М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук /
ММА им. И. М. Сеченова, Москва *

Несмотря на значительные достижения за последние 10–15 лет в области диабетологии, сахарный диабет (СД) вообще и особенно СД 1 типа все еще остается неизлечимым заболеванием, и для сохранения жизни и трудоспособности больной должен постоянно получать инсулинотерапию, которая является не патогенетической, а заместительной терапией. Поэтому инсулинотерапия остается пожизненной, что естественно создает определенные трудности как для больного, так и для врача, в связи с необходимостью поддержания состояния углеводного обмена близкого к тому, которое имеется у здорового человека.
Несмотря на сложные механизмы патогенеза сосудистых осложнений диабета, которые являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности при сахарном диабете, установлено, что основной их причиной является гипергликемия. Справедливости ради следует отметить, что на развитие сосудистых осложнений диабета непосредственно влияет не собственно высокое содержание глюкозы в крови, а гипергликемия, опосредованно участвующая в сложном многоступенчатом процессе патогенеза сосудистых осложнений диабета. В связи с этим поиск новых препаратов и схем лечения СД направлен на восстановление нарушенного углеводного обмена и возможность его сохранения в течение длительного времени.
Проспективное исследование DCCT (Контроль сахарного диабета и его взаимосвязь с поздними осложнениями, 1993) показало, что как частота сосудистых осложнений диабета, так и время их манифестации четко коррелирует со степенью компенсации СД. Благодаря устойчивой компенсации диабета, т. е. поддержанию нормальной (или близкой к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается отсрочить появление поздних осложнений СД.
Понимание значимости гипергликемии в механизмах развития сосудистых осложнений находит отражение и в изменении критериев компенсации углеводного обмена при СД. Эти критерии через определенные промежутки времени изменяются в сторону приближения показателей углеводного обмена у больных СД к значениям гликемии, наблюдаемым у практически здоровых лиц.
Исходя из этого основной задачей лечения сахарного диабета является достижение компенсации. Современные критерии компенсации СД 1 типа, предложенные Европейской группой по политике СД 1 типа в 1998 г., представлены в /таблице 1/.
Таблица 1. Биохимические показатели контроля диабета 1 типа
Лечение СД носит комплексный характер и включает в себя несколько компонентов: диету; дозированную физическую нагрузку; обучение больного, контроль и самоконтроль состояния углеводного обмена; применение сахароснижающих лекарственных средств; профилактику и лечение поздних осложнений СД.
Несмотря на то, что цель настоящей публикации заключается в ознакомлении практикующего врача с современными тенденциями в проведении инсулиновой терапии, тем не менее необходимо остановиться на основных моментах лечения сахарного диабета, без выполнения которых трудно добиться основной задачи лечения — снижения частоты сосудистых осложнений и стабилизации состояния больного, а также провести профилактику их развития.
Общие требования к диете:
* физиологическая (полноценная) по составу продуктов;
* изокалорийная — при диабете 1 типа;
* 4-5-кратный прием пищи в течение суток;
* исключение легкоусваиваемых углеводов;
* достаточное содержание клетчатки (волокон);
* 40-50% от общего количества жиров, содержащихся в продуктах, должно быть растительного происхождения.

Соотношение основных ингредиентов в суточном рационе больного не отличается от такового для здорового человека, т. е. около 60% от суточной калорийности пищи покрывается за счет углеводов, 24% — за счет жиров и 16% — за счет белков.
Многократный (4–5-кратный) прием пищи в течение суток позволяет более адекватно моделировать взаимоотношения между уровнем инсулина и содержанием глюкозы в крови, приближаясь к тем показателям, которые имеют место у здорового человека.
Физические нагрузки и лечебная физкультура являются обязательным компонентом терапии больных СД. Объем физической нагрузки должен быть определен с учетом возраста больного, состояния сердечно-сосудистой системы и компенсации углеводного обмена. Любая физическая нагрузка сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, а интенсивность его снижения определяется двумя факторами: повышением скорости поглощения глюкозы из крови работающей мышцей и ускорением всасывания инсулина из места его введения благодаря усилению кровообращения при повышенной физической активности. Эти два фактора могут способствовать развитию гипогликемической комы, поэтому в день занятия физкультурой инъекцию инсулина необходимо сделать в область живота, а непосредственно перед физической нагрузкой принять дополнительно небольшое количество углеводов. Обычно рекомендуется 20 г углеводов до занятий физкультурой и через каждые 60 мин, если занятия продолжаются.
В случае, если занятия физкультурой требуют больших физических затрат или продолжительны по времени, то углеводы принимают по 40 г каждый час, а доза инсулина в этот период должна быть снижена.
