Метаболический синдром у женщин в постменопаузе: влияние моксонидина и метропролола..

О. П. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Праскурничий, кандидат медицинских наук
В. А. Жукова/
РГМУ, КБ УД Президента РФ, Москва *

Возросший интерес к проблеме метаболического синдрома у женщин в период менопаузы обусловлен большим количеством фактических данных, свидетельствующих о существенном влиянии его на развитие атеросклероза, а также тем, что за последнее время заметно увеличилась его распространенность. Термин «метаболический синдром» используют в том случае, когда у одного больного имеется несколько факторов риска, таких, как артериальная гипертония (АГ), инсулиновая резистентность, дислипидемия, абдоминальное ожирение, оказывающих синергидное действие на процессы атерогенеза.
Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ, у мужчин в средних возрастных группах превышает таковую у женщин. Однако наступление менопаузы сопровождается заметным ростом кардиоваскулярной заболеваемости у женщин, что происходит на фоне неблагоприятных метаболических изменений, выражающихся прежде всего в нарушениях липидного и углеводного обмена. Начало менопаузы у женщин сопровождается снижением уровня эстрогенов и ростом уровня андрогенов, что способствует увеличению массы тела. За последние несколько десятилетий во всех странах наблюдается увеличение числа лиц, страдающих ожирением, что сопровождается ростом распространенности инсулинорезистентности и сахарного диабета (СД) 2 типа.
В ряде исследований было продемонстрировано, что резистентность тканей к инсулину имеет важное значение в патогенезе АГ, возникающей у больных с метаболическим синдромом. Длительная гиперинсулинемия, возникающая у больных с инсулинорезистентностью, вызывает парадоксальную вазоконстрикцию, стимуляцию симпатической нервной системы, увеличение объема циркулирующей крови за счет увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в дистальных канальцах нефронов. Кроме того, инсулин является фактором, стимулирующим клеточный рост, поэтому гиперинсулинемия способствует пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и увеличению сосудистого сопротивления. Инсулин оказывает влияние на механизмы трансмембранного ионного транспорта, и увеличение его концентрации приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия, с чем связывается повышение чувствительности гладкомышечных клеток артериол к прессорному влиянию катехоламинов и ангиотензина II [1–4].
Сочетание АГ и инсулиновой резистентности у одного больного повышает требования к медикаментозной терапии, которая в этих условиях, влияя на один из компонентов метаболического синдрома, не должна усиливать действие другого. Основные требования к препарату выбора для лечения АГ у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе заключаются в том, что он должен обладать выраженным антигипертензивным эффектом, способностью улучшать метаболизм глюкозы, не ухудшать инсулиновую резистентность тканей, ограничивать влияние на сердечно-сосудистую систему нейрогуморальных факторов, снижать активность симпатической нервной системы, уменьшать задержку натрия и воды, не ухудшать симптомы менопаузы.
В качестве антигипертензивных средств новой генерации, обладающих указанными свойствами, рассматриваются агонисты I_1 -имидазолиновых рецепторов. Как было продемонстрировано в ходе плацебоконтролируемого исследования, проведенного N. De Luca, R. Izzo, D. Fontana и соавторами (2000) и включавшего 72 пациента с АГ и избыточной массой тела, лечение агонистом I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидином в течение 8 нед вызывало достоверное улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину [16].
Целью исследования стали сравнительная характеристика антигипертензивной активности и влияния на показатели углеводного обмена агониста I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидина (физиотенза) и ?-адреноблокатора метопролола у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузальном периоде.
