Бурное развитие молекулярно–генетических методов в последнее время
позволило ставить вопрос об индивидуальном генетическом анализе,
направленном на поиск определенных взаимосвязей с рядом заболеваний
(инфаркт миокарда, сахарный диабет, ожирение и др.). В дополнение к
этому стало возможным проведение анализа на многие моногенные формы
заболеваний.

Одним из острых вопросов в настоящее время является интерпретация
полученных данных. «Хорошим тоном» считается в отчете о проведенном
анализе приводить ссылку на конкретные работы, в которых была доказана
связь с заболеванием. Однако, даже имея такие данные при определении
рисков предрасположенности, встает вопрос о заключении и рекомендациях.
Тем более, что многие компании предлагают данные исследования напрямую
потребителю. Получив результаты анализа, люди не всегда могут найти в
нем необходимую информацию или, во всяком случае, их ожидания могут быть
обмануты. Поскольку во многих случаях в заключении отражены только общие
рекомендации, участие врача в объяснении значимости анализа играет
весьма важную роль.
Генетический анализ – это мощный, но сложный инструмент. И правильное
его использование может принести существенную пользу в поддержании
здоровья населения, тогда как в ряде случаев генетический анализ может
быть просто бесполезной игрушкой.
Возникает вопрос: а что могут дать генетические анализы населению? Ответ
не так прост, как кажется на первый взгляд. Генетические анализы могут
отличаться по типу информации, которую они несут.
Если мы говорим о моногенных формах наследственных заболеваний, в этом
случае генетические анализы конкретных мутаций однозначно говорят о
повреждении конкретного гена, которое приводит к различным нарушениям в
структуре белка, кодируемого этим геном. В настоящее время по многим
моногенным формам наследственных рецессивных заболеваний
охарактеризованы основные мутации, понятна их роль в развитии
заболевания и тяжесть течения заболевания. Проводя анализ на присутствие
таких мутаций в геноме пользователя, можно оценить статус носительства
данных наследственных заболеваний, определить вероятность передачи таких
поврежденных генов потомству. При выявлении гомозиготных форм можно
говорить о наличии наследственного заболевания, определить тяжесть
течения такого заболевания, дать рекомендации по профилактике. Ряд таких
заболеваний проявляется с возрастом, в определенных случаях, при наличии
провоцирующих факторов. Таким образом, мы можем заблаговременно повлиять
на организм и не допустить развития заболевания.
Однако большинство наследственных заболеваний встречается весьма редко и
пациенты обычно не выражают большого беспокойства по их поводу. Уже
давно было замечено, что многие распространенные заболевания, такие как
бронхиальная астма, сахарный диабет 1 и 2 типа, некоторые виды рака,
сердечно–сосудистые заболевания и многие другие, проявляются в одних
семьях более часто, а в других реже. Почему это может происходить? В
некоторой степени можно полагать, что факторы окружающей среды, питание,
образ жизни, принятый в некоторых семьях, и являются теми определяющими
факторами, которые приводят к развитию этих заболеваний. В таком случае
было бы проще простого бороться с ними: выявить эти неблагоприятные
факторы и дать четкие рекомендации по образу жизни, которые могут
предотвратить развитие заболевания. Такая работа была проведена и
проводится в настоящее время. Однако мы наблюдаем, что во многих случаях
люди, тщательно соблюдающие рекомендации Мин­здра­ва, все равно не могут
избежать болезней, в то время как люди, ведущие нездоровый образ жизни,
не болеют. Все это приводит к тому, что многие люди разо­чаровываются в
подобном способе профилактических мер и действий. Поэтому важно помнить
о генетике. Исследования последних лет показали, что многие болезни
имеют генетическую предрасположенность. По этим заболеваниям начался
активный поиск генетических различий, которые обусловливают развитие
заболевания, зачастую в связках с провоцирующими факторами среды. Такие
исследования выявили, что существует множество однонуклеотидных
полиморфизмов (SNP), не приводящих зачастую к изменению функций
кодируемых белков, но при этом имеющих четкие ассоциации с заболеваниями.
На данный момент такие исследования продолжают проводиться. Они
направлены на изучение связи полиморфизмов с конкретным заболеванием и
оценку степени этой связи. Она обычно выражается в степени увеличения
риска развития данного заболевания и рассчитывается исходя из того, как
часто встречается данный полиморфизм у больных по сравнению со здоровыми
– например, наличие дефектного варианта полиморфизма гена, кодирующего
фактор роста TGFb, увеличивает вероятность развития рака молочной железы
примерно на 7% при наличии 1 копии и на 17% в случаях, когда дефектны
обе копии гена. Стоит отметить: достоверность данных о связи в
значительной степени зависит от объема исследуемой выборки и в
большинстве случаев считается значимой выборка от 1000 человек. Кроме
того, важно, чтобы результаты конкретного исследования были подтверждены
другой работой. При этом существует еще и определенная роль
популяционных вариаций, и исследования, проведенные на азиатской группе
обследуемых, не всегда и не в полной мере соответствуют данным,
полученным у европеоидной популяции. Это, несомненно, большая
развивающаяся область, которая только при правильном грамотном анализе
данных может дать реальный практический результат. И тогда будет
понятно, что человека, который подвергает свой организм риску, ведя
неправильный образ жизни, риск компенсируется удачным вариантом
генетических полиморфизмов, тогда как другой генетический профиль
говорит о повышенном риске развития ряда заболеваний (например, рака
легкого) и при сочетании с курением существенно увеличивает риск
заболевания.
Так что, получив свой генетический профиль, люди могут более
требовательно отнестись к соблюдению рекомендаций Мин­здрава и не будут
задавать вопросы о курящих, но не болеющих друзьях, понимая и оценивая
свой собственный риск.
Хотелось бы подробнее остановиться на тех заболеваниях, данные о связи с
которыми уже подтверждены многими исследованиями и имеют все основания
внедряться в клиническую практику. Такие заболевания можно разделить на
насколько групп.
Первая большая группа – это онкологические заболевания. Причем
существуют и так называемые наследственные онкологические заболевания
(например, мутация хотя бы в одной копии гена АРС приводит к развитию
рака толстого кишечника к 40 годам). Но такие наследственные изменения
обычно объясняют не более 5–10% всех случаев в конкретной нозологии,
тогда как 90–95% не имеют явной наследственной предрасположенности. И
тут опять на первый план выходит анализ связи полиморфизмов с
заболеваниями. На данный момент достоверно доказана связь делеции одного
нуклеотида в гене CHEK2 с двукратным увеличением риска развития рака
молочной железы. Досто­вер­ные сведения существуют еще по многим SNP.
Имеются подтвержденные данные и по меланоме, раку легкого, хроническому
лимфоцитарному лейкозу, колоректальному раку и др. При этом данные
постоянно дополняются и обновляются, и уже в ближайшее время этот список
можно будет расширить.
Получив данные о генетическом профиле, можно будет, следуя конкретным
рекомендациям, уменьшить этот риск и свести его к общепопуляционному.
Другая большая группа заболеваний, имеющих ассоциированные полиморфизмы
– заболевания сердечно–сосудистой системы. В настоящее время имеются
достоверные данные о связи SNP с инфарктом миокарда, ишемической
болезнью сердца, мерцательной аритмией, артериальной гипертензией и
заболеванием периферических артерий. Располагая данными по генетическому
анализу, можно оценить индивидуальный риск развития данных заболеваний,
дать заключения и рекомендации как по образу жизни, так и по
профилактическим мерам, направленным на снижение этого риска.
Отдельно рассматривается группа полиморфизмов, ассоциированных с
заболеваниями эндокринной системы – сахарный диабет 1 и 2 типа и
ожирение. Взаимо­связь этих заболеваний с наследственностью отмечалась
давно, а теперь результаты современных исследований выявили ряд
полиморфизмов, имеющих четкую ассоциацию с ними (для диабета 1 типа это
гены комплекса гистосовместимости (MHC) и ряд других генов, таких как
PTPN22 и CTLA4). Для диабета 2 типа таких ассоциированных генов было
найдено около 50, 3 из них охарактеризованы полностью: это Каль­па­нин
10, ген PPARG и TCF7L2.
В настоящее время можно вспомнить о таких заболеваниях, как боковой
амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера с поздней манифестацией,
возрастная макулярная дегенерация, бронхиальная астма, эксфолиативная
глаукома, рассеянный склероз, остеоартрит, псориаз, ревматоидный артрит,
системная красная волчанка, язвенный колит и так далее. Этот список
можно продолжать, так как данные о новых связях поступают постоянно.
Важно отметить, что не только связь с заболеваниями является ценной
информацией для врачей и пациентов. Интересные и ценные данные получают
исследователи при анализе связи полиморфизмов с реакцией на некоторые
лекарственные препараты. Имеются данные о том, как будет реагировать
организм на конкретный препарат при наличие конкретных полиморфизмов.
Например, анализ нескольких полиморфизмов дает информацию о том,
насколько чувствителен организм к варфарину – широко используемому в
лечении или профилактике патологического тромбообразования при ряде
заболеваний, из чего можно сделать вывод, какая дозировка препарата
будет более эффективна.
Побочные действия препаратов давно волнуют фармацевтов: почему в одних
случаях препарат переносится нормально, а в других возникают неприятные,
а иногда и тяжелые побочные эффекты? Так, широко применяемые для
снижения уровня холестерина статины в 5–10% случаях сопровождаются
мышечной болью и повреждением мышечной ткани (так называемая статиновая
миопатия). Имеются подтвержденные данные, указывающие на связь
полиморфизма в гене SLCO1B1 с таким проявлением. Получая такие данные,
врач может более грамотно назначать препараты, варьируя дозировки либо
подбирая альтернативные препараты. Характерна в этой связи и реакция на
кофеин – от скорости его метаболизма зависит длительность воздействия на
организм. Так, показано, что существуют варианты гена CYP1A2,
ассоциированные с медленным метаболизмом кофеина, что, в свою очередь,
примерно в 7 раз увеличивает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний.
Кто–то может сказать: медицина столько лет обходилась без генетических
анализов; кто–то заметит, что в ряде случаев рекомендации после такого
исследования сводятся к профилактическим мерам, давно пропагандируемым
Минздравом; кто–то будет указывать на низкую частоту встречаемости
наследственных заболеваний. Возможно, все эти возражения и имели под
собой рациональное зерно в прошлом веке, однако сейчас, во времена
стремительно развивающихся технологий, мы можем получать ценную
информацию при помощи генетических исследований, и наша главная задача –
правильно ей воспользоваться. Ведь предупрежден – значит вооружен. В
дальнейшем, когда при помощи генетики будут раскрыты механизмы
заболеваний, станет ясно, почему при одном варианте полиморфизма болезнь
развивается, а при другом – нет.
Очевидно, что такие знания позволят находить новые подходы к лечению
заболеваний. Генетика уже перестала быть академической наукой, она
прочно сплетается с практической медициной. Уже сегодня ряд
хирургических операций в онкологии проводится после определения
конкретных мутаций и объем оперативного вмешательства напрямую зависит
от типа обнаруженной мутации, а в ближайшей перспективе любые
манипуляции и тактику лечения можно будет регламентировать в зависимости
от индивидуального генетического профиля.

Литература
1. A Cecile JW Janssens*, Cornelia M van Duijn: An epidemiological
perspective on the future of direct–to–consumer personal genome testing.
Janssens and van Duijn Investigative Genetics 2010, 1:10
2. Pascal Borry& Martina C. Cornel & Heidi C. Howard: Where are you
going, where have you been: a recent historyof the direct–to–consumer
genetic testing marketJ Community Genet (2010) 1:101–106
3. BarthaMariaKnoppers, Denise Avard, Heidi CarmenHoward:
Direct–to–consumer genetic testing:drivingchoice?Expert Rev. Mol. Diagn.
10(8), 965–968 (2010)
4. Cinnamon S. Bloss, Ph.D., Nicholas J. Schork, Ph.D., and Eric J.
Topol, M.D.Effect of Direct–to–Consumer GenomewideProfiling to Assess
Disease RiskT h e new engl j med 364;6 nejm.org 524 february 10, 2011
5. Justin P. Annes, M.D., Ph.D., Monica A. Giovanni, M.S., C.G.C.,and
Michael F. Murray, M.D.: Risks of PresymptomaticDirect–to–Consumer
Genetic Testing. T h e new engl j med 363;12 nejm.org september 16, 2010
6. Jeffrey N. Weitzel, MD1; Kathleen R. Blazer, EdD, MS, CGC2; Deborah
J. MacDonald, PhD, RN, APNG3;Julie O. Culver, MS, CGC4; Kenneth Offit,
MD, MPН: Genetics, Genomics, and Cancer Risk AssessmentState of the Art
and Future Directions in the Era of Personalized MedicineCA CANCER J
CLIN 2011;00:000–000
7. ГрегГибсон: Во всем виноват геном.Эксмо 2010