На правах рукописи
ВОРОБЬЕВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА
ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ В ОПТИМИЗАЦИИ ПРИНЦИПОВ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ФОРМ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
14.01.01. Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Саидова Равзат Абдулатиповна
Официальные оппоненты:
профессор кафедры акушерства и гинекологии Педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», доктор медицинских наук, профессор
Сичинава Лали Григорьевна
главный научный сотрудник организационно-методического отдела ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова», академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
Защита диссертации состоится « » 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49)
Автореферат разослан « » 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
На сегодняшний день, одной из самых актуальных и сложных проблем репродуктивной гинекологии, является решение вопросов, связанных с диагностикой и лечением бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. За последние десятилетия интерес к этой проблеме значительно вырос и, несомненно, обусловлен тенденцией к увеличению в популяции доли женщин, решающих родить ребенка к 40 годам [Назаренко Т.А., 2010; Краснопольская К.В., 2010; Galey-Tontaini J., 2005]. В первую очередь это связано с тем, что положение женщины в обществе значительно изменилось и она, наравне с мужчинами, пытается получать образование, строить карьеру и вести активный образ жизни. Подобная социальная активность женщин подчас приводит к тому, что часть из них переносит деторождение на более поздний возраст, когда репродуктивная способность к зачатию значительно снижается, что влечет за собой целый ряд сложностей. К ним можно отнести общее снижение естественной фертильности в расчете на один менструальный цикл, увеличение числа некачественных ооцитов и вероятности рождения потомства с различными хромосомными аномалиями [Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д., 2005; GianaroliL., 2006]. Не следует забывать также, что у женщин позднего репродуктивного возраста повышается частота гинекологических заболеваний, последствий перенесенных воспалительных заболеваний и оперативных вмешательств на матке и придатках, а также разнообразной экстрагенитальной патологии [Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005; Доброхотова Ю.Э., 2006; Мишиева Н.Г, 2010; Cеров В.Н., 2011; Benecke C., 2005]. Помимо этого, многие авторы считают, что почти в половине наблюдений бесплодие в браке обусловлено нарушением репродуктивной функции обоих супругов. Известно, что доля мужских и женских факторов в структуре бесплодного брака практически одинакова: женское бесплодие составляет приблизительно 30%, мужское аналогично около 30%, одновременное нарушение репродуктивной функции обоих супругов встречается у 30% супружеских пар [Саидова Р.А., 2005; Кулаков В.И., 2005]. Таким образом, определение основного патогенетического механизма бесплодия у данного контингента женщин является очень актуальной и значимой медико-социальной проблемой, а критерии выбора терапии нуждаются в усовершенствовании, что обосновывает актуальность проведения нашего исследования.
Цель исследования
Провести комплексную сравнительную оценку состояния репродуктивной системы пациенток позднего репродуктивного возраста, страдающих эндокринными формами бесплодия, и оптимизировать принципы гормональной патогенетически обоснованной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить структуру гинекологической и соматической заболеваемости у пациенток с эндокринными формами бесплодия в зависимоститоттрепродуктивноготвозраста; 2. Провести оценку состояния репродуктивной системы у пациенток, страдающих эндокринным бесплодием, с учетом формы (НЛФ, ановуляция) и типа (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый, гипоэстрогенный) нарушения репродуктивнойnфункции; 3. Исследовать исходное состояние параметров гормонального профиля и овариального резерва у больных с эндокринными формамитбесплодия; 4. Изучить состояние свертывающей системы крови у больных, страдающих эндокринным бесплодием, с целью профилактики тромботических осложнений при проведении гормональной терапии; 5. На основании клинических и лабораторных данных разработать и обосновать принципы выбора гормональной, патогенетической терапии и оценить ее эффективность с учетом анализа состояния репродуктивной системы.
Научная новизна работы
Впервые на основании комплексного алгоритма обследования состояния репродуктивной системы (РС) определена роль и значимость эндокринного фактора бесплодия у супружеских пар позднего репродуктивного возраста.
Выявлены особенности состояния соматического и гинекологического здоровья женщин позднего репродуктивного возраста, страдающих эндокринным бесплодием.
Проведена оценка состояния репродуктивной системы, при этом определены характерные форма (НЛФ и ановуляци) и типы (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый) нарушения репродуктивной функции.
В ходе исследования определено понятие овариального резерва, как важной составляющей части репродуктивного потенциала и выявлены наиболее значимые маркеры (объем яичников, АМГ, ингибин В), характеризующие функциональное состояние РС.
На основании клинических и лабораторных данных усовершенствованы и обоснованы критерии выбора дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии, учитывающей форму и тип нарушения РС, с обязательным учетом сопутствующей соматической и гинекологической патологии, с профилактикой тромботических осложнений.
Практическая значимость
Результаты проведенных исследований позволяют предложить ряд рекомендаций по проведению лечебно-диагностических мероприятий, оценивающих состояние репродуктивной системы у женщин позднего возраста, что дает возможность прогнозировать эффективность лечения бесплодия в каждом конкретном случае. На основании клинических и лабораторных данных усовершенствованы и обоснованы критерии выбора дифференцированной, патогенетической терапии, учитывающей форму (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый, гипоэстрогенный) нарушения РС.
Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации
Личный вклад автора заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автор самостоятельно курировал и проводил консультирование пациентов, а также лично занимался вопросом внедрения в практическую деятельность врачей акушеров-гинекологов результатов исследования. В целом по диссертационной работе и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад автора может быть оценен как превышающий 90%.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1,4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Эндокринные факторы занимают ведущее место среди причин бесплодия у женщин позднего репродуктивного периода, однако оценку их значимости целесообразно проводить только после анализа состояния мужской фертильности, инфекционного статуса, соматического здоровья и свертывающей системы крови с исключением врожденных и приобретенных форм тромбофилии. 2. Возрастные нарушения репродуктивной системы, проявляющиеся преждевременным выбором доминантного фолликула, являются результатом снижения общего пула фолликулов и стероидной активности яичников, что обуславливает нарушение процессов овуляции и последующую функциональную недостаточность желтого тела. Наиболее значимым прогностическим маркером в отношении наступления беременности является сохранность овуляторного цикла с высокой стероиднойтактивностьютжелтоготтела. 3. Для каждой пациентки позднего репродуктивного периода, страдающей эндокринным бесплодием, коррекция последствий гормональной дисфункции, должна проводиться, учитывая форму (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый, гипоэстрогенный) нарушений репродуктивной системы, а также показатели гормонального профиля, используя аналоги натуральных стероидных гормонов.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практику «Медицинского Женского Центра» г. Москвы и гинекологического отделения Городской клинической больнице № 67 имени Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения северо-западного округа г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.
Апробация работы
Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Основные положения диссертации обсуждались на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, протокол № 6 от 7 декабря 2011г. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в которых представлены основные положения диссертационной работы, в том числе 1 статья опубликована в журнале, входящем в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК».
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 190 источников (98 отечественных и 92 зарубежных). Диссертация представлена на 187 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей и 39 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Проведено обследование и лечение 122 женщин, включая группу контроля, в возрасте от 20 до 44 лет, из которых 92 пациентки страдали эндокринными формами бесплодия. В зависимости от репродуктивного возраста все пациентки были распределенытнат2тклиническиетгруппы: I группа (основная) включила 47 пациенток (n=47) позднего репродуктивного возраста (ПРВ) от 35 до 44 лет (средний возраст 38,57+0,39лет), которые, в свою очередь, были распределены на 2 клинические подгруппы: IА подгруппа — 16 пациенток (n=16) в возрасте от 40 до 44 лет (средний возраст 41,81+0,42года); IБ подгруппа — 31 пациентка (n=31) в возрасте от 35 до 39тлет (среднийтвозрастт36,90+0,23лет).ттт II группа (сравнения) — 45 пациенток (n=45) среднего репродуктивного возраста (СРВ) от 25 до 34 лет (средний возраст 29,98+0,45лет). Контрольную группу составили 30 относительно здоровых женщин (n=30) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 31,13+0,95лет) с регулярным овуляторным менструальным циклом длительностью 28 — 30 дней, отсутствием осложненного акушерско-гинекологического анамнеза и тяжелой соматической патологии. Т Критериями включения в исследование являлись: эндокринные формы бесплодия у пациенток в возрасте от 25 до 44 лет с нарушением состояния репродуктивной системы по форме (НЛФ, ановуляция) и типу (гиперэстрогенному, гипопрогестероновому, гипоэстрогенному)тнарушенийтРСт. ттКритериями исключения были: трубный фактор бесплодия (состояние после одно-, двусторонней тубэктомии, непроходимость маточных труб), мужской фактор бесплодия (аспермия, азооспермия), сахарный диабет в стадии де- или субкомпенсации, выраженный тиреотоксикоз, гипотиреоз, онкологические заболевания. nnnОбследование бесплодной супружеской пары проводилось поэтапно, согласно общепринятым мировым стандартам. Первоначально проводился анализ спермограммы партнера, с последующей оценкой инфекционного статуса, проходимости маточных труб и свертывающей системы крови.ттт nnnОценка мужской фертильности проводилась при исследовании качества эякулята в соответствии с требованиями ВОЗ (2006). тттИнфекционный скрининг женщин выполняли на основании микробиологическихтметодовтисследования.Т nnnОценка состояния маточных труб проводилась с помощью рентгенологических (гистеросальпингография) и эндоскопических методовтисследованият(лапароскопия).ттттт nnnИсследование системы гемостаза проводилось при первичном обследовании, а также в процессе лечения и было направлено на диагностику тромбофилического состояния. Оценивались следующие показатели: АЧТВ, степень агрегации тромбоцитов, РКМФ, Д-димер, определение ВА, комплексы ТАТ, уровень гомоцистеина, определение генетических (мутации FVLeiden, MTHFRC677Т, протромбина PtG20210A) и приобретенных (антифосфолипидный синдром (АФС)) форм тромбофилии. Диагностика АФC включала определение антифосфолипидных антител (АФА), их кофакторов (анти-бета2-гликопротеин I, анти-протромбин, анти-аннексинV). Структура тромбофилии у пациенток с бесплодием приведена в таблице 1.
