ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТА 2 ТИПА

И.Ю.Демидова

 

Сахарный диабет 2 типа представляет собой гетерогенное заболевание, для успешной терапии которого обязательным условием является воздействие на все звенья его патогенеза. В настоящее время известно, что в патогенезе СД 2 важную роль играют наследственная предрасположенность, образ жизни и питания, ведущие к ожирению, ИР, нарушение секреции инсулина и повы­шенная продукция глюкозы печенью.

Частота семейных случаев СД 2 в различных этнических группах колеблется от 30 до 50%. Конкордантность по СД 2 у монозиготных близнецов приближается к 100%. Моно­генный характер развития СД доказан только для его редких форм, таких как MODY-диабет (maturity-onset diabetes of young), СД, связан­ный с дефектом глюкокиназы, СД с инсулинорезистентностью, как результат дефекта ин­сулина или а-субъединицы его рецептора, СД, сочетающийся с глухотой вследствие дефекта митохондрий, или другими генетическими синдромами. Для «классического» СД 2 к настоящему времени принята концепция полигенного наследования.

Малоподвижный образ жизни и перееда­ние приводят к развитию ожирения, усугубляют имеющуюся ИР и способствуют реализации генетических дефектов, непо­средственно ответственных за развитие СД 2.

Ожирение, особенно висцеральное (центральное, андроидное, абдоминальное), играет важную роль как в патогенезе ИР и связанных с ней метаболических расстройств, так и СД 2. Так, в отличие от клеток подкожной жировой клетчатки, вис­церальные адипоциты характеризуются сниженной чувстви­тельностью к антилиполитическому действию инсулина и по­вышенной чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов.  Данное обстоятельство приводит к активиза­ции липолиза висцерального жира и поступлению большого количества СЖК в портальную циркуляцию, а затем — в сис­темный кровоток. В противоположность этому, подкожная жи­ровая клетчатка более чувствительна к ингибирующему дейст­вию инсулина, что способствует реэстерификации СЖК до ТГ. ИР скелетных мышц и преимущественная утилизация ими в состоянии покоя СЖК препятствуют утилизации глюкозы ми-оцитами, что приводит к гипергликемии и компенсаторной ги-перинсулинемии. Кроме того, СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, что усугубляет ИР на уровне печени и подавляет ингибирующий эффект гормона на печеночный глюконеогенез (ГНГ).  Последнее обстоятельство обуславлива­ет постоянную повышенную продукцию глюкозы печенью. Формируется порочный круг: увеличение концентрации СЖК ведет к еще большей ИР на уровне жировой, мышечной и пе­ченочной ткани, гиперинсулинемии, активации липолиза и еще большему нарастанию концентрации СЖК.

Гиподинамия также усугубляет имеющуюся ИР. Транслока­ция транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной ткани в со­стоянии покоя резко снижена.  Мышечные сокращения на фо­не физической нагрузки увеличивают транспорт глюкозы в ми-оциты за счет усиления транслокации ГЛЮТ-4 к клеточной мембране.

Инсулинорезистентность, обязательно имеющая место при СД 2, представляет собой состояние, характеризующееся недо­статочным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. Феномен ИР был описан в конце 30-х гг. Himsworth и Кеrr.

Изучение генетических дефектов, обуславливающих развитие ИР, показало, что в подавляющем большинстве случаев она не связана с нарушением функционирования рецепторов инсулина. Так, у здорового человека для полноценной утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями задействовано не более 10-15% цитоплазматического пула рецепторов. Мутации генов инсулина и инсулинового рецептора встречаются крайне редко.

На рис. 1 показано поступление глюкозы через клеточную мембрану в инсулинзависимых тканях в норме и при инсулинорезистентности.

