Антифосфолипидный синдром – варианты лечения

Антифосфолипидный синдром – можно ли прекращать терапию варфарином?
Т.М. Решетняк, Л.В. Кондратьева
НИИР РАМН, г. Москва

В 1983 г G.R.V. Hughes [1] описал клинико-лабораторный синдром, ассоциированный с наличием в крови определенных аутоантител, который через 3 года был назван «антифосфолипидным». Тогда же были определены основные признаки синдрома: рецидивирующий венозный и/или артериальный тромбоз, спонтанные аборты, тромбоцитопения и серологические маркеры –антифосфолипидные антитела (аФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардиолипиновые антитела (аКЛ) [2 — 5]. Позднее стало ясно, что антифосфолипидный синдром (АФС) может быть самостоятельной нозологической единицей – «первичный АФС» (ПАФС) или наблюдаться у пациентов с каким-либо аутоиммунным заболеванием, чаще с системной красной волчанкой, и расцениваться соответственно как «вторичный» АФС (ВАФС) [6, 7].

Тромбоз – венозный и артериальный – одно из основных проявлений АФС. Доказанная связь тромботических осложнений с наличием в крови аФЛ позволила рассматривать АФС как модель антитело-индуцированного тромбоза. В последние 20 лет достигнуты значительные успехи в понимании его патофизиологических механизмов [4, 8]. Основная роль отводится взаимодействию аутоантител с компонентами гемостаза, в первую очередь с факторами свертывания, эндотелием и тромбоцитами.
Риск повторного тромбоза при АФС очень высок: частота рецидивов при отсутствии профилактики составляет 19-29 случаев на 100 пациенто-лет [9 — 11]. Прогностически неблагоприятно проявлние АФС – инсульт из-за высокой летальности и потери трудоспособности.
После прекращения 6-месячной антикоагулянтной терапии ретромбоз встречается у 20-70% пациентов с аФЛ [9 — 13] по сравнению с 10% больных с идиопатическим венозным тромбозом [14], в 4-летнем проспективном исследовании – у 29% пациентов с аФЛ и только у 14% без них [12].
Причина и механизмы развития АФС остаются до конца неясными, что затрудняет разработку его этиологического лечения, поэтому терапия АФС сводится в основном к профилактике повторного тромбоза. Для этой цели, как и в общетерапевтической практике, используются две основные группы препаратов: оральные антикоагулянты (ОАК), антиагреганты. Из ОАК наиболее распространены производные кумарина, в частности варфарин, а в гетерогенной группе антиагрегантов на первом месте стоит ацетилсалициловя кислота (АСК).
Варфарин: фармакокинетика, фармакодинамика, мониторинг терапии. Механизм антикоагулянтного действия варфарина заключается в конкурентном блокировании образования витамин К – зависимых факторов свертывания крови (VII, C, IX, II), при этом прекращается и продукция белка Z, необходимого для взаимодействия тромбина с фосфолипидными мембранами, и естественных антикоагулянтов – протеинов C, S [14, 15, 16, 17]. Восстановленная форма витамина К (гидрохинон) является кофактором карбоксилазы N-концевых участков факторов свертывания. Синтезированная под действием фермента γ-карбоксиглутаминовая кислота отвечает за связывание факторов свертывания крови в присутствии ионов кальция с отрицательно заряженной фосфолипидной поверхностью. В микросомах печени в процессе карбоксилирования гидрохинон превращается в эпоксид витамина К (рис. 1). До начала нового цикла необходимо восстановление эпоксида витамина К до хинона и хинона до гидрохинона редуктазами, которые блокируют варфарин.
Снижение уровня факторов свертывания при назначении варфарина, как и его нарастание при отмене препарата происходит в соответствии с длительностью периодов полужизни (таблица 1) [15, 16, 18]. Биодоступность варфарина варьирует – 5 – 14%. Максимальная его концентрация обнаруживается в крови примерно через 90 мин после приема. Присутствие пищи может замедлять абсорбцию препарата, но не снижает биодоступность. В физиологических условиях 97-100% препарата связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, и транспортируется в печень, где аккумулируется в микросомах [15, 19, 20].
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S- энантимеров, которые различаются активностью и метаболизмом. R-форма имеет больший период полувыведения, уровень его в плазме выше, чем таковой у S-формы. Однако эффект препарата на 60-70% зависит от S-варфарина: его антикоагулянтные свойства в 3-5 раз сильнее, чем у R-формы. Увеличение риска побочного действия (в первую очередь кровотечения) в большей мере связано с нарушением метаболизма и клиренса именно S-энантимера [15, 16, 19].