Таблица 1. Структура тромбофилии у пациенток с эндокринными формами бесплодия
Маркеры тромбофилии ГруппаI
(n=47) Группа II
(n=45)
Мутация FV Leiden +/- 1 (2,1%) 2 (4,4%)
Мутация PtG20210A +/- 1 (2,1%) 1 (2,2%)
Мутация MTHFR C677T +/- — 2 (4,4%)
Мутация MTHFR C677T +/+ 1 (2,1%) 1 (2,2%)
АФА 6 (12,8%) 4 (8,9%)
Гипергомоцистеинемия 5 (10,6%) 4 (8,9%)
Примечание: (+/-) – гетерозиготная форма; (+/+) – гомозиготная форма
При выявлении врожденных и/или приобретенных форм тромбофилии с целью коррекции и подготовки к беременности в фертильных циклах назначалась витаминотерапия, включающая фолиевую кислоту до 5мг/сут, витамин Е в дозе 400МЕ и полиненасыщеные жирные кислоты (Омега-3). Из низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов использовали Фраксипарин в дозе 2850-5700МЕ 1 раз/сут, подкожно и Аспирин в малых дозах (75мг/сут), соответственно. Доза препаратов подбиралась строго индивидуально под контролем показателей гемостазиограммы. Контроль эффективности антикоагулянтной, антиагрегантной и витаминотерапии осуществлялся 1 раз в 2 недели с определением уровня молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера, РКМФ, гомоцистеина).ттт nnnОценка функционального состояния репродуктивной системы проводилась с учетом формы и типа нарушения и включала ультразвуковое и гормональное исследование. УЗ-сканирование органов малого таза выполнялось прибором SonoAce – 8000 Live компании Medison (Корея), c использованием абдоминального и трансвагинального датчиков 3,5МГц, 5МГц и 7,5МГц. Гормональное исследование включало в себя определение уровней ингибина В, антимюллерова гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (Прл), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), эстрадиола (Е2), прогестерона (Р), кортизола (К), тестостерон общего (Тоб.), тестостерона свободного (Тсв.), дигидротестостерона (ДГТ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), дигидроэпиандростендион– сульфата (ДГЭА-С), андростендиона (Ан). В соответствии с результатами УЗИ и гормонального исследования сыворотки периферической крови на 21-23 день менструального цикла, у всех пациенток определялись форма (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый, гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной функции. Диагностическими критериями НЛФ являлись: толщина эндометрия <10мм или больше 12мм, размеры желтого тела <20мм и концентрация Р от 16 до 30 нмоль/л. Критериями ановуляции были: толщина эндометрия меньше 5мм или больше 15мм, отсутствие желтого тела в яичниках, концентрация Р<16нмоль/л. По уровню Е2 в сыворотке периферической крови, определяли гормональные критерии типа нарушения репродуктивной системы: Е2<150 пмоль/л – гипоэстрогенный; Е2>750пмоль/л – гиперэстрогенный; Е2 350-750 пмоль/л и 16<Р<30 нмоль/л – нормоэстрогенный или гипопрогестероновый. С nnnС целью коррекции нарушений репродуктивной функции в зависимости от формы и типа, проводилась терапия аналогами натуральных гормонов: микронизированный прогестерон (Утрожестан, Франция) по 10-12-14 дневной схеме в суточной дозе 200-300мг; дидрогестерон (Дюфастон, Нидерланды) по 10-12-14-21 дневной схеме в суточной дозе 20-40мг; гормонотерапия 17ß эстрадиолом 1-2мг в сочетании с дидрогестероном 10мг в циклическом режиме (Фемостон 2/10, Нидерланды). Контрольное обследование проводилось спустя 6 месяцев на фоне терапии. Статистическая обработка полученных данных Статистический анализ данных выполнен с помощью программы STATISTICA 6.0 (StatSoftInc, США). Сравнение количественных признаков в группах проводилось с использованием параметрического критерия Стьюдента и статистических непараметрических критериев Манна-Уитни и точного метода Фишера, не зависящего от характера распределения показателя. Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводилось попарное сравнение заданных групп пациентов, и выявлялись достоверные различия между ними. Статистически значимыми считалось различия при р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение В соответствии с поставленными задачами, было проведено полное клинико-лабораторное обследование больных, страдающих эндокринными формами бесплодия. Кроме того, считается, что оценивать состояние репродуктивной системы и определять значимость эндокринного фактора бесплодия, следует только после исключения тяжелой гинекологической и соматической патологии, которые зачастую являются причиной репродуктивной дисфункции и препятствуют проведению гормональной терапии. тттСогласно полученным результатам исследования, пациентки основной группы ПРВ достоверно чаще страдали вторичным бесплодием – 35(74,5%) (р<0,01), в то время как среди больных СРВ из группы сравнения преобладало бесплодие первичное (р<0,01), (рис. 1). Рисунок 1. Характеристика нарушений репродуктивной системы у больных с эндокринным бесплодием