В настоящее время ИР связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном (внутриклеточном) уровне в ре­зультате возникновения следующих молекулярных дефектов:

— нарушения соотношения «12+» и «12-» изоформ рецептора инсулина с преобладанием низкоаффинной «12+»-изоформы;

— увеличение экспрессии Ras-подобного белка (Ras-like protein associated with diabetes — RAD) в мышечной ткани, кото­рое положительно коррелировало с наличием ожирения;

— мутации гена субстрата инсулинового рецептора СИР-1;

— избыточная продукция фактора некроза опухоли (ФНО) в жировой ткани;

— значительное снижение мембранной концентрации спе­цифических транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной тка­ни, выявлявшегося у больных СД 2;

— снижение активности гликогенсинтетазы.

Одним из важнейших последствий ИР являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, AT и гипергликемия. В насто­ящее время установлено, что гипергликемия играет очень важ­ную роль в нарушении секреции инсулина и развитии с течени­ем времени его относительного дефицита.  Компенсаторные воз­можностиb-клеток у лиц с ИР нередко ограничены в связи с ге­нетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюко­зы ГЛЮТ-2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. На рис. 2 схематически представлена се­креция инсулина при стимуляции глюкозой и аргинином.

Секреция инсулина у больных СД 2 обычно нарушена: сни­жена 1-я фаза секреторного ответа на внутривенную нагрузку глюкозой, отсрочен и снижен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний сек­реции инсулина. Однако не совсем ясно, являются ли эти из­менения следствием первичного (генетического) дефекта b-клеток, или же они развиваются вторично вследствие феноме­на глюкозотоксичности, липотоксичности (воздействие повы­шенной концентрации СЖК) или в силу каких-либо других причин. Исследования секреции инсулина у лиц с мягким НТГ показали, что на этой стадии, еще до повышения гликемии на­тощак и при нормальном уровне гликированного гемоглобина, ритм колебаний секреции инсулина уже нарушен. Это проявляется снижением способности /3-клеток отвечать волнообразными пиками секреции инсулина на волнообразные колеба­ния уровня глюкозы в течение суток. Кроме того, в ответ на одинаковую нагрузку глюкозой у лиц с ожирением, ИР и нормальной толерантностью к глюкозе секретируется больше инсулина, чем у лиц с нормальной массой тела и без ИР. Значит, у лиц с НТГ секреция инсулина уже недостаточна. Почему же происходит это снижение секреции инсулина?

Возможно, что на раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе в

измене­нии секреции инсулина ведущую роль играет повышение кон­центрации

СЖК, которое приводит к ингибированию глико-лиза путем угнетения

пируватдегидрогеназы. Снижение интен­сивности гликолиза b-клетках ведет

к уменьшению образова­ния АТФ, являющегося важнейшим стимулятором

секреции инсулина. Роль феномена глюкозотоксичности в развитии

на­рушения секреции инсулина у лиц с НТГ исключается, по­скольку

гипергликемии еще нет,

Под глюкозотоксичностью понимают биомолекулярные процессы, обуславливающие повреждающее действие длительно существующего избыточного содержания глюкозы в крови на секрецию инсулина и чувствительность тканей к инсулину, что замыкает порочный круг в патогенезе СД 2. Из этого следу­ет, что гипергликемия является не только основным симпто­мом СД, но и ведущим фактором его прогрессирования вслед­ствие существования феномена глюкозотоксичности.

При длительной гипергликемии наблюдаются ослабление секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, в то время, как секреторный ответ на стимуляцию аргинином длительное время наоборот остается усиленным. Все перечисленные нару­шения секреции инсулина устраняются при поддержании нор­мального уровня глюкозы крови, что доказывает важную роль феномена глюкозотоксичности в патогенезе нарушения секре­ции инсулина при СД 2.

Кроме воздействия на секрецию инсулина, глюкозотоксичность способствует снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, поэтому достижение и поддержание нормогликемии будет в некоторой степени увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину.