В исследование были включены 40 женщин, в возрасте от 48 до 58 лет (средний возраст 55 ± 5,4 года), с увеличением массы тела (индекс массы тела (ИМТ) 32 ± 3 кг/м^2 ), наличием АГ I–II степени (при измерении аускультативным методом — систолическое АД (САД) составило 153,9±10 мм рт. ст.; диастолическое АД (ДАД) — 95,7 ± 5 мм рт. ст.; по данным суточного мониторирования АД (СМАД) среднесуточное САД составило 37±12,7 мм рт. ст., среднесуточное ДАД — 82,6 ± 9 мм рт. ст.), уровнем глюкозы натощак — 6,1 ± 0,9 ммоль/л. У всех женщин наступила естественная менопауза и никто из них не получал гормонозаместительную терапию. Больные были рандомизированы в группы лечения моксонидином (физиотенз, Solvey Pharma) 0,2–0,4 мг/сут либо метопрололом 100–150 мг/сут. В первую группу вошла 21 больная, во вторую группу — 19 больных. В выделенных группах больные статистически достоверно не различались по таким показателям, как возраст, длительность анамнеза АГ, масса тела. Началу активного лечения предшествовал 2-недельный контрольный период, на это время отменялась ранее назначенная антигипертензивная терапия. Включенные в исследование пациентки получали моксонидин либо метопролол в виде монотерапии; комбинации указанных препаратов с другими антигипертензивными средствами не назначались.
Сбор анамнестических данных и клиническое обследование больных с анализом проявлений менопаузальных симптомов проводились при включении пациенток в исследование, а также в конце контрольного периода, через 2, 6 и 12 нед терапии. При 3-м и 4-м визитах при уровне АД 140/90 мм рт. ст. и выше (по данным казуальных измерений) дозу препаратов увеличивали до 0,4 мг моксонидина и 150 мг метопролола в сутки.
Клиническое артериальное давление (АДкл.) определяли как среднюю величину трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Короткова, выполненных в положении обследуемого сидя после 5 мин отдыха в отсутствие терапии или спустя 2–3 ч после приема препарата.
СМАД проводилось с помощью прибора CardioTens-01 (Mediteck, Венгрия). Средняя продолжительность мониторирования составила 24 ± ± 0,5 ч. В период с 10 до 22 ч АД регистрировалось каждые 15 мин, с 22 до 5 ч —каждые 30 мин, с 5 до 10 ч — каждые 10 мин.
При проведении СМАД оценивались такие параметры, как среднесуточный, среднедневной, средненочной уровни САД и ДАД, а также показатели нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади гипертонии), вариабельности АД, и вычислялся суточный индекс. Уровень среднесуточного АД более или равный 130 мм рт. ст. для САД и более или равный 80 мм рт. ст. для ДАД рассматривался как повышенный [6, 7].
Велоэргометрическая проба (ВЭМ) проводилась с целью определения характера изменений АД в условиях динамической физической нагрузки. ВЭМ выполнялась после мониторирования АД, при отсутствии противопоказаний к проведению нагрузочной пробы, в утренние часы, после легкого завтрака, в положении лежа с использованием метода ступенчато-возрастающей нагрузки. Исследование проводилось исходно через 14 дней после отмены антигипертензивной терапии и на фоне терапии препаратом, через 3–4 ч после приема его очередной дозы. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, мощность нагрузки повышали на 25 Вт с интервалом в 3 мин. АД и ЧСС регистрировались исходно и с интервалом в 1 мин во время нагрузки и в течение каждой минуты восстановительного периода. Мониторирование электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях проводилось в течение всей пробы, регистрация — на 3 минуте каждой ступени нагрузки.
Для оценки гипертензивной реакции АД использовали критерии гипертензивной реакции, которые заключались в повышении АД более 200/100 мм рт. ст. при ВЭМ на фоне нагрузки 100 Вт и превышение предела 140/90 мм рт. ст. для АД на 5-й минуте восстановительного периода [8].
Изометрическая проба проводилась следующим образом. С помощью динамометра определяли максимальную силу в правой руке пациента. Затем в течение 3 мин пациент сжимал динамометр с силой, составляющей 30 % от максимальной. АД и ЧСС регистрировалось непосредственно перед пробой исходно и в конце 3-й минуты сжимания динамометра. ЭКГ регистрировалось в течение 3 мин восстановительного периода. Оценивались максимальные САД, ДАД, ЧСС, измеренные на высоте нагрузки (в конце 3-й минуты), а также прирост САД, ДАД, ЧСС — разница максимального САД, ДАД, ЧСС и исходных значений.
Оценка параметров углеводного обмена и инсулинемии включала в себя проведение стандартного глюкозотолерантного теста (ГТТ) с параллельным определением уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови натощак и на 30, 60 и 120-й минутах ГТТ.