Согласно алгоритму обследования, на первом этапе исследования решалась задача оценки состояния мужской фертильности. Так, было выявлено, что практически в каждой третей паре основной группы ПРВ присутствовал мужской фактор бесплодия – 76,6%, причем, среди нарушений чаще встречались сложные варианты патозооспермии (астенотератозооспермия), в отличие от группы сравнения, где преобладали более простые формы (астенозооспермия и тератозооспермия) (табл. 2). Таблица 2. Варианты патозооспермии у обследованных мужчин из бесплодной супружеской пары. Параметры ГруппаI (n=47) Группа II (n=45) Контроль (n=30) Достовер. различий Средний возраст 39,89+0,81 32,58+0,67 33,63+1,05 1-2*** 1-3*** Астенозооспермия 6 (12,8%) 6 (13,3%) 3 (10%) - Тератозооспермия 5 (10,6%) 7 (15,9%) 1 (3,3%) - Астенотератозооспермия 18 (38,3%) 5 (11,1%) 0 (0%) 1-2**;1-3*** Олигозооспермия 7 (15,2%) 4 (8,9%) 0 (0%) 1-3* Мужской фактор 36 (76,6%) 22 (48,9%) 4 (13,3%) 1-2*; 1-3*** 2-3** Примечание: обозначения *, ** и *** - достоверные различия между группами по частоте выявления признака с уровнями значимости p<0.05, p<0.01 и p<0.001, соответственно. Анализ экстрагенитальной патологии у обследованных пациенток показал, что абсолютное большинство страдали сопутствующими соматическими заболеваниями. Наиболее распространенными среди пациенток обеих клинических групп явились эндокринопатии, выявленные у 25 (53,2%) обследуемых основной группы и у 31 (68,9%) больных из группы сравнения, болезни органов дыхания - у 15 (31,9%) и у 17 (37,8%), соответственно, патология органов мочевыделительной системы - у 22 (46,8%) и у 18 (40%), соответственно. Все выявленные заболевания были в стадии компенсации и не являлись противопоказаниемтдлятлечениятбесплодия.ттт тттКак известно, менструальный цикл является наиболее ярким проявлением состояния РС, а его нарушение – это первый признак расстройства стероидогенеза и репродуктивной функции. Доказано, что с возрастом продолжительность менструальных циклов имеет тенденцию к укорочению [Саидова Р.А., 2005; Назаренко Т.А., 2010] и может являться предиктором снижения овариального резерва. Проведенный нами анализ показал, что длительность менструального цикла в IБ подгруппе (35-40 лет) в среднем составила 27,58+0,44 дней и лишь 19,4% женщин жаловались на его укорочение до 25-27 дней, в то время, как значительная доля 62,5% женщин подгруппы IА (40-44 лет), отметили укорочение до 23-27 дней, а средняя продолжительность цикла равнялась 26,56+1,02 дня. В структуре нарушений менструальной функции у пациенток ПРВ превалировали метроррагии - у 15 (31,9%) пациенток, меноррагии - у 13 (27,7%) и у 7 (14,9%) имелось сочетание мено- и метроррагии. Для пациенток из группы сравнения СРВ характерна опсоменорея в 20 (44,4%) наблюдений, а менструальный цикл был в среднем пролонгирован до 35,81+1,73 дней (рис. 2). Рисунок 2. Характер нарушений менструальной функции у больных с эндокринным бесплодием При проведении анализа особенностей репродуктивной функции, обнаружено, что среднее число беременностей, приходившееся на одну женщину ПРВ, составило 2,36+0,38, что было достоверно (р<0,001) больше чем в группе сравнения СРВ - 0,67+0,13 и приближено к контрольному значению - 2,48+0,24, но основная масса всех беременностей закончилась репродуктивными потерями (70,3%). Однако, если среди пациенток 40-44 лет, большинство случаев репродуктивных потерь составляли артифициальные аборты (55,6%), а в группе 35-39 лет их доля практически поровну разделилась на артифициальные аборты (39,4%) и самопроизвольное прерывание беременности сроком до 12 недель (в т.ч. неразвивающаяся беременность и синдром потери плода - 30,3%); то в группе сравнения, основная масса всех беременностей (48,4%) приходилась на самопроизвольное прерывание в сроке до 12 недель. Данная особенность репродуктивного анамнеза, является дополнительным подтверждением наличия вторичных изменений репродуктивной функции женщин старше 40 лет, связанных с возрастной перестройки организма, в то время как женщины 35-39 лет свойственны черты, как возрастной перестройки, так и дисфункциональных нарушений, начавшихся, по-видимому, еще в среднем репродуктивном периоде. Среди пациенток ПРВ, в анамнезе которых отмечается достаточно высокий процент самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 12 недель, требуется более серьезная и тщательная подготовка, в то время как шансы на наступление беременности значительно снижаются.