Антифосфолипидный синдром – можно ли прекращать терапию варфарином?
Т.М. Решетняк, Л.В. Кондратьева
НИИР РАМН, г. Москва
В 1983 г G.R.V. Hughes [1] описал клинико-лабораторный синдром, ассоциированный с наличием в крови определенных аутоантител, который через 3 года был назван «антифосфолипидным». Тогда же были определены основные признаки синдрома: рецидивирующий венозный и/или артериальный тромбоз, спонтанные аборты, тромбоцитопения и серологические маркеры –антифосфолипидные антитела (аФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардиолипиновые антитела (аКЛ) [2 — 5]. Позднее стало ясно, что антифосфолипидный синдром (АФС) может быть самостоятельной нозологической единицей – «первичный АФС» (ПАФС) или наблюдаться у пациентов с каким-либо аутоиммунным заболеванием, чаще с системной красной волчанкой, и расцениваться соответственно как «вторичный» АФС (ВАФС) [6, 7].
Тромбоз – венозный и артериальный – одно из основных проявлений АФС. Доказанная связь тромботических осложнений с наличием в крови аФЛ позволила рассматривать АФС как модель антитело-индуцированного тромбоза. В последние 20 лет достигнуты значительные успехи в понимании его патофизиологических механизмов [4, 8]. Основная роль отводится взаимодействию аутоантител с компонентами гемостаза, в первую очередь с факторами свертывания, эндотелием и тромбоцитами.
Риск повторного тромбоза при АФС очень высок: частота рецидивов при отсутствии профилактики составляет 19-29 случаев на 100 пациенто-лет [9 — 11]. Прогностически неблагоприятно проявлние АФС – инсульт из-за высокой летальности и потери трудоспособности.
После прекращения 6-месячной антикоагулянтной терапии ретромбоз встречается у 20-70% пациентов с аФЛ [9 — 13] по сравнению с 10% больных с идиопатическим венозным тромбозом [14], в 4-летнем проспективном исследовании – у 29% пациентов с аФЛ и только у 14% без них [12].
Причина и механизмы развития АФС остаются до конца неясными, что затрудняет разработку его этиологического лечения, поэтому терапия АФС сводится в основном к профилактике повторного тромбоза. Для этой цели, как и в общетерапевтической практике, используются две основные группы препаратов: оральные антикоагулянты (ОАК), антиагреганты. Из ОАК наиболее распространены производные кумарина, в частности варфарин, а в гетерогенной группе антиагрегантов на первом месте стоит ацетилсалициловя кислота (АСК).
Варфарин: фармакокинетика, фармакодинамика, мониторинг терапии. Механизм антикоагулянтного действия варфарина заключается в конкурентном блокировании образования витамин К – зависимых факторов свертывания крови (VII, C, IX, II), при этом прекращается и продукция белка Z, необходимого для взаимодействия тромбина с фосфолипидными мембранами, и естественных антикоагулянтов – протеинов C, S [14, 15, 16, 17]. Восстановленная форма витамина К (гидрохинон) является кофактором карбоксилазы N-концевых участков факторов свертывания. Синтезированная под действием фермента γ-карбоксиглутаминовая кислота отвечает за связывание факторов свертывания крови в присутствии ионов кальция с отрицательно заряженной фосфолипидной поверхностью. В микросомах печени в процессе карбоксилирования гидрохинон превращается в эпоксид витамина К (рис. 1). До начала нового цикла необходимо восстановление эпоксида витамина К до хинона и хинона до гидрохинона редуктазами, которые блокируют варфарин.
Снижение уровня факторов свертывания при назначении варфарина, как и его нарастание при отмене препарата происходит в соответствии с длительностью периодов полужизни (таблица 1) [15, 16, 18]. Биодоступность варфарина варьирует – 5 – 14%. Максимальная его концентрация обнаруживается в крови примерно через 90 мин после приема. Присутствие пищи может замедлять абсорбцию препарата, но не снижает биодоступность. В физиологических условиях 97-100% препарата связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, и транспортируется в печень, где аккумулируется в микросомах [15, 19, 20].
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S- энантимеров, которые различаются активностью и метаболизмом. R-форма имеет больший период полувыведения, уровень его в плазме выше, чем таковой у S-формы. Однако эффект препарата на 60-70% зависит от S-варфарина: его антикоагулянтные свойства в 3-5 раз сильнее, чем у R-формы. Увеличение риска побочного действия (в первую очередь кровотечения) в большей мере связано с нарушением метаболизма и клиренса именно S-энантимера [15, 16, 19].