Таким образом очевидно, что гипергликемия является не только маркером, но и важным патогенетическим звеном СД 2, нарушающим секрецию инсулина b-клетками и утилизацию глюкозы тканями, что диктует необходимость стремиться к до­стижению нормогликемии у больных СД 2.

Ранним симптомом начинающегося СД 2 является гипергликемия натощак, обусловленная повышенной продукцией глюкозы печенью. Выраженность дефекта секреции инсулина в ночные часы прямо коррелирует со степенью гипергликемии натощак. Считается, что ИР гепатоцитов не является первич­ным дефектом, а возникает вторично под влиянием гормо­нальных и метаболических нарушений, в частности — повыше­ния секреции глюкагона.  b-клетки при длительной хроничес­кой гипергликемии утрачивают способность реагировать на дальнейшее повышение гликемии снижением продукции глю­кагона. В результате возрастает печеночный глюконеогенез (ГНГ) и гликогенолиз, что является одной из причин относи­тельного дефицита инсулина в портальной циркуляции.

Дополнительным фактором, обуславливающим развитие ИР на уровне печени, является ингибирующее действие СЖК на захват и интернализацию инсулина гепатоцитами. Избыточ­ный приток**СЖК в печень резко стимулирует ГНГ за счет уве­личения продукции ацетил-СоА в цикле Кребса. Кроме того, ацетил-СоА снижает активность пируватдегидрогеназы, что ведет к избыточному образованию лактата в цикле Кори — од­ного из главных субстратов для ГНГ. Кроме перечисленного выше, СЖК подавляют активность гликогенсинтазы.

Таким образом, суммируя все выше изложенное, патогенез СД 2 в настоящее время можно представить в виде следующей схемы (рис. 3).

 

Определенную роль в патогенезе СД 2 в последние годы от­водят амилину и

лептину,

Роль амилина в патогенезе СД 2 была доказана в последние 10-15 лет.  Амилин (островковый амилоидный полипептид) локализуется в секреторных гранулах/3-клеток и в норме секрети-руется совместно с инсулином в молярном соотношении при­мерно 1:100. Его содержание повышено у лиц с**ИР, НТГ и АГ При СД 2 он откладывается в виде амилоида в островках Лан-герганса. Амилин участвует в регуляции углеводного обмена, модулируя скорость абсорбции глюкозы из кишечника, и ингибируя секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой.

Роль лептина в нарушении жирового обмена и развитии СД 2 вызывает пристальное внимание в течение последнего десятилетия. Лептин — полипептид, синтезируемый адипоцитами белой жировой ткани, оказывает действие на вентро-латеральные ядра гипоталамуса, регулируя пищевое поведение. Выработка лептина снижается при голодании и повышается при ожирении (т.е. регулируется непосредственно массой жировой ткани).  Поло­жительный энергетический баланс сопровождается повышени­ем выработки инсулина и лептина, которые взаимодействуют на уровне гипоталамических центров, возможно, через выработку гипоталамического нейропептида***Y**(НП-Y).* Голод ведет к уменьшению массы жировой ткани, снижению уровня инсули­на и лептина, что активирует выработку гипоталамусом*НП-Y. *Последний регулирует пищевое поведение, вызывая гиперфагию, прибавку массы тела, увеличение жировых отложений и снижение активности симпатической нервной системы. У животных введение*НП-Y в* желудочки головного мозга вызывает быстрое развитие ожирения. Как абсолютная, так и относитель­ная недостаточность лептина приводит к повышению образова­ния*НП-Y* в гипоталамусе и, как следствие этого, к развитию ожирения. Экзогенное введение лептина при его абсолютной недостаточности уменьшает содержание мРНК, кодирующей НП-Y, параллельно со снижением аппетита и массы тела. При относительной недостаточности лептина в результате мутации гена, кодирующего его рецептор, его экзогенное введение не оказывает никакого влияния на массу тела. Таким образом, можно предположить, что дефицит лептина (абсолютный или относительный) ведет к утрате ингибируюшего контроля над об­разованием*НП-Y,* что в свою очередь сопровождается нейроэндокринными и вегетативными расстройствами, играющими оп­ределенную роль в формировании синдрома ожирения.