В метаболизме варфарина участвуют стереоселективные изомеры системы цитохрома Р-450: CYP2С9 гидроксилирует S-варфарин до S-7-гидроксиварфарина и S-6-гидроксиварфарина, а CYP3А4, CYP1А2 и CYP1А1 – R-варфарин до R-6-гидроксиварфарина и R-8-гидроксиварфарина. Метаболиты, а также около 2% неизмененного варфарина выводятся с мочой в течение 33-45 ч [18, 19, 20].
Для мониторинга антикоагулянтной терапии используется протромбиновое время (ПВ), которое отражает дефицит факторов свертывания внешнего пути (рис. 2). ПВ определяется как время образования сгустка фибрина при добавлении к цитратной плазме крови смеси кальция и тромбопластина. Чувствительность тромбопластина к снижению уровня факторов протромбинового комплекса зависит от исходного сырья и технологии выделения реагента, что не позволяет сравнивать данные исследований ПВ в различных лабораториях. С целью стандартизации тромбопластинов с начала 80-х годов прошлого века введен международный индекс чувствительности (МИЧ – ISI – International Sensivity Index). МИЧ характеризует чувствительность применяемого тромбопластина по отношению к эталонному образцу, представленному ВОЗ. В настоящее время в связи с распространением ВИЧ и вирусного гепатита разработаны рекомбинантный (rTF/95) и кроличий (RBT/90) эталоны тромбопластина с МИЧ=1,0. Определяет МИЧ фирма – изготовитель (указывается на упаковке). Существует обратная зависимость между МИЧ и чувствительностью тромбопластина: чем меньше МИЧ, тем выше чувствительность реагента. С учетом МИЧ рассчитывается международное нормализованное отношение (МНО) по формуле [15, 16, 21]: МНО = (ПВ пациента/ПВ нормальной плазмы)МИЧ, где МНО – международное нормализованное отношение; ПВ – протромбиновое время; МИЧ – международный индекс чувствительности тромбопластина.
Антикоагулянтную терапию при МНО в пределах 1,5-2,0 принято называть низкоинтенсивной, 2,0-3,0 – средне интенсивной или стандартной, равной 3 или более – высокоинтенсивной [15, 16, 19, 20].
Определяемый с помощью МНО антикоагулянтный эффект не равноценен антитромботическому, поскольку значимость разных факторов в процессе свертывания крови неодинакова. По данным некоторых исследователей, для антитромботического эффекта более важно снижение протромбина (фактора II) и, возможно, X, чем VII и IX факторов [21, 22]. S.Wessler и S.N.Gitel [22], моделируя тромбоз у кроликов, показали, что антитромботический эффект варфарина можно достичь через 6 дней лечения, в то время как антикоагулянтный развивается уже на 2-й день. Авторы предположили наличие связи между временем наступления эффекта и периодом полувыведения факторов свертывания (см. таблицу 1). Данные А. Zivelin и соавт. [23] подтвердили, что при внутрисосудистом свертывании, индуцированном тканевым фактором, протекторный эффект варфарина в отношении свертывания крови реализуется преимущественно за счет снижения уровня протромбина. Наконец, показано, что в тромбе, образовавшемся в плазме с меньшим количеством протромбина, активность тромбина снижена [24]. Тромбин же, как известно, является ключевым фактором в регуляции гемостаза и может обладать как про-, так и антитромботической активностью. Способность тромбина превращаться в важный агент торможения гемокоагуляции называется «тромбиновым парадоксом» и объясняется зависимостью субстратной специфичности тромбина от его концентрации. При низком содержании тромбина в плазме, он связывается с рецепторным белком эндотелиальных клеток – тромбомодулином, утрачивает свои прокоагулянтные свойства и активирует систему протеина С [25 — 30]. Активированный протеин С ингибирует факторы Vа и VIIIа и таким образом подавляет, по механизму отрицательной обратной связи, дальнейшее образование тромбина (см. рисунок 2) и индуцирует фибринолиз. При повышении концентрации главными функциями тромбина становятся: превращение фибриногена в фибрин, активация факторов V, VIII, XI свертывания крови и необратимая агрегация тромбоцитов [31]. Кроме того, тромбин в свободном состоянии ингибирует фибринолиз через тромбинактивируемый ингибитор фибринолиза [28, 31].