Ежедневные физические нагрузки должны быть неотъемлемой и составной частью комплексной терапии СД. Они положительно влияют на течение диабета и способствуют поддержанию его стойкой компенсации при заметном снижении потребности в инсулине. Регулярные тренировки способствуют нормализации липидного обмена, улучшают микроциркуляцию, активируют фибринолиз, нормализуют повышенную секрецию катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге предотвращает развитие сосудистых осложнений (ангиопатии). У больных СД, регулярно занимающихся физкультурой, отмечены стабилизация, а у ряда пациентов регресс сосудистых осложнений сахарного диабета.
Многолетние исследования показывают, что обучение больного и выполнение им всех рекомендаций, которые он получил в период обучения в школе больного СД, способствуют снижению уровня гликированного гемоглобина в крови на 0,9–1,5%.
В процессе обучения больной должен получить четкое представление об ежедневном режиме и проведении различных манипуляций, необходимых для поддержания стабильного течения СД (выполнение рекомендаций по диете, умение проводить определение содержания глюкозы в крови и моче, рассчитать количество хлебных единиц в продуктах питания, принимаемых в конкретное время дня, и рассчитать при этом необходимую дозу инсулина и т. п.). Кроме этого, ему необходимо научиться поддерживать нормальный образ жизни (отказ от курения, сокращение до минимума приема алкоголя, соблюдение времени сна, отдыха и рабочей активности и т. д.).
Инсулинотерапия назначается всем больным СД 1 типа, которые составляют до 7–10% популяции больных диабетом, а также части больных СД 2 типа (так называемый инсулинопотребный подтип). На долю этой категории приходится 25–35% пациентов с СД 2 типа.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международной диабетической федерации и требованиями Фармакологического комитета Минздрава РФ рекомендуется использование для лечения детей, подростков и беременных женщин, страдающих СД, генно-инженерного (рекомбинантного или биосинтетического) инсулина человека, для терапии взрослых больных СД 1 типа — инсулина человека, а также для инсулинопотребных больных диабетом 2 типа — инсулина человека (у этой категории больных допускается использование монокомпонентного свиного инсулина). Следует отметить, что, несомненно, препаратом выбора при лечении больных с инсулинозависимым СД является генно-инженерный (биосинтетический или рекомбинантный) инсулин человека и все лекарственные формы, полученные на его основе. По данным Международной федерации диабета на конец 2004 г., более чем в 65% странах мира для лечения больных сахарным диабетом применяются только генно-инженерные инсулины человека. Ниже приведен рейтинг препаратов инсулина.
* Инсулины человека монокомпонентные, произведенные по
ДНК-рекомбинантной технологии (генно-инженерные); РРМ < 10: * актрапид НМ, протафан НМ, монотард НМ (Ново Нордиск); * хумулин Р, хумулин Н (Эли Лилли); * инсуман рапид, инсуман базал (Санофи-Авентис); * биосулин Р и биосулин Н (Фармстандарт); * инсуран Р и инсуран НПХ (институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова). * Аналоги инсулина ультракороткого действия: * новорапид (инсулин аспарт, Ново Нордиск); * хумалог (инсулин лизпро, Эли Лилли); * апидра (инсулин глюлизин, Санофи-Авентис). * Аналоги инсулина длительного действия: * детемир (Ново Нордиск); * лантус (Авентис). Характеристика перечисленных препаратов инсулина представлена в таблице 2. Таблица 2. Характеристика препаратов инсулина Исследования, проведенные с помощью биостатора, показали, что у здорового человека секреция инсулина имеет дискретный характер на протяжении суток. Такая дискретная секреция инсулина в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне базального высвобождения инсулина из поджелудочной железы со скоростью 1–2 ЕД в час в течение суток. Современные режимы и схемы инсулинотерапии разработаны на основе этих данных. Можно выделить следующие режимы инсулинотерапии. * Традиционный (инсулин короткого действия перед завтраком и ужином; инсулин средней продолжительности перед завтраком и ужином): его применение в настоящее время не рекомендуется, и эта схема терапии применяется редко. * Интенсивная инсулинотерапия, или режим многократных инъекций: * инсулин короткого действия (актрапид НМ, биосулин Р, хумулин регуляр, инсуман-нормаль, инсуран Р и др.) - перед завтраком, обедом, ужином; а перед сном - препарат средней продолжительности действия (биосулин Н, протафан НМ, хумулин Н, инсуман базал, инсуран НПХ и др.); * инсулин короткого действия (актрапид НМ, биосулин Р, хумулин регуляр, инсуман-нормаль, инсуран Р и др.) - перед завтраком, обедом, ужином; инсулин средней продолжительности (биосулин Н, протафан НМ, хумулин Н, инсуман базал, инсуран НПХ и др.) - перед завтраком и ужином; * инсулин короткого действия (актрапид НМ, биосулин Р, хумулин регуляр, инсуман-нормаль, инсуран Р и др.) - перед завтраком, обедом и ужином; инсулин средней продолжительности (биосулин Н, протафан НМ, хумулин Н, инсуман базал, инсуран НПХ и др.) - перед завтраком, обедом, ужином и на ночь. Многочисленные препараты инсулина, имеющиеся на рынке и зарегистрированные Фармакологическим комитетом Минздравсоцразвития РФ различаются по продолжительности действия: препараты короткого и ультракороткого действия; препараты средней продолжительности и препараты длительного действия. К препаратам инсулина короткого действия (начало действия — через 30 мин после введения; максимум действия между 2–3 (4) ч после введения и продолжительность — до 6–8 ч) относятся: биосулин Р, актрапид НМ, хумулин регуляр, инсуман-нормаль, инсуран Р. Аналоги инсулина человека или инсулины ультракороткого действия: новорапид, хумалог и апидра отличаются от препаратов инсулина короткого действия более быстрым наступлением эффекта (через 10–20 мин после введения), кроме того у них короче общая продолжительность периода воздействия (3–5 ч) по сравнению с инсулином короткого действия. Длительность действия у аналогов инсулина или препаратов инсулина ультракороткого действия (новорапид, хумалог и апидра) короче, чем у препаратов инсулина человека короткого действия, а максимальный эффект их действия совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Известно, что естественный инсулин как в b-клетках островка поджелудочной железы, так и в растворе инсулина короткого действия присутствует в виде гексамеров. При парентеральном введении препаратов инсулина происходит вначале диссоциация гексамеров до димеров и мономеров, в виде которых инсулин всасывается в межклеточную жидкость и кровь, достигая клеток мишеней, где он и оказывает свое биологическое действие. Быстродействующие аналоги инсулина человека или препараты ультракороткого действия имеют сниженную способность к образованию димеров и гексамеров, т. е. большая часть молекул аналогов инсулина начинает всасываться в виде мономеров из подкожной клетчатки сразу после инъекции, при этом они создают в течение короткого времени концентрации, достаточные для оказания биологического действия. Как правило, препараты инсулина короткого действия (их называют также растворимыми) вводят подкожно, но в случае необходимости внутримышечно или внутривенно. Время начала и пика действия растворимого инсулина (короткого действия) зависит от способа его введения. Так, пик действия инсулина при внутривенном введении наступает через 1 мин, при интраперитонеальном — через 15 мин, при внутримышечном — через 60 мин, при подкожном — через 90 мин, а при интраназальном — через 10 мин. При подкожном применении инсулина индивидуальный коэффициент вариации начала и максимального действия составляет от 25 до 35%, а по некоторым данным — даже до 50%. Это различие связано со скоростью абсорбции инсулина из места его инъекции, которая зависит от многочисленных факторов (времени суток и состояния микроциркуляции, введенной дозы, количества подкожно-жировой клетчатки и т. д.). До последнего времени в нашей стране применялись генно-инженерные препараты инсулина в основном трех фирм-производителей: Ново Нордиск, Эли Лилли и Санофи-Авентис. К настоящему времени проведены клинические исследования по оценке эффективности и безопасности рекомбинантных генно-инженерных препаратов инсулина человека фирмы Фармстандарт-Уфавита, производимых из субстанции генно-инженерного происхождения (Диосинт, Франция) — биосулин Р (короткого действия) и биосулин Н (средней продолжительности действия). Результаты анализов показали, что содержание в сыворотке крови уровня печеночных ферментов, липидов, электролитов, остаточного азота, мочевины, креатинина оставалось в период применения указанных инсулинов в пределах нормальных показателей. Ни у одного больного не отмечалось аллергических реакций и других побочных явлений. К препаратам инсулина средней продолжительности действия относятся: биосулин Н (Фармстандарт), протафан НМ (Ново Нордиск), хумулин Н или НПХ (Эли Лилли), инсуман базал (Санофи-Авентис), инсуран НПХ (Институт биоорганической химии им М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова). Начало действия этих препаратов — через 1,5 ч после введения; максимум действия — через 4–12 ч и длительность действия — 18–24 ч. Следует иметь в виду, что у препаратов указанной группы имеются незначительные вариации (± 1–1,5 ч) как максимальной эффективности, так и общей продолжительности действия. Имея уровень рН, близкий к рН тканей организма, большинство препаратов инсулина пролонгированного действия почти не разрушаются в месте введения, сохраняя практически 100%-ную активность. Гипогликемический эффект инсулинов продленного действия гораздо дольше, чем препаратов инсулина короткого действия, благодаря медленному поступлению из места инъекции в межклеточную жидкость и центральное кровообращение. Замедление скорости всасывания инсулина в препаратах, содержащих суспензию цинк-инсулина, обусловлено наличием кристаллов цинка различной величины. В качестве пролонгатора всасывания инсулина из места введения препаратов типа НПХ (биосулин Н, протафан, хумулин и др.) используется белок протамин, получаемый из молок лососевых рыб. В отличие от препаратов типа лента препараты НПХ содержат инсулин и протамин в равном (изофанном) количестве. Более предсказуемое действие НПХ-инсулина, а также возможность смешивания с инсулином короткого действия привели к тому, что в настоящее время в мире подавляющее количество пациентов использует НПХ-инсулин, доля цинк-инсулина составляет, по некоторым данным, менее 2–3% от всех используемых инсулинов. В России ситуация коренным образом отличается: 20–30% наших пациентов применяют именно цинк-инсулин. Исходя из вышесказанного, целесообразным представляется постепенный перевод пациентов с цинк-инсулина на НПХ-инсулин. Инсулины НПХ можно смешивать в одном шприце в любых соотношениях с препаратами короткого действия без изменения фармакокинетики составляющих их частей. Что же касается цинк-инсулинов, смешивать их в одном шприце с препаратами короткого действия нельзя. В случае смешения этих препаратов, инсулин короткого действия будет взаимодействовать в шприце с кристаллами цинк-инсулина, переходя в аморфную или кристаллическую форму, теряя при этом все биологические свойства инсулина короткого действия. В связи с наличием на отечественном рынке препаратов инсулина различных производителей одновременно использовать препараты короткого действия и средней продолжительности можно только в том случае, если они выпускаются одной и той же фирмой. Это связано с тем, что разные компании используют в препаратах инсулина в качестве консервантов и других обязательных компонентов различные добавки, которые могут интерферировать друг с другом и оказывать нежелательное воздействие на организм. В настоящее время в России, как и в других странах мира, используются препараты инсулина человека в концентрациях 100 ЕД/мл. Отечественные производители шприцев для введения инсулина в указанных концентрациях освоили выпуск шприцев для введения препаратов инсулина в концентрации 100 ЕД/мл. Разработаны двухпиковые, смешанные или препараты инсулина комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия (НПХ или инсулина изофан, протафан или базал). Фирма Ново Нордиск производит препараты инсулина человека в виде готовых смесей в картриджах (пенфилл): микстард 10 НМ, микстард 20 НМ, микстард 30 НМ, микстард 40 НМ и микстард 50 НМ, которые содержат 10, 20, 30, 40 и 50% инсулина короткого действия и 90, 80, 70, 60 и 50% соответственно инсулина протафан. Фирма Эли Лилли также выпускает инсулины комбинированного действия под названием «профили». В настоящее время в России зарегистрированы лишь хумулин М2 (профиль № 2), который содержит 20% инсулина короткого действия (инсулин нейтральный) и 80% изофана, и хумулин М3 (профиль № 3), содержащий 30% инсулина короткого действия и 70% инсулина изофана. Фирма Санофи-Авентис производит инсулины комб 15 (инсуман рапид —15% и инсуман базал — 85%), инсуман комб 25 (инсуман рапид — 25% и инсуман базал — 75%) и инсуман комб 50 (инсуман рапид — 50% и инсуман базал — 50%). На основе аналогов инсулина или инсулинов ультракороткого действия были разработаны и применяются в клинической практике препараты бифазного или комбинированного действия: новомикс 30 (30% — инсулина новорапид или аспарт и 70% — протаминированного инсулина новорапид или аспарт) производства Ново Нордиск и лизпро микс 25 (25% — инсулина хумалог и 75% — протамин хумалога) производства Эли Лилли. Таким образом, современная медицина располагает большим набором отечественных и импортных препаратов инсулина человека и его аналогов, с помощью которых возможно поддержание компенсации углеводного обмена на протяжении длительного периода. Это позволяет повысить качество жизни больных СД, отсрочить появление и скорость прогрессирования сосудистых осложнений, а следовательно, снизить частоту инвалидизации и уменьшить летальность данной категории пациентов. Это, в свою очередь, несомненно, позволит в какой-то степени сократить экономические потери, которые несет сегодня государство. Статья опубликована в журнале Лечащий Врач