т тттДостаточно сложная ситуация складывалась и в плане гинекологических заболеваний. Практически у каждой третей пациентки из основной группы ПРВ была диагностирована миома матки – 31,9% и аденомиоз (внутренний эндометриоз) - 27,7%, из них сочетанное поражение матки встречалось у 4 (8,5%), (рис. 3). Рисунок 3. Структура гинекологической заболеваемости у обследованных больных с эндокринным бесплодием При этом, хотелось бы отметить, что во всех случаях миоматозные узлы имели субсерозное расположение и малый размер (в среднем 21,49+9,05мм), а аденомиоз, согласно данным ГС носил не выраженный характер, что не являлось показанием для проведениятхирургическоготвмешательства. тттТакже обращает на себя внимание высокая частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия (в т.ч. полипы) – 25,5%, и фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ), зафиксированная в 29,8% случаев. В группе сравнения СРВ подавляющее большинство женщин страдали от гиперандрогении (втт.ч.тсиндромтхроническойтановуляции). тттПри проведении УЗ-исследования на 5-7 день менструального цикла, у большинства 12 (75%) пациенток 40-44 лет и у 11 (35,5%) больных 35-39 лет основной группы, был обнаружен доминантный фолликул размером 13-19мм (средний диаметр 16,34+0,59мм), что в сочетании с увеличенной толщиной эндометрия и повышенной концентрацией эстрадиола свидетельствовало о гиперэстрогенном типе нарушения состояния РС. Помимо этого, с возрастом достоверно уменьшается объем яичников, а именно, до 5,09+0,55см³ (р<0,001) в подгруппе 35-39 лет и вплоть до 3,46+0,69см³ (р<0,001) у пациенток 40-44 лет, по сравнению с группой контроля и группой сравнения СРВ, (рис. 4). Рисунок 4. Показатели объема яичников у пациенток с эндокринным бесплодием на 5-7 день менструального цикла Полученные результаты, по-видимому, указывают на начало возрастной перестройки и истощение фолликулярного запаса яичников у больных позднего репродуктивного периода, страдающихтбесплодием. тттДля более подробной оценки состояния репродуктивной функции и овариального резерва пациенток ПРВ, изучались уровни АМГ, ингибина В и ФСГ. Большое внимание, как наиболее точному предиктору функционального состояния репродуктивной системы, в настоящее время уделяется АМГ, который вырабатывается в преантральных и малых антральных фолликулах (менее 4мм) и отражает величину пула примордиальных фолликулов. Так, значение АМГ, определяемое на 5-7 день цикла, снижалось в подгруппе больных 35-39 лет - 1,53+0,21нг/мл (р<0,01) и было значительно снижено в подгруппе пациенток после 40 лет - 0,62+0,08нг/мл (р<0,001), в отличие от 2,24+0,34нг/мл и 2,37+0,26нг/мл в группе сравнения и контроля, соответственно. Что касается ингибина В, известно, что он является продуктом клеток гранулезы растущих антральных фолликулов диаметром от 3 до 10мм, который по механизму отрицательной обратной связи определяет базальный уровень ФСГ [Kраснопольская К.В., 2010]. Значение ингибина В на 5-7 день цикла в IБ подгруппе и во II группе женщин до 40 лет (89,74+8,11пг/мл и 98,33+7,31пг/мл, соответственно) значительно не отличалось от показателей в общей популяции (101,31+4,22пг/мл), тогда как в подгруппе бесплодных больных от 40 до 44 лет, было отмечено его достоверное снижение до 29,25+9,31пг/мл (р<0,001). Рисунок 5. Показатели ФСГ, ингибина В и АМГ у пациенток с эндокринным бесплодием на 5-7 день менструального цикла Та же тенденция прослеживается и в отношении уровня ФСГ на 5-7 день менструального цикла. Так, если в группе сравнения до 35 лет повышения уровня ФСГ не наблюдалось ни в одном случае, в подгруппе 35-39 лет таких пациенток оказалось всего 3 (9,7%) и концентрацией ФСГ в среднем равнялась 6,85+1,19МЕд/мл, то среди больных от 40 до 44 лет их было уже 8 (50%), а средняя концентрация ФСГ составила 8,19+0,73МЕд/мл, что достоверно отличается от аналогичного показателя пациенток группы сравнения СРВ (6,33+0,29МЕд/мл; р<0,01) и контроля (6,48+0,13МЕд/мл; р<0,05), и собственно, определяет преждевременный выбор доминантного фолликула (рис. 5). тттКак известно, уменьшение объема яичников происходит за счет значительного сокращения объема текального компонента, проявлением чего является снижение уровней всех основных андрогенов, которые в свою очередь, в цепочке биосинтеза гормонов являются предшественниками эстрогенов. У большей части 12 (75%) пациенток ПРВ 40-44 лет базальные уровни основных андрогенов были значительно снижены (по отношению к группе контроля), в то время как подгруппа женщин от 35 до 39 лет занимала промежуточное положение (рис. 6). Рисунок 6. Показатели гормонального профиля пациенток с эндокринным бесплодием на 5-7 день менструального цикла до лечения Так, у 10 (32,3%) пациенток уровни основных андрогенов были достоверно снижены, в то время как у 12 (38,7%) отмечено их повышение, а у 9 (29%) больных соответствующие значения не отличались от общепопуляционных норм. В группе сравнения СРВ лишь у 7 (15,6%) уровни основных андрогенов не отличались от показателей здоровых женщин, тогда как у 38 (84,4%) пациенток, абсолютно все андрогены были достоверно повышены, что являлось диагностическим критерием гиперандрогенных состояний. тттИтак, полагаясь на