Несмотря на то что ПВ и МНО – общепринятые лабораторные маркеры контроля терапии ОАК, B.Furie и соавт. [28] утверждают, что уровень II фактора более четко отражает антитромботическую активность, чем ПВ. У больных АФС, преимущественно у высокопозитивных по волчаночному антикоагулянту (ВА), аФЛ могут влиять на результаты исследования протромбинового времени, приводя к высокому МНО. Отмечено, что подобный феномен может быть у 6,5-10% больных с положительным ВА, особенно у больных с пролонгированным МНО до начала терапии ОАК [29,32,33]. У этих больных рекомендуется совместное исследование уровня фактора II (протромбина) и МНО, или исследование уровня протромбина крови даже более информативно по сравнению с мониторингом МНО. Хромогенное исследование фактора Х также предлагается у пациентов, позитивных по ВА [33].
В среднем у 20-25% пациентов не удается подобрать стабильную терапевтическую дозу варфарина, еще 5-10% – варфарин-резистентны, а у 5-10% пациентов повышен чувствительность к препарату. В большинстве исследований при длительном применении ОАК только в половине случаев МНО соответствует терапевтическому интервалу [19, 21].
Существует множество причин колебания МНО: гипопротеинемия, нарушение функции почек и печени, мутация в гене цитохрома Р-450, скорость катаболизма витамин К – зависимых факторов свертывания, запас витамина К в печени [15, 16, 23, 29, 30]. Основной источник витамина К в организме – филлохинон (витамин К1), содержащийся в пище. Филлохинон через варфариннечувствительный пиридинзависимый путь превращается в гидрохинон витамина К. Богатые филлохиноном продукты (капуста, брокколи, салат, шпинат, спаржа, фисташки, соя, зеленый и черный чай, оливковое масло, майонез и др.) способны уменьшать эффективность ОАК, а высокие дозы витамина Е (>1200 МЕ) – увеличивать ее за счет повышения потребности в витамине К. Влияние алкоголя на терапию варфарином зависит от объема и частоты его потребления [34, 35].
Одновременное применение различных лекарственных средств также приводит к изменению МНО, поэтому длительный прием (>14 дней) требует мониторинга МНО и коррекции дозы варфарина. Потенцируют активность ОАК многие антибиотики (эритромицин, ципрофлоксацин, цефазолин, метронидазол и др.), амиодарон, аллопуринол, омепразол, ранитидин, статины, гепарин, нестероидные противовоспалительные средства (в том числе аспирин) и др. Ингибируют эффект варфарина антациды, антигистаминные препараты, барбитураты, оральные контрацептивы, азатиоприн, циклоспорин и др. [16, 33, 34, 36].
Генетическими факторами, влияющими на чувствительность к варфарину, являются полиморфизм основного фермента биотрансформации CYP2C9 – гена цитохрома Р-450 и молекулы мишени С1173T гена эпоксидредуктазы (VCORC1) [17]. Изменение одного нуклеотида в гене CYP1A1 приводит к замене одной аминокислоты в положении 462 (Ile462→Val462) и нарушению 8-гидроксилирования, однако эта мутация клинически не проявляется. Более значимы генетические варианты CYP2C9. Из 12 известных мутаций изомера хорошо изучены: CYP2C9*1 (Arg144/Ile359), CYP2C9*2 (Cys144/Ile359), CYP2C9*3 (Arg144/Leu359), CYP2C9*4 (Arg144/Thr359) и CYP2C9*5 (Arg144/Glu360).
Наиболее широко распространен аллель CYP2C9*1, в то время как остальные варианты имеют этнические различия. CYP2C9*2 характерен для европейцев, крайне редко встречается у северо-американских индейцев и не обнаружен у китайцев и японцев. Вариант CYP2C9*3 присутствует у европейцев, азиатов, реже – у афро-американцев. Аллель CYP2C9*4 найдена только у японцев, а CYP2C9*5 – у чернокожих американцев [18, 25].
Среди перечисленных генетических вариантов доказанное значение для метаболизма варфарина имеет CYP2C9*3. Он обладает меньшим сродством к субстрату, чем основной тип (CYP2C9*1). Данные относительно CYP2C9*2 противоречивы: одни авторы показали равную активность CYP2C9*1 и CYP2C9*2, другие сообщили, что CYP2C9*2 почти в 5-8 раз слабее [35 — 39].
Проведено несколько исследований для оценки влияния полиморфизма CYP2C9 на чувствительность к варфарину [18, 38, 39, 40, 41].