В метаболизме варфарина участвуют стереоселективные изомеры системы цитохрома Р-450: CYP2С9 гидроксилирует S-варфарин до S-7-гидроксиварфарина и S-6-гидроксиварфарина, а CYP3А4, CYP1А2 и CYP1А1 – R-варфарин до R-6-гидроксиварфарина и R-8-гидроксиварфарина. Метаболиты, а также около 2% неизмененного варфарина выводятся с мочой в течение 33-45 ч [18, 19, 20].
Для мониторинга антикоагулянтной терапии используется протромбиновое время (ПВ), которое отражает дефицит факторов свертывания внешнего пути (рис. 2). ПВ определяется как время образования сгустка фибрина при добавлении к цитратной плазме крови смеси кальция и тромбопластина. Чувствительность тромбопластина к снижению уровня факторов протромбинового комплекса зависит от исходного сырья и технологии выделения реагента, что не позволяет сравнивать данные исследований ПВ в различных лабораториях. С целью стандартизации тромбопластинов с начала 80-х годов прошлого века введен международный индекс чувствительности (МИЧ – ISI – International Sensivity Index). МИЧ характеризует чувствительность применяемого тромбопластина по отношению к эталонному образцу, представленному ВОЗ. В настоящее время в связи с распространением ВИЧ и вирусного гепатита разработаны рекомбинантный (rTF/95) и кроличий (RBT/90) эталоны тромбопластина с МИЧ=1,0. Определяет МИЧ фирма – изготовитель (указывается на упаковке). Существует обратная зависимость между МИЧ и чувствительностью тромбопластина: чем меньше МИЧ, тем выше чувствительность реагента. С учетом МИЧ рассчитывается международное нормализованное отношение (МНО) по формуле [15, 16, 21]: МНО = (ПВ пациента/ПВ нормальной плазмы)МИЧ, где МНО – международное нормализованное отношение; ПВ – протромбиновое время; МИЧ – международный индекс чувствительности тромбопластина.
Антикоагулянтную терапию при МНО в пределах 1,5-2,0 принято называть низкоинтенсивной, 2,0-3,0 – средне интенсивной или стандартной, равной 3 или более – высокоинтенсивной [15, 16, 19, 20].
Определяемый с помощью МНО антикоагулянтный эффект не равноценен антитромботическому, поскольку значимость разных факторов в процессе свертывания крови неодинакова. По данным некоторых исследователей, для антитромботического эффекта более важно снижение протромбина (фактора II) и, возможно, X, чем VII и IX факторов [21, 22]. S.Wessler и S.N.Gitel [22], моделируя тромбоз у кроликов, показали, что антитромботический эффект варфарина можно достичь через 6 дней лечения, в то время как антикоагулянтный развивается уже на 2-й день. Авторы предположили наличие связи между временем наступления эффекта и периодом полувыведения факторов свертывания (см. таблицу 1). Данные А. Zivelin и соавт. [23] подтвердили, что при внутрисосудистом свертывании, индуцированном тканевым фактором, протекторный эффект варфарина в отношении свертывания крови реализуется преимущественно за счет снижения уровня протромбина. Наконец, показано, что в тромбе, образовавшемся в плазме с меньшим количеством протромбина, активность тромбина снижена [24]. Тромбин же, как известно, является ключевым фактором в регуляции гемостаза и может обладать как про-, так и антитромботической активностью. Способность тромбина превращаться в важный агент торможения гемокоагуляции называется «тромбиновым парадоксом» и объясняется зависимостью субстратной специфичности тромбина от его концентрации. При низком содержании тромбина в плазме, он связывается с рецепторным белком эндотелиальных клеток – тромбомодулином, утрачивает свои прокоагулянтные свойства и активирует систему протеина С [25 — 30]. Активированный протеин С ингибирует факторы Vа и VIIIа и таким образом подавляет, по механизму отрицательной обратной связи, дальнейшее образование тромбина (см. рисунок 2) и индуцирует фибринолиз. При повышении концентрации главными функциями тромбина становятся: превращение фибриногена в фибрин, активация факторов V, VIII, XI свертывания крови и необратимая агрегация тромбоцитов [31]. Кроме того, тромбин в свободном состоянии ингибирует фибринолиз через тромбинактивируемый ингибитор фибринолиза [28, 31].