полученные результаты, была выявлена еще одна характерная особенность, которая, по сути, отражает состояние стероидной активности эндокринных желез и, как следствие, репродуктивного потенциала женского организма. Так, значительные изменения в биосинтезе половых гормонов начинают происходить приблизительно с 35 лет, а в возрасте старше 40 лет приобретают стремительный характер. Таким образом, снижение уровней основных андрогенов, продуцируемых как яичниками, так и надпочечниками, могут также являться своего родатмаркерамитстарениятженскоготорганизма. тттПри детальном изучении состояния репродуктивной системы у больных ПРВ с бесплодием на 21-23 день менструального цикла, было выявлено, что основной формой нарушения репродуктивной функции является НЛФ (70,2%), протекающая преимущественно на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении: гипопрогестероновый тип обнаружен у 29 (61,7%) пациенток, гиперэстрогенный – у 3 (6,4%). Кроме того у 14 (29,8%) пациенток была зафиксирована ановуляция в основном гиперэстрогенного типа – у 10 (21,3%) пациенток (рис. 7). При этом, уровень эстрадиола составил 608,2+237,3пмоль/л, а концентрация прогестерона – 21,9+16,2нмоль/л. По данным УЗИ во вторую фазу менструального цикла, у 32 (68,1%) больных желтое тело имело диаметр до 16,6+1,8мм (против 23+1,1мм в группе контроля; р<0,001), а у 15 (31,9%) – отсутствовало. Рисунок 7. Состояние РС Рисунок 8. Состояние РС т ттт в группе ПРВ до лечения в группе СРВ до лечения Снижение уровня прогестерона (по отношению к группе контроля) практически в два раза позволяет предполагать, что возрастные нарушения репродуктивной системы, проявляющиеся преждевременным выбором доминантного фолликула, является результатом десинхронизации менструального цикла и нарушением процесса фолликулогенеза, что в свою очередь приводит к снижению функции желтого тела и собственно НЛФ. Что касается пациенток группы сравнения СРВ, то общий процент нарушений РС практически поровну распределился между ановуляцией (53,3%) и НЛФ (46,7%). Среди этих нарушений доминирует нормоэстрогенный тип с тенденцией к гипоэстрогенному: у 20 (44,4%) пациенток была определена гипопрогестероновая НЛФ, у 11 (24,4%) – нормоэстрогенная ановуляция, у 9 (20%) женщин – гипоэстрогенная ановуляция, у 5 (11,1%) – гиперэстрогенная ановуляция и у 1 (2,2%) женщины – гипоэстрогенная НЛФ (рис.8).Т тттПоскольку в большинстве случаев наблюдений, причина бесплодия носила мультифакторный характер, восстановление репродуктивной функции оказалось весьма непростой задачей. Так, как среди обследуемых пациенток довольно часто встречалась сопутствующая эндокринная патология (заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемия, гиперандрогения), которая, несомненно, способна оказывать негативное влияние на состояние РС, на первом этапе проводилась коррекция вышеперечисленных нарушений с последующим назначением патогенетически обоснованной терапии прогестагенами. Клинические наблюдения показывают, что на фоне терапии в группе больных ПРВ значительно снизилась частота нарушений менструальной функции, при этом основные проявления в виде меноррагиии сочетания менометроррагии после лечения отсутствовали у всех обследованных пациенток, а процент метроррагий уменьшился до 10,6% (до лечения 31,9%). Проведенное исследование во II группе сравнения на фоне терапии, показало достоверное снижение опсоменореи до 8,9% и дисменореи до 11,1%. Подводя итог, на данном этапе эффективность терапии по группам составила – 85% ит88,9%,тсоответственно.ттт тттПри контрольном УЗИ через 6 месяцев терапии, была определена нормализация эхографических показателей более чем у половины обследованных пациенток ПРВ, при этом отсутствовали признаки роста миомы матки и прогрессирования аденомиоза. Толщина эндометрия на 5-7 день менструального цикла в среднем составила 6,07+0,14мм, что не отличалось от показателя здоровых женщин репродуктивного периода, а наличие преждевременного выбора доминантного фолликула после терапии наблюдалось лишь у 4 (8,5%) женщин. Таким образом, эффективность лечения составила 82,9% и 91,5% в основной группе ПРВ и в группе сравнениятСРВ,тсоответственно.ттт тттХарактеристика гормонального профиля после лечения проявлялась нормализацией показателей пептидных и стероидных гормонов, что закономерно, поскольку после соответствующих изменений в центральном звене РС отмечалось восстановление полноценных овуляторных менструальных циклов в значительном числе клинических наблюдений. Так, на фоне дифференцированной гормонотерапии у пациенток ПРВ на 5-7 день менструального цикла наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ФСГ до 6,85+0,16МЕд/мл (р<0,05), и концентрации Е2 до 255,90+8,84пмоль/л (р<0,01), которые практически достигли базального уровня нормального менструального цикла, характерного для женщин репродуктивного периода. Результаты исследования на 21-23 день менструального цикла показали, что в основной группе ПРВ произошло увеличение размера желтого тела до 19,86+0,36мм (р<0,05), что в сочетании с подъемом уровня прогестерона (Р) до 40,37+2,96нмоль/л, (р<0,001), безусловно, свидетельствует о коррекции ранее выявленных нарушений. В группе сравнения данный показатель был несколько выше и составил 45,01+3,98нмоль/л (р<0,01) (рис. 9). Рисунок 9. Динамика показателей гормонального статуса в I группе ПРВ с бесплодием на 21-23 день менструального цикла до и после лечения Что касается концентрации эстрадиола (Е2), то нами прослеживалась тенденция к уменьшению данного показателя на фоне терапии в I группе ПРВ до 503,63+21,03пмоль/л и увеличению во II группе сравнения до 543,84+31,84пмоль/л. После проведения патогенетически обоснованной терапии абсолютно у всех женщин основной группы ПРВ, и у большинства пациенток группы сравнения СРВ, страдающих гиперандрогенией, произошла нормализация уровней основных андрогенов в динамике менструальноготцикла. тттТаким образом, на фоне проводимой терапии в I основной группе больных ПРВ происходило восстановление овуляторных циклов, при этом 46,8% перешли в более легкую группу с НЛФ, а 38,3% имели полноценные овуляторные циклы и только у 7 (14,9%) пациенток сохранились нормоэстрогенные ановуляции (рис.10). Эффективность терапии в данной группе составила 80,9%. Эффективность терапии в группе сравнения была несколько выше - 91,1%, при этом овуляторные менструальные циклы наблюдались у 20 (44,4%) больных, НЛФ прослеживалась в 40% случаев, ановуляция сохранялась у 8 (17,8%) больных (рис. 11). Рисунок 10. Состояние РС Рисунок 11. Состояние РС т ттт в группе ПРВ после лечения в группе СРВ после лечения Характеристика показателей фертильности пациенток после лечения оказалась различной. Так, среди пациенток ПРВ с бесплодием, наступление долгожданной беременности произошло у 20 (42,6%) женщин. При этом, средняя продолжительность лечения составила 9,62+1,64 месяца. В группе сравнения 25-34 лет беременность наступила у 31 (68,9%) со средней продолжительностью лечения 6,64+0,51 месяца. ВЫВОДЫ 1. Характер гормональных нарушений, как причина эндокринной формы бесплодия, определяется репродуктивным возрастом женщины. У пациенток старше 35 лет ведущей причиной эндокринного бесплодия являются последствия возрастной перестройки репродуктивной системы, проявляющиеся сдвигом овуляции и последующей НЛФ (70,2%), в то время как среди женщин моложе 35 лет причина бесплодия носит дисфункциональный характер с преобладанием ановуляции (53,3%)титгиперандрогениит(84,4%). 2. Для больных ПРВ, страдающих преимущественно вторичным бесплодием (72,3%) сочетанного генеза (76,6%), характерно: нарушение менструальной функции в виде аномальных маточных кровотечений (74,5%), дисгормональные гинекологические заболевания (61,7%) и эндокринопатии (53,2%), протекающие на фоне состояния относительной (НЛФ – 70,2%), либо абсолютной (ановуляцият–т29,8%)тгиперэстрогении. 3. У пациенток в возрасте старше 40 лет, страдающих бесплодием эндокринного генеза, выявлены серьезные нарушения репродуктивной системы с укорочением менструального цикла, уменьшением объема яичников (приблизительно в 1,7 раза), концентрации ингибина В и АМГ (в 1,7 и 2 раза, соответственно), умеренным повышением уровня ФСГ (в 1,2 раза), обусловленных выраженным снижением стероидной активности яичников и основныхтпоказателейтгормональноготпрофиля. 4. Пациентки с эндокринным бесплодием в возрасте от 35 до 40 лет представляют определенные диагностические сложности, поскольку сочетают в себе как признаки дисфункциональных нарушений на фоне гиперандрогенных состояний, так и возрастной перестройки организма со снижением основных показателей репродуктивной функции. Наличие вышеописанной комбинации нарушений позволяют сделать наименее благоприятный прогноз в отношении наступления беременности, особенно в случае первичноготбесплодиятдлительностьютболеет5тлет. 5. Выявленные у 22 (23,9%) больных с эндокринным бесплодием, генетическая тромбофилия, антифосфолипидные антитела и гипергомоцистеинемия ограничивают применение гормональных методов лечения и являются показанием для проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение активации процессов коагуляции и провоспалительных цитокинов. 6. Больным с гиперэстрогенными типами нарушения репродуктивной системы показана дифференцированная гормональная терапия прогестагенами, продолжительность которой определяетсятстепеньютгиперэстрогении. 7. Пациенткам с гипоэстрогенными типами нарушений репродуктивной системы целесообразно назначение циклической гормонотерапии с использованием аналогов натурального 17β эстрадиолатитпрогестерона. 8. Проведение индивидуальной патогенетической терапии с учетом состояния репродуктивной функции, сопутствующих гинекологической и соматической патологии, а также возможных факторов риска развития осложнений и побочных эффектов, у больных ПРВ с бесплодием, позволило добиться восстановления полноценных овуляторных циклов у 85,1% пациенток и наступления желанной беременности у 42,6% больных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Роль гормональных нарушений в развитии эндокринного бесплодия следует оценивать после исключения мужского фактора (аспермия, азооспермия), ИППП, трубного фактора, патологии со стороны свертывающей системы крови, а также тяжелых соматическихтитэндокринныхтзаболеваний. 2.тВыявление генетической формы тромбофилии, антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемии являются показанием к проведению профилактической комплексной противотромботической терапии препаратами НМГ, антиагрегантов, анитиоксидантов и витаминов группы В. 3. При мультифакторной причине эндокринного бесплодия на первом этапе целесообразно проводить лечение сопутствующей эндокринной патологии (нарушение жирового обмена/ожирение, заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемия, гиперандрогения), с последующей коррекцией в зависимости от формы (НЛФ или ановуляция) и типа (гиперэстрогенный, гипопрогестероновый, гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной тфункции. 4. Для полной оценки состояния репродуктивной системы пациенток, страдающих эндокринными формами бесплодия, в качестве диагностических критериев необходимо учитывать следующие параметры: возраст женщины, продолжительность менструального цикла, объем яичников, уровни АМГ, ингибина В, а также показатели пептидных (ФСГ, ЛГ) и стероидных гормонов (Е2, Р, Тобщ., Тсв., Ан., ДГЭА-С, 17-ОНР, ДГТ) на 5-7 и 21-23 день менструальноготцикла. 5. Пациенткам с нарушением репродуктивной функции по гиперэстрогенному типу дифференцированная гормонотерапия проводится в зависимости от формы нарушения (НЛФ или ановуляция). Пациентам с гиперэстрогенной ановуляцией (толщина эндометрия >15мм; концентрация Е2 >750пмоль/л; концентрация Р>16нмоль/л) высокоэффективна терапия прогестагенами по 14-21 дневной схеме. Продолжительность терапии 8-10 циклов. 6. Больным с гиперэстрогенной (толщина эндометрия >12мм; концентрация Е2 >750пмоль/л; концентрация Р≤30нмоль/л) и гипопрогестероновой (толщина эндометрия <10мм; концентрация Е2 550-750пмоль/л; концентрация Р≤30нмоль/л) НЛФ, показано проведение терапии прогестагенами по 12-14 дневной схеме, соответственнотнатпротяжениит4-6тциклов. 7. Пациенткам с гипоэстрогенными типами нарушения репродуктивной функции (толщина эндометрия <10мм, концентрацией Е2<350 пмоль/л), патогенетически обоснованной явилась гормональная терапия с комбинацией эстрогенов (1-2мг) и прогестагенов аналогами натуральных гормонов на протяжении 6-8тциклов. 8. На фоне проведения гормональной терапии, необходимо осуществлять контроль как состояния репродуктивной системы (нормализация менструальной функции; стабилизация показателей органов-мишеней – УЗИ, маммография), так и показателей свертывающей системы крови (Д-димер, РКМФ). Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Саидова Р.А., Воробьева Е.В., Першина Е.В. К вопросу об оптимизации принципов лечения эндокринных форм бесплодия у женщин позднего репродуктивного периода // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва, 28 сентября – 1 октября, 2010, С.496-497. 2. Саидова Р.А., Воробьева Е.В. Структура эндокринных форм бесплодия у женщин среднего и позднего репродуктивного возраста // Материалы XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии. Москва, 6 – 9 июня, 2011, С.166-167. 3. Воробьева Е.В. Клинико-лабораторная характеристика женщин с эндокринными формами бесплодия в возрасте старше 35 лет // Материалы XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии. Москва, 6 – 9 июня, 2011, С.160-161. 4. Саидова Р.А., Воробьева Е.В. Основные принципы лечения эндокринных форм бесплодия в зависимости от состояния репродуктивной системы у женщин старшего репродуктивного возраста // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва, 27 – 30 сентября, 2011, С.409-410. 5. Воробьева Е.В. Результаты сравнительного обследования бесплодных супружеских пар с эндокринными формами бесплодия // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва, 27 – 30 сентября, 2011, С.276-277. 6. Воробьева Е.В. Дифференциальный алгоритм обследования бесплодных супружеских пар // Проблемы женского здоровья, 2011,т№2,тТ.6,тС.9-17. 7. Воробьева Е.В. Структура эндокринных факторов женского бесплодия // Аспирант и соискатель, 2011, №5, С.129-138. 8. Саидова Р.А., Воробьева Е.В., Монастырная О.А. Значение оценки состояния репродуктивной системы в лечениии бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста // Гинекология, 2012, №2, С.69-74.