В работе G.P.Aithal и соавт. [18] найдена связь между генетическими вариантами CYP2C9 и необходимыми в дебюте терапии дозами ОАК, а также риском кровотечения. Участников исследования разделили на 3 группы: в группу с низкой дозой варфарина (1 – 5 мг) вошли 36 больных, в группу с более высокой дозой – 52 пациента, контрольную группу составили 100 здоровых добровольцев из того же региона. Генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) показало, что в группе с низкой дозой препарата чаще встречались аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3. В этой группе было больше пациентов с избыточной гипокоагуляцией (МНО>4,0) в начале лечения и выше частота больших кровотечений (требовавших хирургического, ангиографического вмешательства или гемотрансфузии).
В исследовании J. Taube и соавт. [39], оценивалось влияние CYP2C9 на дозу варфарина при длительном его применении (не менее 2 мес). Генетическое обследование проводили с помощью ПЦР. Гомозиготный тип CYP2C9*1 был у 392, CYP2C9*2 – у 3 больных, гетерозиготные варианты CYP2C9*1/2 – у 107, CYP2C9*1/3 – у 53 и CYP2C9*2/3 – у 6 пациентов. Суточная среднестатистическая доза варфарина – необходимая для поддержания МНО на уровне 2,5, составляла 5,01мг для носителей аллеля CYP2C9*1/1; 3,04мг – для CYP2C9*2/2; 3,97мг – для CYP2C9*1/3 и 4,09мг –для CYP2C9*2/3. Таким образом, мутации CYP2C9*2 и CYP2С9*3 ассоциировались с меньшими дозами ОАК, потребовавшимися для достижения выбранного терапевтического режима.
M. Higashi и соавт. [40] подтвердили взаимосвязь между средней поддерживающей дозой варфарина и генотипом CYP2C9. Более того, по их данным, у больных с мутацией CYP2C9*2 и CYP2C9*3 возрастал риск избыточной гипокоагуляции (по уровню МНО) и серьезных кровотечений, удлинялось время подбора стабильной терапевтической дозы ОАК.
H.V. Joffe и соавт. [41] показали, что полиморфизм гена Р-450 2С9 является независимым предиктором использования низких доз варфарина для поддержания МНО в интервале 2,0-3,0 (ОР=24,8, 95%ДИ 3,83-160,78), даже с учетом таких возможных негенетических причин, как болезни печени, низкий индекс массы тела, пожилой возраст, расовые различия, использование ацетаминофена. Мутации CYP2C9*2 или CYP2C9*3 была у всех пациентов, получающих ≤1,5 мг/сут варфарина или меньше, у 88% больных, принимавших по2 мг/сут или меньше, у 37% больных с дозой 4-6 мг/сут и только у 7% –с дозой по 10 мг/сут или меньше. При гомозиготных формах (CYP2C9*2/2 и *3/3) или гетерозиготной форме, содержащей обе мутации (CYP2C9*2/3), частота МНО>6,0 составляла 14,7 на 100 пациенто-лет, а при наличии основного типа (CYP2C9*1) – 4,5 на 100. В то же время исследователи не нашли увеличения риска кровотечений у больных с CYP2C9*2 и CYP2C9*3, объяснив это хорошим мониторингом терапии.
Недавно в работе L. Bodin и соавт. [42] отмечена связь лабораторных показателей (снижения активности VII фактора свертывания крови и изменений МНО) с аллелем CYP2C9*3 у 222 здоровых добровольцев после однократного приема ОАК.
Выделяют две группы гаплотипа в промоторной зоне гена эпоксидредуктазы (VCORC1): низких и высоких доз варфарина. Наличие генотипа АА связывают со снижением экспрессии гена, кодирующего VCORC1, что обусловливает потребность низких доз варфарина. При генотипе ВВ гена VCORC1 (повышение экспрессии гена) пациенты нуждаются в высоких поддерживающих дозах варфарина. Кроме того, имеются сведения о взаимном влиянии CYP2C9 и VCORC1 на величину поддерживающей дозы варфарина. Одновременное носительство полиморфизма в генах CYP2C9 и VCORC1 требовало минимальной поддерживающей дозы варфарина, тогда как носительство «дикого» генотипа по обоим генам – наибольшие дозы (Михеева Ю.А. и соавт., 2008).
Таким образом, исследование генетических мутаций цитохрома Р-450 позволяет прогнозировать индивидуальную безопасность варфарина.