Несмотря на то что ПВ и МНО – общепринятые лабораторные маркеры контроля терапии ОАК, B.Furie и соавт. [28] утверждают, что уровень II фактора более четко отражает антитромботическую активность, чем ПВ. У больных АФС, преимущественно у высокопозитивных по волчаночному антикоагулянту (ВА), аФЛ могут влиять на результаты исследования протромбинового времени, приводя к высокому МНО. Отмечено, что подобный феномен может быть у 6,5-10% больных с положительным ВА, особенно у больных с пролонгированным МНО до начала терапии ОАК [29,32,33]. У этих больных рекомендуется совместное исследование уровня фактора II (протромбина) и МНО, или исследование уровня протромбина крови даже более информативно по сравнению с мониторингом МНО. Хромогенное исследование фактора Х также предлагается у пациентов, позитивных по ВА [33].
В среднем у 20-25% пациентов не удается подобрать стабильную терапевтическую дозу варфарина, еще 5-10% – варфарин-резистентны, а у 5-10% пациентов повышен чувствительность к препарату. В большинстве исследований при длительном применении ОАК только в половине случаев МНО соответствует терапевтическому интервалу [19, 21].
Существует множество причин колебания МНО: гипопротеинемия, нарушение функции почек и печени, мутация в гене цитохрома Р-450, скорость катаболизма витамин К – зависимых факторов свертывания, запас витамина К в печени [15, 16, 23, 29, 30]. Основной источник витамина К в организме – филлохинон (витамин К1), содержащийся в пище. Филлохинон через варфариннечувствительный пиридинзависимый путь превращается в гидрохинон витамина К. Богатые филлохиноном продукты (капуста, брокколи, салат, шпинат, спаржа, фисташки, соя, зеленый и черный чай, оливковое масло, майонез и др.) способны уменьшать эффективность ОАК, а высокие дозы витамина Е (>1200 МЕ) – увеличивать ее за счет повышения потребности в витамине К. Влияние алкоголя на терапию варфарином зависит от объема и частоты его потребления [34, 35].
Одновременное применение различных лекарственных средств также приводит к изменению МНО, поэтому длительный прием (>14 дней) требует мониторинга МНО и коррекции дозы варфарина. Потенцируют активность ОАК многие антибиотики (эритромицин, ципрофлоксацин, цефазолин, метронидазол и др.), амиодарон, аллопуринол, омепразол, ранитидин, статины, гепарин, нестероидные противовоспалительные средства (в том числе аспирин) и др. Ингибируют эффект варфарина антациды, антигистаминные препараты, барбитураты, оральные контрацептивы, азатиоприн, циклоспорин и др. [16, 33, 34, 36].
Генетическими факторами, влияющими на чувствительность к варфарину, являются полиморфизм основного фермента биотрансформации CYP2C9 – гена цитохрома Р-450 и молекулы мишени С1173T гена эпоксидредуктазы (VCORC1) [17]. Изменение одного нуклеотида в гене CYP1A1 приводит к замене одной аминокислоты в положении 462 (Ile462→Val462) и нарушению 8-гидроксилирования, однако эта мутация клинически не проявляется. Более значимы генетические варианты CYP2C9. Из 12 известных мутаций изомера хорошо изучены: CYP2C9*1 (Arg144/Ile359), CYP2C9*2 (Cys144/Ile359), CYP2C9*3 (Arg144/Leu359), CYP2C9*4 (Arg144/Thr359) и CYP2C9*5 (Arg144/Glu360).
Наиболее широко распространен аллель CYP2C9*1, в то время как остальные варианты имеют этнические различия. CYP2C9*2 характерен для европейцев, крайне редко встречается у северо-американских индейцев и не обнаружен у китайцев и японцев. Вариант CYP2C9*3 присутствует у европейцев, азиатов, реже – у афро-американцев. Аллель CYP2C9*4 найдена только у японцев, а CYP2C9*5 – у чернокожих американцев [18, 25].
Среди перечисленных генетических вариантов доказанное значение для метаболизма варфарина имеет CYP2C9*3. Он обладает меньшим сродством к субстрату, чем основной тип (CYP2C9*1). Данные относительно CYP2C9*2 противоречивы: одни авторы показали равную активность CYP2C9*1 и CYP2C9*2, другие сообщили, что CYP2C9*2 почти в 5-8 раз слабее [35 — 39].
Проведено несколько исследований для оценки влияния полиморфизма CYP2C9 на чувствительность к варфарину [18, 38, 39, 40, 41].
В работе G.P.Aithal и соавт. [18] найдена связь между генетическими вариантами CYP2C9 и необходимыми в дебюте терапии дозами ОАК, а также риском кровотечения. Участников исследования разделили на 3 группы: в группу с низкой дозой варфарина (1 – 5 мг) вошли 36 больных, в группу с более высокой дозой – 52 пациента, контрольную группу составили 100 здоровых добровольцев из того же региона. Генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) показало, что в группе с низкой дозой препарата чаще встречались аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3. В этой группе было больше пациентов с избыточной гипокоагуляцией (МНО>4,0) в начале лечения и выше частота больших кровотечений (требовавших хирургического, ангиографического вмешательства или гемотрансфузии).
В исследовании J. Taube и соавт. [39], оценивалось влияние CYP2C9 на дозу варфарина при длительном его применении (не менее 2 мес). Генетическое обследование проводили с помощью ПЦР. Гомозиготный тип CYP2C9*1 был у 392, CYP2C9*2 – у 3 больных, гетерозиготные варианты CYP2C9*1/2 – у 107, CYP2C9*1/3 – у 53 и CYP2C9*2/3 – у 6 пациентов. Суточная среднестатистическая доза варфарина – необходимая для поддержания МНО на уровне 2,5, составляла 5,01мг для носителей аллеля CYP2C9*1/1; 3,04мг – для CYP2C9*2/2; 3,97мг – для CYP2C9*1/3 и 4,09мг –для CYP2C9*2/3. Таким образом, мутации CYP2C9*2 и CYP2С9*3 ассоциировались с меньшими дозами ОАК, потребовавшимися для достижения выбранного терапевтического режима.
M. Higashi и соавт. [40] подтвердили взаимосвязь между средней поддерживающей дозой варфарина и генотипом CYP2C9. Более того, по их данным, у больных с мутацией CYP2C9*2 и CYP2C9*3 возрастал риск избыточной гипокоагуляции (по уровню МНО) и серьезных кровотечений, удлинялось время подбора стабильной терапевтической дозы ОАК.
H.V. Joffe и соавт. [41] показали, что полиморфизм гена Р-450 2С9 является независимым предиктором использования низких доз варфарина для поддержания МНО в интервале 2,0-3,0 (ОР=24,8, 95%ДИ 3,83-160,78), даже с учетом таких возможных негенетических причин, как болезни печени, низкий индекс массы тела, пожилой возраст, расовые различия, использование ацетаминофена. Мутации CYP2C9*2 или CYP2C9*3 была у всех пациентов, получающих ≤1,5 мг/сут варфарина или меньше, у 88% больных, принимавших по2 мг/сут или меньше, у 37% больных с дозой 4-6 мг/сут и только у 7% –с дозой по 10 мг/сут или меньше. При гомозиготных формах (CYP2C9*2/2 и *3/3) или гетерозиготной форме, содержащей обе мутации (CYP2C9*2/3), частота МНО>6,0 составляла 14,7 на 100 пациенто-лет, а при наличии основного типа (CYP2C9*1) – 4,5 на 100. В то же время исследователи не нашли увеличения риска кровотечений у больных с CYP2C9*2 и CYP2C9*3, объяснив это хорошим мониторингом терапии.
Недавно в работе L. Bodin и соавт. [42] отмечена связь лабораторных показателей (снижения активности VII фактора свертывания крови и изменений МНО) с аллелем CYP2C9*3 у 222 здоровых добровольцев после однократного приема ОАК.
Выделяют две группы гаплотипа в промоторной зоне гена эпоксидредуктазы (VCORC1): низких и высоких доз варфарина. Наличие генотипа АА связывают со снижением экспрессии гена, кодирующего VCORC1, что обусловливает потребность низких доз варфарина. При генотипе ВВ гена VCORC1 (повышение экспрессии гена) пациенты нуждаются в высоких поддерживающих дозах варфарина. Кроме того, имеются сведения о взаимном влиянии CYP2C9 и VCORC1 на величину поддерживающей дозы варфарина. Одновременное носительство полиморфизма в генах CYP2C9 и VCORC1 требовало минимальной поддерживающей дозы варфарина, тогда как носительство «дикого» генотипа по обоим генам – наибольшие дозы (Михеева Ю.А. и соавт., 2008).
Таким образом, исследование генетических мутаций цитохрома Р-450 позволяет прогнозировать индивидуальную безопасность варфарина.
Варфарин в терапии АФС. В настоящее время варфарин является одним из группы ОАК для профилактики тромбоза при АФС. До сих пор нет четких рекомендаций о выборе интенсивности терапии варфарином и целесообразности его сочетания с аспирином у пациентов с АФС. С момента его описания и по настоящее время продолжаются исследования по совершенствованию диагностических критериев. Вышел системный обзор по вторичной профилактике тромбозов у пациентов с АФС [43]. Критерии достоверного АФС отсутствовали в 6 из 16 работ из-за несоответствия лабораторных маркеров (низкий уровень аКЛ) и отсутствовали повторные исследования). В одна из них них [9] установлено, что стандартная (МНО 2,0-3,0) и высокоинтенсивная (МНО >3,0) терапия варфарином эффективнее низкоинтенсивной антикоагуляции или профилактического лечения только аспирином.
В двух ретроспективных исследованиях показано, что для предупреждения рецидивов тромбоза наиболее эффективна высокоинтенсивная антикоагуляция [10, 11]. Данные исследования позволили авторам сделать вывод, что лечение ОАК при МНО 2,5-4,0 эффективно для профилактики рецидивов венозных тромбозов у пациентов с аФЛ.
M.A. Khamashta и соавт. [11] ретроспективно проанализировали 147 пациентов (124 (84%) – женщины, 23 (16%) – мужчины) с артериальным и венозным тромбозом в рамках АФС. Авторы считают, что пациентам с АФС рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия, при которой МНО достигает или превышает 3,0: у них высок риск повторного тромбоза.
Последующие когортные исследования [12, 44, 45, 46, 47, 48] подтвердили дозозависимый эффект ОАК, с меньшим числом рецидива тромбоза на фоне высокоинтенсивной антикоагулянтной терапии (МНО 3,0-4,0) по сравнению с теми, у кого МНО было в пределах 2,0-3,0. Только S. Krnic-Barrie и соавт. [12] проанализировали частоту рецидива тромбоза по их локализации: артериальный и венозный. Риск рецидива артериального тромбоза был выше по сравнению с венозным независимо от вида терапии.
Интересны работы, в которых проведен анализ по подгруппам [45]. Из 5 выбранных работ только в исследовании P.Prandoni и соавт. [47] больные соответствовали критериям достоверного АФС. Недостатком всех этих работ было то, что первые 4– включали больных только с венозным тромбозом (1 эпизод) и в 5-й – больных с тромбозом церебральных сосудов. В последней — рандомизорованном контролируемом слепом исследовании WARSS/APASS Group (The Warfarin Aspirin Recurrent Ischemic Stroke Study/The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group) [49 — 51] оценивался риск рецидивов ишемического инсульта за 2 года наблюдения в зависимости от терапии. Из 720 пациентов с аФЛ (аКЛ и/или ВА) 361 получали варфарин (МНО 1,4 – 2,8, среднее МНО=2,2), 359 – аспирин (325 мг/сут). По данным анализа, не отмечено различий между группами, по частоте как рецидивов инсультов, так и больших кровотечений. Это позволило авторам утверждать, что терапия варфарином с поддержанием МНО на уровне 1,4-2,8 не может быть рекомендована для вторичной профилактики инсульта у пациентов с аФЛ, и препаратом выбора в данной ситуации является аспирин [49 — 51]. Однократное определение аФЛ, включение в анализ пациентов с наличием IgA-аКЛ, а также исключение пациентов с высоким риском эмболии, то есть с мерцательной аритмией, пороками и протезами клапанов сердца было недочетом данного исследования. Поэтому неудивительно, что 41% из 1770 обследованных лиц были аФЛ- позитивными. При этом только в 0,2% случаев отмечался высокопозитивные уровень аКЛ, в 6,7% случаев – позитивность по аКЛ и ВА. Многие специалисты указывают, что когорта пациентов в WARSS значительно старше большинства описанных ранее групп пациентов с АФС. Кроме того, доза аспирина 325 мг/сут была выбрана, согласно существующим на момент начала исследования рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов без аФЛ, тогда как в настоящее время предпочтение отдается меньшим дозам (75-100 мг/сут). Возможно, именно при артериальном тромбозе необходима более интенсивная гипокоагуляция.
Более интересны данные проспективных исследований. J.S. Ginsberg и соавт. [52], оценив взаимосвязь аФЛ и венозной тромбэмболии, сообщили об отсутствии рецидивов тромбоза у 16 пациентов с аФЛ, получавших стандартную терапию варфарином (МНО 2,0-3,0).
На 10-м Международном конгрессе по аФЛ P.R.J. Ames и соавт. [53] представили результаты наблюдения за 34 больными с ПАФС (12 мужчин, 22 женщины, средний возраст 32 года), получавшими варфарин с поддержанием МНО 2,0-3,0. Средний срок наблюдения составил 34 месяца. За этот период развился только 1 рецидив тромбоза (фатальный ишемический инсульт) и 22 случая кровотечений (21 малое и 1 большое субдуральное кровотечение). Риск рецидивов тромбоза был равен риску большого кровотечения.
M.A.Crowther и соавт. [54] провели проспективное слепое исследование по оценке риска рецидивов тромбоэмболии у 114 пациентов с предшествующим артериальным и венозным тромбозом и аФЛ (ВА или средний – высокий уровень IgG-аКЛ). В среднем за период 2,68 лет рецидивы тромбоза у 8 пациентов: у 6 (10,7%) – в группе высокоинтенсивной терапии и у 2 (3,4%) – в среднеинтенсивной (ОР=3,1; 95%ДИ 0,6-15,0; р=0,15). Кровотечение зарегистрировано у 11 (19%) из 58 пациентов – в группе высокоинтенсивной терапии и у 14 (25%) из 56 – среднейинтенсивной, из них «большие» геморрагии – у 7 больных (у 4 и 3 соответственно). Риск большого кровотечения составил 2,2% в год в группе среднеинтенсивной терапии и 3,6% – высокоинтенсивной. Данные исследования позволили сделать заключение, что для профилактики рецидивов тромбоза у пациентов с АФС высокоинтенсивная терапия варфарином не более эффективна, чемсредне интенсивная. Данные европейского [55] и канадского [54] исследований не отметили преимущества высокоинтенсивной антикоагуляции в отношении рецидива тромбоза.
G. Ruiz-Irastorza и соавт. [43] проанализировали значения МНО во время рецидива тромбоза, которые имелись в 10 из 16 работ, в 3 – тромбоз регистрировался у пациентов, не получавших ОАК. В одном исследовании авторы были ослеплены по проводимой терапии во время оценки эпизодов кровотечения. Отмечено 180 случаев рецидива тромбоза: в 104 случаях –отсутствовала какая-либо терапия, в 27 – терапия только аспирином (преобладали рецидивы артериального тромбоза), в 49 – терапия только варфарином. В 42 случаях (86%) МНО во время тромбоза было менее 3,0. Проведенные работы показали, что рецидив тромбоза были при отсутствии любой антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии. Один из 4 случаев рецидива тромбоза приходился на пациентов, получающих терапию ОАК, в то же время пропорция рецидива тромбоза при МНО 3,0 и более на 14% была ниже подобного осложнения у больных, получающих ОАК при МНО менее 3,0. Нет данных сопутствующей терапии и влиянии её на МНО.
Известно, что длительный прием варфарина увеличивает частоту значимых геморрагий в среднем до 3% в год, причем каждый 5-й случай заканчивается смертью [56 — 59]. Даже при поддержании МНО в интервале 2,0-3,0 частота больших, угрожающих жизни и фатальных кровотечений составляет 2, 1 и 0,25% в год соответственно [57]. Повышение уровня МНО на 1 единицу увеличивает риск серьезных кровопотерь на 42% [60]. Кроме того, больные с АФС, как правило, имеют один или несколько дополнительных факторов риска: артериальную гипертензию (АГ), тромбоцитопению, нарушение мозгового кровообращения и гастроинтестинальное кровотечение в анамнезе. Ухудшают прогноз также возраст старше 65-75 лет, алкоголизм, использование других лекарственных препаратов (аспирин, гепарин, НПВС и др.), почечная и печеночная недостаточность, мутации в пропептиде IX фактора свертывания [50, 58, 59, 60]. В связи с опасностью побочных действий 62% опрошенных интернистов не рекомендовали доводить МНО до 3,0 и более после первого случая тромбоза и отдавали предпочтение «стандартной» схеме (МНО 2,0-3,0) [61].
В обзоре G. Ruiz-Irastorza и соавт. [43] эпизоды кровотечения были отмечены в 8 работах: частота большого кровотечения составляла 0,57% –
10% в год. В семи работах были приведены значения МНО во время кровотечения. Из 93 эпизодов кровотечения 24 случая отмечались при МНО менее 3,0, тогда как 69 – при МНО 3,0 и более. Число больших геморрагий в группе с МНО более 3,0 составила 20 против 5 – в группе с МНО менее 3,0. P. Ames и соавт. [53] отметили увеличение риска больших кровотечений у больных с МНО более 3,0. По данным G. Ruiz-Irastorza и соавт. [45], которые проанализировали ретроспективно 66 пациентов с АФС, получавших ОАК в течение 12 мес, частота больших геморрагий при МНО 3,5 составляла 6 случаев на 100 пациенто-лет. По данным этих авторов, частота интракраниальных и фатальных геморрагий у больных с целевым значением МНО 3,0-4,0 была сопоставима с частотой у больных с другим тромбозом (не АФС) с низко интенсивным уровнем антикоагулянтной терапии. В то же время частота рецидивов тромбоза даже на этом уровне антикоагуляции оставалась высокой (9,1 случай на 100 пациенто-лет). В двух рандомизированных исследованиях [54, 55] не отмечено разницы в частоте больших кровотечений в зависимости от антикоагулянтной терапии.
Суммируя частоту кровотечения по данным литературы, авторы [43] отметили довольно широкое ее колебание, однако 3 из каждых 4 эпизодов кровотечения, при котором было измерено МНО, последнее составляло менее 3,0. В всех работах [9, 11, 13, 53, 62] отмечено преобладание риска тромбоза над риском кровотечения.
Нами также проведено проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности терапии варфарином и ее сочетания с низкими дозами АСК у 61 пациента с АФС [63,64]. Больные были разделены на 2 группы: в I группе (n=40) пациенты, получали только варфарин, во II (n=21) – проводилась комбинированная терапия варфарином и АСК. Они были прослежены проспективно в среднем 15,7 месяцев. Кроме того, были исследованы генетические варианты цитохрома Р-450 (CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3) у 30 пациентов (25 женщин, 5 мужчин) с АФС. Частота тромбоза составила 19,6 случаев на 100 пациенто-лет, частота ПНМК – не менее 8 случаев на 100 пациенто-лет, а суммарная частота тромботических осложнений (тромбоз и ПНМК) до подбора индивидуальной дозы варфарина составляла 27,6 случаев на 100 пациенто-лет. За период наблюдения произошло 6 случаев тромбоза (частота 7,6 случаев на 100 пациенто-лет) и 6 случаев ПНМК (частота 7,6 случаев на 100 пациенто-лет), что соответствовало частоте тромботических осложнений 15,1 случай на 100 пациенто-лет. Кровотечения (малые и большие) во время исследования были зарегистрированы у 19 (48,7%) пациентов в I группе и у 13 (61,9%) во II (р=0,33).
За период наблюдения было зарегистрировано 2 случая смерти: у одной больной – из-за полиорганной недостаточности в результате сепсиса, и у второй пациентки был геморрагический инсульт со смертельным исходом, с уровнем МНО 6,0 во время инсульта. То есть летальный исход ни в одном случае не был связан с приемом варфарина: даже во 2-м случае геморрагический инсульт был связан с выраженной гипокоагуляцией и несвоевременным контролем МНО. Успехи терапии варфарином во многом зависят от знаний врача механизма действия препарата, взаимодействия его с пищей и другими лекарствами, а также от тщательного лабораторного контроля.
Суммарная частота носительства CYP2C9*2 и CYP2C9*3, по нашим данным [64], составляла 36,7%. Вариант CYP2C9*2 был у 7 пациентов (23,3%), причем у всех в гетерозиготном состоянии. Вариант CYP2C9*3 – у 4 больных (13,3%): у 3 – в гетерозиготной и у 1- в гомозиготной форме. У женщин репродуктивного возраста с мутацией чаще, чем у носителей варианта CYP2C9*1 встречались меноррагии (р=0,05), а у пациентов с CYP2C9*3 по сравнению с носителями CYP2C9*1 и CYP2C9*2 увеличивалось также число носовых геморрагий и кровотечения из десен (р=0,005). Эпизоды повышения МНО более 5,0 во время исследования на фоне терапии варфарином наблюдались у 50% носителей CYP2C9*3 и ни у кого из гомозиготных носителей CYP2C9*1 (р=0,024). В гене цитохрома Р-450 умершей больной (в замороженном образце крови) отмечены гетерозиготные мутации – CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Таким образом, исследование на наличие мутации в гене цитохрома р-450 позволяет заранее прогнозировать возможность кровотечения и более тщательно подходить к мониторингу МНО его для предупреждения. Данные наших исследований и литературные данные свидетельствую, что при АФС риск тромбоза больше по сравнению с риском кровотечения. При правильном мониторинге МНО, учете сопутствующей терапии и обязательном исследовании МНО при любом изменении терапии это осложнение можно избежать. На рис. 2, приведена примерная схема мониторинга МНО при приеме варфарина по рекомендации Общества тромбоза и гемостаза.
Подводя итоги обзора литературных сведений о вторичной профилактике тромбоза у больных АФС G.Ruiz-Irastorza и соавт. [43] пришли к заключению:
Абсолютный риск рецидива тромбоза у больных с венозным тромбозом и аФЛ, которые по уровню не соответствуют критериям достоверного АФС [7], низкий (вывод по данным когортных исследований с анализом подгрупп [14, 48, 52]).
Риск рецидива сосудистых осложнений не возрастает у больных с инсультом и низким уровнем аФЛ в одном определении по сравнению с больными и инсультом другой этиологии (по данным исследования группы WARSS/APASS [49]). У пациентов с достоверным АФС и одним эпизодом венозного тромбоза низкая степень рецидива на фоне приема оральных антикоагулянтов (вывод по данным одного когортного исследования с анализом подгрупп и двух рандомизированных контролируемых исследований [47, 54, 55]). У пациентов с достоверным АФС и артериальным тромбозом или рецидивом тромбоза высок риск рецидива даже при терапии антикоагулянтами с поддержанием МНО 2,0-3,0 [9, 12, 46].
Рецидивы нечасты у пациентов, получающих высокоинтенсивную антикоагулянтную терапию (МНО 3,0-4,0). Большинство рецидивов тромбоза отмечаются при уровне антикоагуляции менее 3,0 [9, 44, 45, 53, 55, 62]. У больных АФС риск рецидива тромбоза выше риска геморрагий. Кроме того, летальность при АФС, ассоциированная с рецидивом тромбоза, выше по сравнению со таковой при вторичной геморрагии [9, 12, 44, 45, 53]. Данные о значении аспирина в комбинированной терапии с варфарином в случае резистентности к аспирину или влияния на кардиоваскулярный риск отсутствуют.
Таким образом, авторы [43] на сегодня дают такие рекомендации по вторичной профилактике тромбоза у больных АФС с их по уровню доказательной медицины (1А, 1В, 1С):
Больные с низким риском рецидива тромбоза (один эпизод венозного тромбоза) должны получать варфарин, поддерживая МНО на уровне 2,0-3,0. Окончательная оценка рекомендаций соответствует 1В. Больные с АФС с артериальным тромбозом и/или рецидивами венозного тромбоза должны получать варфарин с достижением МНО более 3,0. Так как рандомизированные контролируемые исследования включали незначительное число подобных пациентов, оценка этих рекомендаций соответствует 1С. У больных с венозным тромбозом или инсультом с однократно позитивным тестом аФЛ необходимо повторно их исследовать согласно диагностическим критериям АФС (не менее чем через 12 нед). Если у этих больных положительный уровень аФЛ только в одном определении, то их терапия не отличается от подобной у больных с инсультом другой этиологии (не АФС), т.е., варфарином с достижением МНО 2,0-3,0 и низкой дозой аспирина.
Пока нет данных о необходимости дополнительного назначения других антитромботических препаратов (аспирин и др.) больным, получающим варфарин с высокоинтенсивной антикоагуляцией (МНО 3,0-4,0), как и об их влиянии на кардиоваскулярные факторы риска.
В нашей практике мы редко проводим высокоинтенсивную антикоагулянтную терапию в связи с отсутствием до настоящего времени в России витамина К1, — антидота ОАК [65], а также концентрата протеина С. В то же время больные с рецидивом артериального и/или венозного тромбоза с очень высоким уровнем аФЛ, получая подобную терапию, проводят более тщательный мониторинг МНО и обследуются на генетические мутации в цитохроме Р-450.
Новые антикоагулянты для приема внутрь продолжают разрабатываться как альтернатива варфарину. Среди них ксимелагатран, дабигатран, ривороксабан. Ривароксабан (ксарелто) — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха с достаточной биодоступностью при приеме внутрь. Ксимелагатран – ингибитор фактора IIа не нашел практического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Дабигатрана этексилат (прадакса) является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза отмечена антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Определена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В настоящее время доказана его эффективность и безопасность в отношении острого тромбоза и для его профилактики. Препарат рекомендован для профилактики тромбоза только в ортопедической практике. Все перечисленные новые антикоагулянты не апробировались у больных АФС.
Приведенные данные диктуют необходимость дальнейших контролируемых испытаний для выработки оптимальной тактики антикоагуляции, а также для оценки возможностей сочетанной терапии ОАК и антиагрегантами.
Источник: практикующий-врач.рф