Уровень глюкозы крови определялся стандартным глюкозооксидазным методом. Уровень инсулина в сыворотке крови устанавливали радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов реактивов РИО-ИНС-ПГ1251. По результатам проведенного исследования были рассчитаны интегральные показатели: площадь под кривой глюкозы (ППКГ) и площадь под кривой инсулина (ППКИ) [10]. Расчеты производили по методу суммы трапеций с применением следующих формул:
/ППКГ = ? х (Г30–Г0) х 30 + Г0 х 30 + ? х (Г30–Г60) х 30 + Г60 х 30
+ ? (Г60–Г120) х 60 + Г120 х 60,/
где Г0 — уровень глюкозы в крови натощак; Г30, Г60, Г120 — уровни глюкозы в крови через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой;
/ППКИ = ? х (И30 — И0) х 30 + И0 х 30 + ? х (И30 — И60) х 30 + + И60
х 30 + ? (И60–И120) х 60 + И120 х 60,/
где И0 — уровень инсулина в сыворотке крови натощак; И30, И60, И120 —уровни инсулина в сыворотке крови через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Exсel 7.0 и Statgraphics 2.1 с использованием рекомендованных критериев. Различия считали достоверными при p < 0,05. Результаты представлены в виде M ± SD. По данным клинического измерения АД, терапия моксонидином и метопрололом характеризовалась положительным антигипертензивным эффектом (табл.). При этом доля пациентов, у которых удалось достигнуть снижения АД до уровня менее 140/90 мм рт. ст. в группах моксонидина и метопролола существенно не различалась и составила 71 и 80% соответственно. Межгрупповые различия по изучаемым показателям как до лечения, так и спустя 3-месячный период терапии были статистически недостоверны. Существенной динамики ЧСС в группе лиц, получающих моксонидин, отмечено не было, тогда как на фоне приема ?-адреноблокатора данный показатель достоверно снизился. *Таблица. Динамика измерений АД и ЧСС на фоне терапии моксонидином и метопрололом * Полученные результаты свидетельствуют о том, что оба препарата оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект, особенность которого заключалась в преимущественном влиянии на уровень систолического АД в дневной период суток. В настоящем исследовании не было отмечено достоверного влияния изучаемых препаратов на такие показатели, как вариабельность АД, суточный индекс, индекс гипертонии, индекс площади гипертонии, а также двойное произведение, что мы объясняем отсутствием выраженных изменений данных параметров в обеих группах исходно. С целью оценки влияния препаратов на функционально-адаптационные возможности кровообращения гемодинамические показатели регистрировались в ходе проведения ВЭП. При этом были установлены значительные преимущества ?-адреноблокатора в отношении подавления гипертензивной реакции, возникающей в условиях данного варианта стресс-тестирования. Подобный вывод можно было сделать при анализе гемодинамических показателей, зарегистрированных уже при мощности нагрузки 50 Вт. С другой стороны, результаты пробы с изометрической нагрузкой не позволяли однозначно судить о преимуществах метопролола и отражали сопоставимый эффект сравниваемых препаратов в отношении подавления гипертензивной реакции. В ходе исследования не было выявлено статистически значимого изменения уровня гликемии на фоне приема как моксонидина, так и метопролола, что отражает представленная на рисунке 1 динамика интегрального показателя ППКГ. Тем не менее в группе лечения моксонидином отмечалась тенденция к уменьшению (7,6 %), а в группе метопролола — повышение (3,6 %) уровня глюкозы в сыворотке. *Рисунок 1. Динамика измений уровня глюкозы и инсулина в крови (%) до лечения и на фоне приема метопролола и моксонидина через 12 недель терапии * Сравнительный анализ влияния препаратов на гиперинсулинемию — критерий инсулинорезистентности — свидетельствовал о статистически достоверном снижении уровня инсулина в плазме только в группе больных, получавших моксонидин (рис. 2). Это отражает важную сторону эффекта данного препарата, имеющую значение в контексте патогенетической терапии артериальной гипертонии у лиц с метаболическим синдромом. Применение моксонидина и метопролола не сопровождалось развитием серьезных побочных эффектов, требовавших отмены препарата; переносимость препаратов в целом оценена как хорошая. У 3 больных на фоне приема моксонидина, отмечалось появление сухости во рту, которая возникла в первые дни лечения и исчезла при продолжении терапии. У 6 пациенток, получавших метопролол, наблюдались явления мышечной