Варфарин в терапии АФС. В настоящее время варфарин является одним из группы ОАК для профилактики тромбоза при АФС. До сих пор нет четких рекомендаций о выборе интенсивности терапии варфарином и целесообразности его сочетания с аспирином у пациентов с АФС. С момента его описания и по настоящее время продолжаются исследования по совершенствованию диагностических критериев. Вышел системный обзор по вторичной профилактике тромбозов у пациентов с АФС [43]. Критерии достоверного АФС отсутствовали в 6 из 16 работ из-за несоответствия лабораторных маркеров (низкий уровень аКЛ) и отсутствовали повторные исследования). В одна из них них [9] установлено, что стандартная (МНО 2,0-3,0) и высокоинтенсивная (МНО >3,0) терапия варфарином эффективнее низкоинтенсивной антикоагуляции или профилактического лечения только аспирином.
В двух ретроспективных исследованиях показано, что для предупреждения рецидивов тромбоза наиболее эффективна высокоинтенсивная антикоагуляция [10, 11]. Данные исследования позволили авторам сделать вывод, что лечение ОАК при МНО 2,5-4,0 эффективно для профилактики рецидивов венозных тромбозов у пациентов с аФЛ.
M.A. Khamashta и соавт. [11] ретроспективно проанализировали 147 пациентов (124 (84%) – женщины, 23 (16%) – мужчины) с артериальным и венозным тромбозом в рамках АФС. Авторы считают, что пациентам с АФС рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия, при которой МНО достигает или превышает 3,0: у них высок риск повторного тромбоза.
Последующие когортные исследования [12, 44, 45, 46, 47, 48] подтвердили дозозависимый эффект ОАК, с меньшим числом рецидива тромбоза на фоне высокоинтенсивной антикоагулянтной терапии (МНО 3,0-4,0) по сравнению с теми, у кого МНО было в пределах 2,0-3,0. Только S. Krnic-Barrie и соавт. [12] проанализировали частоту рецидива тромбоза по их локализации: артериальный и венозный. Риск рецидива артериального тромбоза был выше по сравнению с венозным независимо от вида терапии.
Интересны работы, в которых проведен анализ по подгруппам [45]. Из 5 выбранных работ только в исследовании P.Prandoni и соавт. [47] больные соответствовали критериям достоверного АФС. Недостатком всех этих работ было то, что первые 4– включали больных только с венозным тромбозом (1 эпизод) и в 5-й – больных с тромбозом церебральных сосудов. В последней — рандомизорованном контролируемом слепом исследовании WARSS/APASS Group (The Warfarin Aspirin Recurrent Ischemic Stroke Study/The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group) [49 — 51] оценивался риск рецидивов ишемического инсульта за 2 года наблюдения в зависимости от терапии. Из 720 пациентов с аФЛ (аКЛ и/или ВА) 361 получали варфарин (МНО 1,4 – 2,8, среднее МНО=2,2), 359 – аспирин (325 мг/сут). По данным анализа, не отмечено различий между группами, по частоте как рецидивов инсультов, так и больших кровотечений. Это позволило авторам утверждать, что терапия варфарином с поддержанием МНО на уровне 1,4-2,8 не может быть рекомендована для вторичной профилактики инсульта у пациентов с аФЛ, и препаратом выбора в данной ситуации является аспирин [49 — 51]. Однократное определение аФЛ, включение в анализ пациентов с наличием IgA-аКЛ, а также исключение пациентов с высоким риском эмболии, то есть с мерцательной аритмией, пороками и протезами клапанов сердца было недочетом данного исследования. Поэтому неудивительно, что 41% из 1770 обследованных лиц были аФЛ- позитивными. При этом только в 0,2% случаев отмечался высокопозитивные уровень аКЛ, в 6,7% случаев – позитивность по аКЛ и ВА. Многие специалисты указывают, что когорта пациентов в WARSS значительно старше большинства описанных ранее групп пациентов с АФС. Кроме того, доза аспирина 325 мг/сут была выбрана, согласно существующим на момент начала исследования рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов без аФЛ, тогда как в настоящее время предпочтение отдается меньшим дозам (75-100 мг/сут). Возможно, именно при артериальном тромбозе необходима более интенсивная гипокоагуляция.
Более интересны данные проспективных исследований. J.S. Ginsberg и соавт. [52], оценив взаимосвязь аФЛ и венозной тромбэмболии, сообщили об отсутствии рецидивов тромбоза у 16 пациентов с аФЛ, получавших стандартную терапию варфарином (МНО 2,0-3,0).
На 10-м Международном конгрессе по аФЛ P.R.J. Ames и соавт. [53] представили результаты наблюдения за 34 больными с ПАФС (12 мужчин, 22 женщины, средний возраст 32 года), получавшими варфарин с поддержанием МНО 2,0-3,0. Средний срок наблюдения составил 34 месяца. За этот период развился только 1 рецидив тромбоза (фатальный ишемический инсульт) и 22 случая кровотечений (21 малое и 1 большое субдуральное кровотечение). Риск рецидивов тромбоза был равен риску большого кровотечения.
M.A.Crowther и соавт. [54] провели проспективное слепое исследование по оценке риска рецидивов тромбоэмболии у 114 пациентов с предшествующим артериальным и венозным тромбозом и аФЛ (ВА или средний – высокий уровень IgG-аКЛ). В среднем за период 2,68 лет рецидивы тромбоза у 8 пациентов: у 6 (10,7%) – в группе высокоинтенсивной терапии и у 2 (3,4%) – в среднеинтенсивной (ОР=3,1; 95%ДИ 0,6-15,0; р=0,15). Кровотечение зарегистрировано у 11 (19%) из 58 пациентов – в группе высокоинтенсивной терапии и у 14 (25%) из 56 – среднейинтенсивной, из них «большие» геморрагии – у 7 больных (у 4 и 3 соответственно). Риск большого кровотечения составил 2,2% в год в группе среднеинтенсивной терапии и 3,6% – высокоинтенсивной. Данные исследования позволили сделать заключение, что для профилактики рецидивов тромбоза у пациентов с АФС высокоинтенсивная терапия варфарином не более эффективна, чемсредне интенсивная. Данные европейского [55] и канадского [54] исследований не отметили преимущества высокоинтенсивной антикоагуляции в отношении рецидива тромбоза.
G. Ruiz-Irastorza и соавт. [43] проанализировали значения МНО во время рецидива тромбоза, которые имелись в 10 из 16 работ, в 3 – тромбоз регистрировался у пациентов, не получавших ОАК. В одном исследовании авторы были ослеплены по проводимой терапии во время оценки эпизодов кровотечения. Отмечено 180 случаев рецидива тромбоза: в 104 случаях –отсутствовала какая-либо терапия, в 27 – терапия только аспирином (преобладали рецидивы артериального тромбоза), в 49 – терапия только варфарином. В 42 случаях (86%) МНО во время тромбоза было менее 3,0. Проведенные работы показали, что рецидив тромбоза были при отсутствии любой антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии. Один из 4 случаев рецидива тромбоза приходился на пациентов, получающих терапию ОАК, в то же время пропорция рецидива тромбоза при МНО 3,0 и более на 14% была ниже подобного осложнения у больных, получающих ОАК при МНО менее 3,0. Нет данных сопутствующей терапии и влиянии её на МНО.
Известно, что длительный прием варфарина увеличивает частоту значимых геморрагий в среднем до 3% в год, причем каждый 5-й случай заканчивается смертью [56 — 59]. Даже при поддержании МНО в интервале 2,0-3,0 частота больших, угрожающих жизни и фатальных кровотечений составляет 2, 1 и 0,25% в год соответственно [57]. Повышение уровня МНО на 1 единицу увеличивает риск серьезных кровопотерь на 42% [60]. Кроме того, больные с АФС, как правило, имеют один или несколько дополнительных факторов риска: артериальную гипертензию (АГ), тромбоцитопению, нарушение мозгового кровообращения и гастроинтестинальное кровотечение в анамнезе. Ухудшают прогноз также возраст старше 65-75 лет, алкоголизм, использование других лекарственных препаратов (аспирин, гепарин, НПВС и др.), почечная и печеночная недостаточность, мутации в пропептиде IX фактора свертывания [50, 58, 59, 60]. В связи с опасностью побочных действий 62% опрошенных интернистов не рекомендовали доводить МНО до 3,0 и более после первого случая тромбоза и отдавали предпочтение «стандартной» схеме (МНО 2,0-3,0) [61].
В обзоре G. Ruiz-Irastorza и соавт. [43] эпизоды кровотечения были отмечены в 8 работах: частота большого кровотечения составляла 0,57% –
10% в год. В семи работах были приведены значения МНО во время кровотечения. Из 93 эпизодов кровотечения 24 случая отмечались при МНО менее 3,0, тогда как 69 – при МНО 3,0 и более. Число больших геморрагий в группе с МНО более 3,0 составила 20 против 5 – в группе с МНО менее 3,0. P. Ames и соавт. [53] отметили увеличение риска больших кровотечений у больных с МНО более 3,0. По данным G. Ruiz-Irastorza и соавт. [45], которые проанализировали ретроспективно 66 пациентов с АФС, получавших ОАК в течение 12 мес, частота больших геморрагий при МНО 3,5 составляла 6 случаев на 100 пациенто-лет. По данным этих авторов, частота интракраниальных и фатальных геморрагий у больных с целевым значением МНО 3,0-4,0 была сопоставима с частотой у больных с другим тромбозом (не АФС) с низко интенсивным уровнем антикоагулянтной терапии. В то же время частота рецидивов тромбоза даже на этом уровне антикоагуляции оставалась высокой (9,1 случай на 100 пациенто-лет). В двух рандомизированных исследованиях [54, 55] не отмечено разницы в частоте больших кровотечений в зависимости от антикоагулянтной терапии.
Суммируя частоту кровотечения по данным литературы, авторы [43] отметили довольно широкое ее колебание, однако 3 из каждых 4 эпизодов кровотечения, при котором было измерено МНО, последнее составляло менее 3,0. В всех работах [9, 11, 13, 53, 62] отмечено преобладание риска тромбоза над риском кровотечения.
Нами также проведено проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности терапии варфарином и ее сочетания с низкими дозами АСК у 61 пациента с АФС [63,64]. Больные были разделены на 2 группы: в I группе (n=40) пациенты, получали только варфарин, во II (n=21) – проводилась комбинированная терапия варфарином и АСК. Они были прослежены проспективно в среднем 15,7 месяцев. Кроме того, были исследованы генетические варианты цитохрома Р-450 (CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3) у 30 пациентов (25 женщин, 5 мужчин) с АФС. Частота тромбоза составила 19,6 случаев на 100 пациенто-лет, частота ПНМК – не менее 8 случаев на 100 пациенто-лет, а суммарная частота тромботических осложнений (тромбоз и ПНМК) до подбора индивидуальной дозы варфарина составляла 27,6 случаев на 100 пациенто-лет. За период наблюдения произошло 6 случаев тромбоза (частота 7,6 случаев на 100 пациенто-лет) и 6 случаев ПНМК (частота 7,6 случаев на 100 пациенто-лет), что соответствовало частоте тромботических осложнений 15,1 случай на 100 пациенто-лет. Кровотечения (малые и большие) во время исследования были зарегистрированы у 19 (48,7%) пациентов в I группе и у 13 (61,9%) во II (р=0,33).
За период наблюдения было зарегистрировано 2 случая смерти: у одной больной – из-за полиорганной недостаточности в результате сепсиса, и у второй пациентки был геморрагический инсульт со смертельным исходом, с уровнем МНО 6,0 во время инсульта. То есть летальный исход ни в одном случае не был связан с приемом варфарина: даже во 2-м случае геморрагический инсульт был связан с выраженной гипокоагуляцией и несвоевременным контролем МНО. Успехи терапии варфарином во многом зависят от знаний врача механизма действия препарата, взаимодействия его с пищей и другими лекарствами, а также от тщательного лабораторного контроля.
Суммарная частота носительства CYP2C9*2 и CYP2C9*3, по нашим данным [64], составляла 36,7%. Вариант CYP2C9*2 был у 7 пациентов (23,3%), причем у всех в гетерозиготном состоянии. Вариант CYP2C9*3 – у 4 больных (13,3%): у 3 – в гетерозиготной и у 1- в гомозиготной форме. У женщин репродуктивного возраста с мутацией чаще, чем у носителей варианта CYP2C9*1 встречались меноррагии (р=0,05), а у пациентов с CYP2C9*3 по сравнению с носителями CYP2C9*1 и CYP2C9*2 увеличивалось также число носовых геморрагий и кровотечения из десен (р=0,005). Эпизоды повышения МНО более 5,0 во время исследования на фоне терапии варфарином наблюдались у 50% носителей CYP2C9*3 и ни у кого из гомозиготных носителей CYP2C9*1 (р=0,024). В гене цитохрома Р-450 умершей больной (в замороженном образце крови) отмечены гетерозиготные мутации – CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Таким образом, исследование на наличие мутации в гене цитохрома р-450 позволяет заранее прогнозировать возможность кровотечения и более тщательно подходить к мониторингу МНО его для предупреждения. Данные наших исследований и литературные данные свидетельствую, что при АФС риск тромбоза больше по сравнению с риском кровотечения. При правильном мониторинге МНО, учете сопутствующей терапии и обязательном исследовании МНО при любом изменении терапии это осложнение можно избежать. На рис. 2, приведена примерная схема мониторинга МНО при приеме варфарина по рекомендации Общества тромбоза и гемостаза.
Подводя итоги обзора литературных сведений о вторичной профилактике тромбоза у больных АФС G.Ruiz-Irastorza и соавт. [43] пришли к заключению:
Абсолютный риск рецидива тромбоза у больных с венозным тромбозом и аФЛ, которые по уровню не соответствуют критериям достоверного АФС [7], низкий (вывод по данным когортных исследований с анализом подгрупп [14, 48, 52]).
Риск рецидива сосудистых осложнений не возрастает у больных с инсультом и низким уровнем аФЛ в одном определении по сравнению с больными и инсультом другой этиологии (по данным исследования группы WARSS/APASS [49]). У пациентов с достоверным АФС и одним эпизодом венозного тромбоза низкая степень рецидива на фоне приема оральных антикоагулянтов (вывод по данным одного когортного исследования с анализом подгрупп и двух рандомизированных контролируемых исследований [47, 54, 55]). У пациентов с достоверным АФС и артериальным тромбозом или рецидивом тромбоза высок риск рецидива даже при терапии антикоагулянтами с поддержанием МНО 2,0-3,0 [9, 12, 46].
Рецидивы нечасты у пациентов, получающих высокоинтенсивную антикоагулянтную терапию (МНО 3,0-4,0). Большинство рецидивов тромбоза отмечаются при уровне антикоагуляции менее 3,0 [9, 44, 45, 53, 55, 62]. У больных АФС риск рецидива тромбоза выше риска геморрагий. Кроме того, летальность при АФС, ассоциированная с рецидивом тромбоза, выше по сравнению со таковой при вторичной геморрагии [9, 12, 44, 45, 53]. Данные о значении аспирина в комбинированной терапии с варфарином в случае резистентности к аспирину или влияния на кардиоваскулярный риск отсутствуют.
Таким образом, авторы [43] на сегодня дают такие рекомендации по вторичной профилактике тромбоза у больных АФС с их по уровню доказательной медицины (1А, 1В, 1С):
Больные с низким риском рецидива тромбоза (один эпизод венозного тромбоза) должны получать варфарин, поддерживая МНО на уровне 2,0-3,0. Окончательная оценка рекомендаций соответствует 1В. Больные с АФС с артериальным тромбозом и/или рецидивами венозного тромбоза должны получать варфарин с достижением МНО более 3,0. Так как рандомизированные контролируемые исследования включали незначительное число подобных пациентов, оценка этих рекомендаций соответствует 1С. У больных с венозным тромбозом или инсультом с однократно позитивным тестом аФЛ необходимо повторно их исследовать согласно диагностическим критериям АФС (не менее чем через 12 нед). Если у этих больных положительный уровень аФЛ только в одном определении, то их терапия не отличается от подобной у больных с инсультом другой этиологии (не АФС), т.е., варфарином с достижением МНО 2,0-3,0 и низкой дозой аспирина.
Пока нет данных о необходимости дополнительного назначения других антитромботических препаратов (аспирин и др.) больным, получающим варфарин с высокоинтенсивной антикоагуляцией (МНО 3,0-4,0), как и об их влиянии на кардиоваскулярные факторы риска.
В нашей практике мы редко проводим высокоинтенсивную антикоагулянтную терапию в связи с отсутствием до настоящего времени в России витамина К1, — антидота ОАК [65], а также концентрата протеина С. В то же время больные с рецидивом артериального и/или венозного тромбоза с очень высоким уровнем аФЛ, получая подобную терапию, проводят более тщательный мониторинг МНО и обследуются на генетические мутации в цитохроме Р-450.
Новые антикоагулянты для приема внутрь продолжают разрабатываться как альтернатива варфарину. Среди них ксимелагатран, дабигатран, ривороксабан. Ривароксабан (ксарелто) — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха с достаточной биодоступностью при приеме внутрь. Ксимелагатран – ингибитор фактора IIа не нашел практического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Дабигатрана этексилат (прадакса) является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза отмечена антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Определена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В настоящее время доказана его эффективность и безопасность в отношении острого тромбоза и для его профилактики. Препарат рекомендован для профилактики тромбоза только в ортопедической практике. Все перечисленные новые антикоагулянты не апробировались у больных АФС.
Приведенные данные диктуют необходимость дальнейших контролируемых испытаний для выработки оптимальной тактики антикоагуляции, а также для оценки возможностей сочетанной терапии ОАК и антиагрегантами.
Источник: практикующий-врач.рф

Tags:

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос