные
преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и
симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на
психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из
свойств дроспиренона, интерес представляет влияние ОК Мидиана на
состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС.
Таким образом, можно сделать вывод, что новый ОК Мидиана является
высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген –
дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону и
обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно
дроспиренон способствует поддержанию стабильного веса, хорошей
переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные
преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи, делают ОК
Мидиана в настоящее время препаратом первого выбора.
Литература
1. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по
гинекологической эндокринологии.– М.: Гэотар–медиа, 2009.
2. Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской.– М., 2006.
3. Сперофф Л., Дарни Ф. Клиническое руководство по контрацепции. –
Бином, 2009.
4. Forrester–Knauss C., Zemp Stutz E., Weiss C., Tschudin S. The
interrelation be–tween premenstrual syndrome and major depression:
results from a population–based sample // BMC. PublicHealth.– 2011.
–Vol. 12.–11:795.
5. Halbreich U., Backstrom T. et al. Clinical diagnostic criteria for
premenstrual syndrome and guidelines for research studies//
Genecolodical. Endocrinol. –2007.–Vol. 23 (3).– P. 123–130.
6. Hannaford P.C. The progestogen content of combined oral
contraceptives and ve–nous thromboembolic risk // BMJ. – 2011.– Oct.
25;343:d6592. doi: 10.1136/bmj.d6592.
7. Joish V.N., Boklage S., Lynen R. et. al. Use of drospirenone/ethinyl
estradiol (DRSP/EE) among women with acne reduces acne treatment–related
resources // J. Med. Econ.– 2011.–Vol. 14(6).– P.681–689. Epub 2011 Sep 5.
8. Kelekci K.H., Kelekci S., Yengel I. et al. Cyproterone acetate or
drospirenone–containing combined oral contraceptives plus spironolactone
or cyproterone acetate for hirsutism: Randomized comparison of three
regimens // J.Dermatolog. Treat. – 2011.– Jan 22.
9. Machado R.B., PompeiLde M., Giribela A.G., Giribela C.G.
Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive
benefits // Womens Health (LondEngl). – 2011. Vol. 7(1).– P.19–30.
10. Marr J., Heinemann K., Kunz M., Rapkin A. Ethinyl estradiol 20
g/drospirenone 3mg 24/4 oral contraceptive for the treatment of
functional impairment in women with premenstrual dysphoric disorder //
Int. J. Gynaecol. Obstet.– 2011.– Vol. 113(2).–P. 103–107.
11. Motivala A., Pitt B. Drospirenone fore Oral Contraception and
Hormone Replacement Therapy// Drugs.– 2007. –Vol. 7 (5).–P. 647–655.
12. Oner G., Muderris I.I. A prospective randomized trial comparing
low–dose ethinyl estradiol and drospirenone 24/4 combined oral
contraceptive vs.ethinyl estradioland drospirenone 21/7 combined oral
contraceptive in the treatment of hirsutism // Contraception.– 2011. –
Vol. 84(5). – P. 508–511. Epub 2011 Apr 15.
13. Paul G., Bell C. et al. The real deal: A feasibility study of
peer–led sex education for early school leavers // Contraception
Reproductive Health Care.– 2010.–Vol. 5 (5).– P. 343–357.
14. Simpson R.C., Grindlay D.J., Williams H.C. What’s new in acne? An
analysis of systematic reviews and clinically significant trials
published in 2010–11 // Clin. Exp. Dermatol. –2011.– Vol. 36(8). – P.
840–843; quiz 843–4. doi: 10.1111/j.1365–2230.2011.04218.x. Review.
15. Tan J.K., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl
estradiol/drospirenoneoral contraceptives in the treatment of acne //
Int. J. Womens Health. – 2010. – Vol. 9;1. – P. 213–221.
16. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic
syndrome // Contraception Reproductive Health Care.– 2010. – Vol. 5 (5).
– P. 305–314.