Итак, патогенез СД 2 представляет собой сложный, много­уровневый процесс, в котором ведущую роль играет*ИР,* нарушение секреции инсулина и хроническое повышение продукции глюкозы печенью (см. рис.2).

Следовательно, при подборе терапии необходимо учитывать все известные на

сегодняшний день звенья патогенеза данного заболевания с целью

достижения компенсации СД 2 и, таким образом, профилактики его поздних осложнений

Новый взгляд на патогенез сахарного диабета II типа

#5 Май 2001 г.

/В. Малыжев, д.м.н, профессор, Украинский научно-практический центр

эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей, г. Киев/

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) является наиболее распространенной формой сахарного диабета (СД), которая клинически проявляется, как правило, у людей среднего и пожилого возрастов. Число людей, страдающих этим типом диабета (до 80% всех больных СД), катастрофически возрастает во всем мире, принимая характер эпидемии. В Украине зарегистрировано около 700 тысяч таких больных, примерно столько же лечатся с неустановленным диагнозом по поводу других болезней.  Прогнозируется, что количество больных сахарным диабетом II типа через 20 лет увеличится до 3,5-4 миллионов.

Общепринято, что одной из главных причин развития этого недуга является формирование, по разным причинам, резистентности организма к инсулину, которая манифестируется формированием стойкой гипергликемии. Считается, что повышение уровня глюкозы в организме лежит в основе возникновения многих осложнений, характерных для этой формы СД. Именно поэтому при лечении таких больных основные усилия эндокринолога направлены на восстановление нормального баланса глюкозы в крови путем стимуляции образования инсулина b-клетками поджелудочной железы, ингибиции всасывания углеводов в кишечнике, повышения чувствительности тканей к инсулину и подавления процессов глюконеогенеза. Сформировалось мнение, что развитие осложнений СД II типа находится в прямой зависимости от качества метаболического контроля на протяжении суток. Это положение справедливо и по отношению к осложнениям, которые развиваются и при I типе СД-ретинопатия, нефропатия, микроангиопатия, нейропатия.

К осложнениям СД II типа относят такие патологические проявления, как дислипидемия, гипертензия, гиперкоагуляция, ожирение (у 80% больных). Поскольку многие из этих проявлений диагностируются либо одновременно, либо даже раньше, чем гипергликемия, возникает закономерный вопрос об истинной причинно-следственной связи гипергликемии и этих осложнений СД. Во-первых, они не характерны для инсулинзависимого сахарного диабета, во-вторых, их развитие не может быть объяснено только гипергликемией. Особую сложность в определении причины обменных нарушений представляет так называемый метаболический синдром X, который часто диагностируется у больных сахарным диабетом II типа.

Достижения последних лет в изучении механизмов развития инсулиннезависимого СД привели к формированию принципиально новой точки зрения на генез этого заболевания. В результате многих исследований установлено, что для этой патологии весьма характерным является существенное повышение в крови уровня цитокинов: интерлейкин-1 (ИЛ-1), туморнекротический фактор (ТНФ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). В ряде случаев это явление может быть зарегистрировано у лиц, составляющих группу риска, задолго до клиническоих проявлений СД.

Указанные цитокины играют важную роль в инициации как неспецифического иммунного ответа, так и в формировании общих защитных механизмов организма. В норме при любых чрезмерных воздействиях происходит активация клеток (в основном, макрофагов и дендритных клеток), которые продуцируют эти факторы. Благодаря последним в организме происходят активация синтеза печенью острофазных белков и других продуктов, стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, усиление липолиза, увеличение в крови уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ингибитора-1 активатора плазминогена (ПАИ-1), снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти защитные факторы кратковременны. После прекращения вредного воздействия все системы приходят в обычное состояние, и концентрация перечисленных факторов возвращается к норме. Однако у лиц с генетической предрасположенностью к повышенному синтезу цитокинов и при одновременном хроническом воздействии ряда факторов (ожирение, чрезмерное питание, возраст, хронический стресс, хроническое воспаление и пр.) активация макрофагальных элементов может сохраняться длительное время, что, в конечном итоге, приводит к возникновению множества метаболических синдромов, характерных для сахарного диабета II типа.

Исходя из этой точки зрения, механизмы развития гипергликемии при СД рассматриваются следующим образом. ИЛ-1 и ТНФ, как уже говорилось выше, активируют в жировой ткани процессы липолиза, что способствует повышению уровня свободных жирных кислот. Одновременно жировые клетки продуцируют лептин и собственный ТНФ. Эти вещества являются блокаторами инсулиновой сигнальной системы, что и приводит к развитию инсулиновой резистентности в любых тканях организма. Параллельно ИЛ-1 и ТНФ активируют выброс контринсулярных гормонов, в частности, глюкокортикоидов и гормона роста.  Последние усиливают процессы глюконеогенеза и выброс в кровоток эндогенной глюкозы. На ранних этапах развития СД указанные цитокины могут стимулировать синтез инсулина b-клетками поджелудочной железы, тем самым способствовать снижению выраженности инсулиновой резистентности. В дальнейшем может происходить обратное — ИЛ-1 и ТНФ ингибируют образование инсулина, что вызывает подавление утилизации глюкозы тканями и депрессию гликогенообразования.

Таким образом, инсулинорезистентность, усиление глюконеогенеза и подавление утилизации глюкозы, в конечном итоге, приводят к развитию гипергликемии и к нарушению толерантности к глюкозе. Особо следует отметить, что уровень инсулинорезистентности непосредственно связан с массой жировой ткани, что объясняется прямой зависимостью уровня синтеза ТНФ жировой клеткой от ее объема. Именно поэтому умеренное голодание больных сказывается весьма положительно на снижении этой невосприимчивости к инсулину.

Повышение в организме уровня ИЛ-1 и ТНФ становится причиной развития дислипидемии и связанного с ней развития атеросклероза. Для больных сахарным диабетом II типа характерно повышение уровня ЛПОНП, что связано с возрастанием количества свободных жирных кислот как их субстрата.  Параллельно снижается концентрация ЛПВП. Причиной этого явления выступает повышенный синтез печенью амилоида А под влиянием цитокинов.  Данное вещество замещает в ЛПВП аминопротеин А1, что приводит к увеличению связывания липопротеида макрофагами и ускоряет их миграцию из печени. Происходит накопление так называемых жировых макрофагов, имеющих выраженную тенденцию к адгезии на сосудистой стенке. Повышение уровня ЛПОНП способствует их отложению на сосудистой стенке, особенно при повреждении ее структуры и проницаемости под действием тех же цитокинов.  При этом эндотелий сосудов меняет свои функции, что проявляется снижением синтеза вазодилататоров и увеличением продукции прокоагулянтов и вазоконстрикторов. Поскольку ИЛ-1 и ТНФ одновременно усиливают выброс печенью фактора Виллебранда и ПАИ-1, а также фибриногена, формируется состояние гиперкоагуляции с привлечением на поврежденные участки эндотелия тромбоцитов, лейкоцитов и моноцитов с формированием микротромбоза. Здесь же происходит отложение липидов и накопление жировых макрофагов. В результате образуется атеросклеротическая бляшка и клинически манифестируется характерный для этих больных атеросклероз.

Естественно, что описанный механизм является весьма упрощенным, поскольку в повреждении крупных сосудов принимают участие и многие другие факторы. Например, происходящая активация макрофагов, тромбоцитов и эндотелия приводит к усилению секреции различных ростовых факторов, которые играют важную роль в патогенезе сосудистых осложнений диабета, о чем речь должна идти отдельно. Макрофаги способствуют окислению липидов, при этом последние становятся токсичными для эндотелия сосудов, что приводит к их некрозу. Привлечение многих клеток к стенке сосуда связано со способностью цитокинов усиливать экспрессию на эндотелии многих типов адгезивных молекул. Отложение липидов стимулирует образование хемотаксических факторов, например ИЛ-8, что способствует проникновению мононуклеаров в глубь стенки сосуда.

Повышение уровня синтеза ИЛ-1 и ТНФ обусловливает и другие проявления СД, в частности, гипертензию. Возникновение последней связано с изменениями сосудистой стенки, о которых говорилось выше, а также с повышением уровня глюкокортикоидов. Стероидные гормоны ответственны, по-видимому, и за типичное для этих больных распределение жировых отложений.

Так как цитокины ингибируют образование тестостерона, у больных СД часто имеет место снижение половой функции. Не исключено, что и депрессивные состояния больных напрямую связаны с известным воздействием ИЛ-1 на высшие отделы нервной системы.

Таким образом, новая точка зрения на патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета основана на принятии того факта, что в генезе большинства патологических синдромов первостепенную роль играют неадекватные уровни интерлейкина-1 и туморнекротического фактора.  Становится понятным, что их формирование происходит самостоятельно и не зависит непосредственно от гипергликемии. В то же время, последняя вносит определенный вклад в развитие остальных проявлений диабета. Дело в том, что повышенный уровень глюкозы приводит к неферментативному гликированию белковых молекул как циркулирующих, так и встроенных в мембрану клетки. Это может приводить к нарушению межклеточных взаимодействий, нарушению ответа клеток на специфические лиганды и изменению комплементарности субстрат-ферментных комплексов. Более того, эндотелий сосудов и макрофаги несут специфические рецепторы к гликированным белкам. При их взаимодействии происходит активация функций соответствующих клеточных элементов. В результате усиливается синтез цитокинов, о которых шла речь выше, выброс эндотелиального ростового фактора, стимуляция образования ПАИ-1 и т.д. Естественно, что это приводит к усугублению уже обозначенных метаболических нарушений и к появлению новых. Особое значение это приобретает в отношении патологии мелких сосудов и развития микроангиопатий. Создаются предпосылки для развития типичных осложнений и для сахарного диабета I типа.

Исходя из изложенного, можно заключить, что принципы лечения сахарного диабета II типа должны быть коренным образом пересмотрены. Очевидно, что управление одним лишь углеводным обменом является симптоматическим и далеко недостаточным. Лечение должно быть дополнено одновременным и как можно более ранним применением лекарственных средств, модулирующих липидный обмен, гемостаз и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Но наиболее адекватной терапией СД представляется терапия, направленная на угнетение повышенного образования цитокинов, вызывающих этот сложный метаболический синдром. Поиск соответствующих лекарственных средств и подходов — насущная задача современной медицины.

Воздействие на инсулинорезистентность — шаг вперед в лечении сахарного

диабета 2 типа

#6 | 2002

Ежегодно в мире проводится большое количество исследований, посвященных сахарному диабету (СД), изучению его патогенетических особенностей, вопросам диагностики, поиску новых эффективных средств контроля и профилактики осложнений. Такой пристальный интерес к этой проблеме вызван увеличением числа больных СД. Каждые 10–15 лет их количество возрастает примерно в два раза, в основном, за счет добавления больных диабетом 2 типа. Если раньше считалось, что СД 2 типа — заболевание, возникающее в среднем и пожилом возрастах, то сегодня он все чаще диагностируется у более молодых лиц, встречаются случаи резистентности к инсулину даже у детей. Уровень летальности среди пациентов с диабетом значительно выше, чем среди других категорий больных во всех возрастных группах, независимо от пола и этнической принадлежности. Причиной этого служат тяжелые осложнения, связанные с нарушениями метаболизма при СД.  Атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт —весомая доля среди причин развития этих патологий принадлежит именно СД.

Несмотря на трудности, обусловленные гетерогенностью причин возникновения данного заболевания, усилия ученых-медиков и фармакологов во всем мире направлены на создание универсального патогенетического средства, которое позволило бы приостановить рост заболеваемости СД и решить целый ряд медико-социальных проблем.

Резистентность к инсулину и нарушение функции b-клеток поджелудочной железы — два основных эндокринных расстройства, характеризующих СД 2 типа.

< повреждению и атеросклероза развитию к предрасполагающим состоянием,

прокоагулянтным гипертензией дислипидемией, сопровождающаяся

гипергликемия, нарастает то разорвать, не его Если круг. порочный

создается есть ожирения, гиперинсулинемии прогрессированию

способствовать может которая инсулинорезистентность, усугубляют

гипергликемия глюкозе, толерантность нарушенная генеза, центрального

ожирение Гиперинсулинемия, синдрома. дисметаболического основе в лежит

что патологии, сердечно-сосудистой риска факторов группе элементов

важнейшим является инсулину Резистентность патологии. этой могут

инфекции вялотекущие хронические фон, гормональный стрессы, также а

возраст, жизни, образ питания, особенности тучность, того, Кроме печени.

ткани мышечной механизмов пострецепторных активность экспрессия низкая

более рецепторов, инсулиновых количество сниженное ожирения),

вероятность (повышенная метаболизм усиленный факторы: генетические

различные предопределять резистентности>

Дисфункция b-клеток, как и инсулинорезистентность, определяется генетическими и внешними факторами. К первым относятся индивидуальная скорость деления клеток и их гибели, неогенеза, а также экспрессия факторов, отвечающих за синтез инсулина. Внешними причинами могут выступать инфекции, экзокринная патология поджелудочной железы и другие.

В ходе широко известного исследования UKPDS выявлено, что у большинства пациентов, страдающих диабетом 2 типа, на момент постановки диагноза функция b-клеток была снижена наполовину, по сравнению с нормой.  Постепенное ухудшение реакции на нормальный уровень инсулина и неспособность b-клеток поджелудочной железы вырабатывать достаточное количество инсулина для поддержания нормального уровня гликемии приводят к прогрессированию патологического процесса и развитию осложнений диабета.

В отличие от существующих пероральных сахароснижающих средств, новый класс препаратов — глитазоны влияют непосредственно на механизмы развития резистентности к инсулину и способствуют сохранению функции b-клеток. Наиболее изучен и широко используется розиглитазон (*Авандия*). Его предшественник — троглитазон — не нашел клинического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Несмотря на принадлежность к тому же классу химических соединений, Авандия существенно отличается от троглитазона по структуре, метаболизму и выведению из организма, при этом потенциально гепатотоксичные субстанции не образуются.

Авандия — высокоселективный агонист лиганд-активируемых ядерных гормональных рецепторов PPARg, присутствующих в клетках-мишенях инсулина жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени.

Связывание препарата Авандия с PPARg избирательно активирует транскрипцию генов в клетках-мишенях и вследствие этого влияет на экспрессию таких генов, как РЕРСК, GLUT, липопротеинлипазы и TNFb, которые играют важнейшую роль в метаболизме углеводов и жиров.

На молекулярном уровне агонизм препарата к PPARg в присутствии инсулина проявляется следующим образом:

• ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и усиливает экспрессию адипозоспецифических генов (например, РЕРСК и аР2);

• усиливает экспрессию GLUT-4 (инсулинзависимое вещество — транспортер глюкозы) в зрелых адипоцитах и скелетных мышцах;

• увеличивает транслокацию GLUT-4 из внутриклеточных везикул в клеточную мембрану, облегчая таким образом транспорт глюкозы в адипоциты и клетки скелетной мускулатуры;

• противодействует эффектам TNFb, увеличивая дифференцировку адипоцитов, инсулинзависимый транспорт глюкозы, экспрессию GLUT-4 и снижая высвобождение свободных жирных кислот.

 

В целом, Авандия усиливает отложение глюкозы в скелетной мускулатуре и жировой ткани и уменьшает выброс глюкозы печенью. Препарат повышает чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. Это тормозит липолиз, что, в свою очередь, снижает системное содержание глицерина и свободных жирных кислот (СЖК).  Увеличение их количества оказывает выраженное влияние на гомеостаз глюкозы, снижая ее захват, окисление и хранение в мышечной ткани. СЖК также играют роль в патогенезе резистентности к инсулину, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах. Кроме того, повышенное количество СЖК значительно ограничивает секрецию инсулина b-клетками. Таким образом, уменьшение СЖК на фоне лечения препаратом Авандия повышает чувствительность тканей к инсулину и контроль гликемии.

Кроме того, как и в адипоцитах, агонисты PPARg увеличивают захват глюкозы мышечными клетками, что положительно сказывается на уровне гликемии. Авандия тормозит выработку глюкозы печенью, что также может (по крайней мере, частично) быть следствием сниженного содержания свободных жирных кислот.

Благодаря высокоселективному и мощному агонизму к PPARg Авандия снижает резистентность к инсулину, восстанавливая способность печени, жировой ткани и мышц реагировать на инсулин, и таким образом обеспечивает контроль уровня глюкозы.

Доклинические данные свидетельствуют о том, что Авандия оказывает защитное действие на функцию b-клеток поджелудочной железы, однако до сих пор неясно, связано ли положительное действие препарата с прямым его влиянием на эти клетки. Предполагается, что терапевтический эффект обусловлен снижением уровней глюкозы и жирных кислот, а также гиперинсулинемии, что, в целом, оказывает сохраняющие действие на поджелудочную железу.

Эффективность препарата Авандия подтверждена в широкомасштабной программе клинических исследований с участием пяти тысяч пациентов Европы и США, страдающих диабетом 2 типа. В исследованиях, где Авандию назначали в качестве дополнительной терапии больным с недостаточной эффективностью максимальных и субмаксимальных доз сульфонилмочевины или метформина, наблюдалось очевидное клинически значимое и аддитивное улучшение контроля уровня глюкозы. Кроме того, этот эффект достигался без усиления любых известных побочных эффектов сульфонилмочевины или метформина, которые наблюдаются при монотерапии этими препаратами.

Как показало исследование UKPDS, у 50% больных диабетом 2 типа монотерапия метформином или производными сульфонилмочевины перестает обеспечивать адекватный контроль гликемии на протяжении трех лет. В программу клинического изучения препарата Авандия включены были пациенты, которые страдали сахарным диабетом 2 типа, в среднем, 9 лет. В этой связи его влияние на гликемию приобретает еще большее значение, поскольку в исследовании UKPDS принимали участие только пациенты с впервые выявленным СД, то есть болезнь находилась на более ранней стадии. Помимо этого, эффективность препарата Авандия оставалась постоянной на протяжении всей программы, в отличие от исследования UKPDS.

Есть основания полагать, что новый препарат замедляет прогрессирование заболевания, так как действует на первопричины СД 2 типа, а не просто снижает уровень глюкозы. Применение препарата Авандия показано как в виде монотерапии для усиления эффективности диеты и физических нагрузок, так и в составе комбинированного лечения в случае недостаточного гипогликемического эффекта максимальных доз метформина или производных сульфонилмочевины.

Следует отметить, что Авандия представляет чрезвычайно ценную новую

терапевтическую альтернативу в борьбе за адекватный контроль СД 2 типа

Источник: medlinks.ru

Tags:

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…