слабости, нарушения сна, неприятные ощущения в нижних конечностях. Принимая во внимание значение СД 2 типа для развития кардиоваскулярных осложнений, разработка мероприятий, направленных на первичную профилактику данного заболевания, является актуальной и чрезвычайно важной задачей. В значительной мере успех ее решения при лечении больных с метаболическим синдромом определяется эффектами антигипертензивных препаратов, и в частности их способностью оказывать влияние на процессы углеводного и липидного обмена. *Рисунок 2. Сравнительная динамика инсулинемии на фоне терапии метопрололом и моксонидином, по результатам расчета ППКИ * С этих позиций включение в терапию лиц, страдающих АГ, препаратов, обладающих не только выраженной антигипертензивной активностью, но и положительно влияющих на метаболический профиль, соответствует цели лечения больных АГ [9]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности как агониста I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидина (физиотенза), так и ?-адреноблокатора метопролола у женщин с метаболическим синдромом в периоде постменопаузы. Данный контингент больных можно рассматривать как категорию лиц, имеющих высокий риск развития СД 2 типа и его кардиоваскулярных осложнений. Поэтому представляется важным тот факт, что у большей части больных использование этих препаратов в режиме монотерапии позволяет достигнуть целевых значений АД. Результаты СМАД подтверждают вывод о том, что антигипертензивная активность агониста I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидина (физиотенза) и ?-адреноблокатора метопролола сопоставимы. В ходе некоторых исследований удалось [10, 11] продемонстрировать влияние ?-адреноблокаторов и агонистов I_1 -имидазолиновых рецепторов на среднедневной уровень диастолического АД. Отсутствие подобной тенденции в нашем исследовании можно объяснить тем, что среди обследованных больных были лица с исходно невысоким уровнем диастолического АД. О положительном антигипертензивном эффекте исследованных препаратов свидетельствуют также результаты нагрузочных проб (ВЭМ и пробы с изометрической нагрузкой). Тот факт, что большая выраженность антигипертензивного эффекта препаратов совпадала с периодом максимальной активности нейрогуморальных систем, в значительной степени определяет их клиническое значение. С другой стороны, отсутствие чрезмерного снижения АД в периоды преимущественно вагусной активности, позволяет использовать агонисты I_1 -имидазолиновых рецепторов, наряду с ?-адреноблокаторами в тех ситуациях, когда выраженный гипотензивный эффект нежелателен (в частности, суточный профиль АД имеет вид over-dipper). Особенностью гемодинамической реакции в ответ на применение агониста I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидина в дозах 0,2–0,4 мг/сут в сравнении с использованием ?-адреноблокатора метопролола следует считать отсутствие статистически значимого урежения ЧСС. Отсутствие отрицательного хронотропного эффекта при использовании агониста I_1 -имидазолиновых рецепторов при назначении его в средних терапевтических дозах позволило ряду авторов сделать вывод о большем значении снижения периферического сосудистого сопротивления в механизме антигипертензивного действия моксонидина [12]. Важной стороной клинической эффективности агонистов I_1 -имидазолиновых рецепторов является благоприятное влияние на показатели углеводного обмена, которое уже было продемонстрировано в целом ряде исследований [13]. Однако в краткосрочных исследованиях достоверного влияния препаратов данной группы на метаболизм глюкозы выявить, как правило, не удается [14]. В нашем исследовании изменения гликемии на фоне лечения агонистом I_1 -имидазолиновых рецепторов и ?-адреноблокатором были не достоверными, носили характер тенденций, хотя и противоположных. Поэтому особое значение имело изучение характера влияния данных групп препаратов на гиперинсулинемию, как основной лабораторный маркер инсулинорезистентности. При этом нами отмечено статистически достоверное снижение степени гиперинсулинемии на фоне приема моксонидина и отсутствие подобного эффекта у метопролола. Это указывает на уменьшение выраженности инсулинорезистентности под влиянием терапии агонистом I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидином и отражает корригирующее влияние данного препарата в отношении основного звена патогенеза метаболического синдрома. Механизм влияния моксонидина на состояние инсулинорезистентности тканей в настоящее время до конца не изучен. Предполагается, что имеют место как центральный, так и периферические эффекты препарата, связанные с влиянием на имидазолиновые рецепторы в поджелудочной железе и других тканях. Кроме того, моксонидин повышает чувствительность инсулиновых рецепторов, оптимизирует процессы утилизации глюкозы, улучшает секрецию инсулина [15]. Результаты нашего исследования свидетельствуют также о хорошей переносимости моксонидина при лечении им в течение нескольких месяцев. Это особенно важно для оптимизации терапии женщин в климактерическом периоде, имеющих проявления метаболического синдрома. На основании вышесказанного можно сделать следующие выводы. * Агонист I_1 -имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз) при использовании в качестве монотерапии АГ I–II степени у женщин в период постменопаузы, имеющих проявления метаболического синдрома, обладает высокой антигипертензивной эффективностью, сопоставимой с таковой у ?-адреноблокатора метопролола. Это отражает динамика АД при клинических измерениях, СМАД, а также его регистрация во время нагрузочных проб. * Моксонидин (физиотенз) при длительном применении характеризуется хорошим профилем безопасности и низкой частотой развития побочных эффектов. * Применение моксонидина (физиотенза) в течение 3-месячного периода сопровождается уменьшением выраженности резистентности тканей к инсулину, что отражает положительная динамика инсулинемии. При выборе средств антигипертензивной терапии для женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы необходимо учитывать влияние лекарственных препаратов на обмен липидов и чувствительность тканей к инсулину. Поэтому важное место в лечении таких больных должны занимать агонисты I_1 -имидазолиновых рецепторов, обладающие выраженным антигипертензивным эффектом и повышающие чувствительность тканей к инсулину. Литература 1. Kaplan N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension //Arch. Intern. Med.1989;149 : 1514–1520. 2. Зимин Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х. //Кардиология. 1998. № 6. С. 71–81. 3. Williams B. Insulin resistance: the shape of things to come //Lancet. 1994; 344 : 521–524. 4. Sowers J. R., Standley P. R., Ram J. L. et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in pathogenesis of hypertension and atherosclerosis // Am. J. Hypertens. 1993; 6 : 260–270. 5. Ernsberger P., Damon T. H., Graff L. M. et al. Moxonidine, a centrally acting anti-hypertensive agent, is a selective ligand for Il-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993;264:172–82. 6. Gerin W., Rosofsky M., Pieper C., Pickering T.G. A test of reproducibility of blood pressure and heart rate variability using a controlled ambulatory procedure. J. Hypertens. 1993, Oct; 11(10):1127–31. 7. Staessen J. A., Fagard R. H., Lijnen P. J, Thijs L., Van Hoof R., Amery A. K. Mean and range of the ambulatory pressure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies. Am. J. Cardiol., 1991, Apr 1;67(8):723–7. 8. Аронов Д. М., Лупанов В. . Функциональные пробы в кардиологии. М., 2002. С. 132–134. 9. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J. Hypertension 2003; 21 (6): 1011–1053. 10. Кашерининов Ю. Р., Шаварова Е. К., Шаваров А. А., Конради А. О., Шляхто Е. В. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных гипертонической болезнью на фоне терапии рилменидином в сравнении с атенололом//Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10. №1. С. 28–32. 11. Куликов А. Н., Бобров Л. А. Действие некоторых антигипертензивных средств на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью//TERRA MEDICA nova. 2003. № 4. С. 3–7. 12. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных гипертонической болезнью на фоне терапии рилменидином в сравнении с атенололом//Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10. № 1. С. 28–32. 13. Friedman J. E., Ishizuka T., Liu S. et al. Anti-hyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rat//Blood Pressure, 1998 (Suppl. 3). 32–39. 14. Prichard B., Graham B., Owens C. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent. J. Hypert.1999. 17 (Suppl. 3): 41–54. 15. Шевченко О. П., Праскурничий Е. А., Шевченко А. О. Метаболический синдром. М.: Реафарм, 2004. 141 с. Статья опубликована в журнале Лечащий Врач

Tags: ,

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос