П.В.Буданов
ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава
По эпидемиологическим данным, на протяжении жизни хотя бы один эпизод генитального кандидоза (ГК) переносят 75% женщин и каждая вторая пациентка во время беременности.
ГК – воспалительное заболевание половых органов женщины, вызываемое преимущественно грибами рода /Candida/.
Возбудителем вульвовагинального кандидоза (ВВК) являются дрожжеподобные грибы рода /Candida/, насчитывающего более 190 видов. Возбудителем кандидоза в 85–95% случаев является /Candida albicans/. Для человека патогенными также могут быть /C. tropicalis/, /C. glabrata/, /C. pseudotropicalis/, C. guilliermondi, /C. parapsilosis/, /C. crusei/. ВВК, кроме /C. albicans/, нередко вызывает /C. glabrata/.
Частота ГК колеблется от 3 до 44%. Поражение кандидамикозом вульвы и влагалища составляет 75–80% всех кандидозов.
Грибы рода /Candida/ относятся к условно-патогенным микроорганизмам. Частота обнаружения этих микроорганизмов у здоровых женщин колеблется в пределах 8–12%, достигая в некоторых группах 30–40%. Вегетативная форма гриба образует клетки округлой или овальной формы, размеры которых составляют 1,5–10 мкм (псевдомицелий – 100–300 мкм).
/Candida spp. /не образуют истинного мицелия. За счет удлинения клеток гриба и соединения их синдесмальными контактами в цепи in vivo образуется псевдомицелий, не имеющий общей оболочки и перегородок (рис. 1).
В местах сочленения гифов могут отпочковываться бластоспоры (рис. 1, б) (почкующиеся клетки), а внутри псевдомицелия формироваться колбовидные вздутия, из которых образуются хламидоспоры. Дрожжеподобные грибы являются аэробами, положительно (в синий цвет) окрашиваются по Граму, обладают высокой ферментативной активностью и продуцируют многие витамины.
На селективных средах (Сабуро) колонии гриба /C. albicans/ вырастают в течение 3 дней. Они имеют округлую выпуклую форму с четкими границами, блестящую и гладкую поверхность.
* *
*Патогенез
*В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: прикрепление (адгезия) грибов к поверхности эпителиальных клеток, внедрение их в эпителий с нарушением целостности клеточной мембраны (рис. 2), проникновение в субэпителиальное пространство, инвазия в соединительную ткань, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, врастание в сосуды, гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
При ВВК инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия вульвы и влагалища. При этом может наблюдаться длительная персистенция возбудителя, так как между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим такую возможность, но не способным полностью элиминировать микроорганизм, устанавливается динамическое равновесие.
Как правило, в клинической практике возникновение кандидозной инфекции рассматривается как проявление дисбактериоза различных микроэкологических систем организма человека. В акушерстве и гинекологии ГК определяют как специфическое инфекционное заболевание, хотя весь перечень этиологических и патогенетических данных, клиническая картина, возможности терапии сопоставимы с дисбактериозом других полостей тела, например кишечника и полости рта. В связи с этим ГК и бактериальный вагиноз можно рассматривать как развитие единого дисбиотического процесса в организме с доминирующим проявлением в генитальном тракте или пищеварительной системе. Предполагается существование нескольких вариантов течения дисбиотического процесса влагалища, таких как бактериальный вагиноз (БВ) и кандидозный кольпит.
Основываясь на имеющихся данных, можно предположить общие микроэкологические механизмы патогенеза ВВК и БВ (табл. 1). Классический ятрогенный дисбактериоз возникает после неправильного или необоснованного применения антибиотиков, одной из его форм является кандидозный стоматит, кандидозный кольпит. Нами выявлено наличие ассоциативных связей грибов рода /Candida/ с бактероидами, уреаплазмами, гарднереллами, протеями.
ГК не передается половым путем. Заболевание возникает в результате активации аутохтонной флоры.
* *
*Клинические проявления
*Выделяют три клинические формы ГК:
* кандиданосительство;
* острый урогенитальный кандидоз;
* хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз.
ВВК характеризуется следующими клиническими симптомами:
1) обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей;
2) зудом, жжением, раздражением в области наружных половых органов;
3) усилением зуда во время сна или после водных процедур и полового акта;
4) неприятным «кислым» запахом, усиливающимся после половых контактов.
Для острой формы ГК характерна ярко выраженная воспалительная реакция: гиперемия, отек, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках. Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес.
Хроническая форма ГК характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, при этом на коже и слизистых оболочках преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации, атрофии тканей.
Существуют и малосимптомные формы ГК, особенно часто они встречаются у больных, бесконтрольно применявших антибиотики и антимикотические препараты. Несмотря на наличие клинических и лабораторных данных, подтверждающих кандидоз, жалобы у пациентов, как правило, выражены минимально.
Как отдельная клиническая форма в литературе описано сочетание ГК и БВ. Основанием этому послужили данные лабораторных исследований, при которых грибы обнаруживаются на фоне выраженного снижения уровня лактобацилл в сочетании с резким повышением количества условно-патогенных микроорганизмов. БВ и ГК являются проявлениями нарушенной колонизационной резистентности микроценоза влагалища. Вместе с тем при ГК часто обнаруживаются «ключевые» клетки и изменение состава микрофлоры. При БВ также могут идентифицироваться элементы гриба. Это говорит не о смешанной инфекции, а о первичности того или иного процесса. Дифференциальным признаком является наличие воспалительных изменений (клинических и лабораторных), что характерно для кандидоза. Подтверждает это факт исчезновение явлений дисбиоза влагалищного биотопа после специфической антимикотической терапии.
* *
Экспериментальным подтверждением дисбиотического характера ВВК является:
* обнаружение в 8–12% наблюдений спор или псевдомицелия грибов / Candida/ у здоровых женщин в составе нормального влагалищного биотопа;
* при элиминации грибов как элемента ассоциации условно-патогенных микробов с помощью селективных антимикотиков происходит нормализация микрофлоры влагалища без применения антибиотиков;
* *
*Факторы риска
*Развитие ГК являются сахарный диабет, гиповитаминоз, антибиотикотерапия, лечение иммунодепрессантами (в том числе кортикостероидами), беременность, внутриматочная контрацепция, прием оральных контрацептивов, иммунодефицит.
Рис. 1. Грибы рода /Candida/: а – псевдомицелий на фоне повышенной эксфолиации клеток вагинального эпителия; б – бластоспоры на поверхности эпителиоцита.
Рис. 2. ГК. Нить псевдомицелия гриба пенетрирует клеточную мембрану эпителиоцита.
Рис. 3. ГК. Световая микроскопия, окраска 1% раствором метиленового синего. Ув. 16ґ90. На фоне слущенных клеток влагалищного эпителия четко виден псевдомицелий гриба.
*
Таблица 1. Основные микробиологические критерии БВ и ГК
*
* *
Микроорганизм
* *
Нормоценоз
* *
БВ
* *
ГК
/ /
/LactoBacillus spp./
Максимальное количество
Резкое уменьшение
Уменьшение
Отношение «анаэробы: аэробы»
2:1–5:1
100:1–1000:1
10:1–100:1
/ /
/Gardnerella vaginalis/, %
5–60
70–90
50–60
/ /
/Mobiluncus spp./, %
5
80–100
20–30
/ /
/Mycoplasma/ spp., %
15–30
60–75
20–40
/ /
/Candida spp./, %
2
30–35
100
*
Таблица 2. Распределение женщин с ВВК в зависимости от использованного
препарата
*
Канестен
8
Пимафуцин
34
Гинодактарин
9
Гинопеварил-150
24
Гинотравоген
11
Батрафен
19
Всего
105
*
Таблица 3. Клиническая эффективность препаратов для местного лечения
вагинального кандидоза
*
* *
Препарат
* *
Исчезновение жалоб, сут
* *
Исчезновение белей, сут
* *
Исчезновение симптомов воспаления, сут
* *
Отсутствие рецидивов, нед
* *
Частота рецидивов
абс.
%
Пимафуцин
2–3
2
2
21,3
1
0,95
Гинодактарин
6
6
5
16,8
5
4,76
Канестен
9
12
10
8,1
5
4,76
Гинопеварил
3–4
4–5
3
14,4
2
1,9
Гинотравоген
7
5
5
6,4
4
3,81
Циклопирокс оламин
9
7
5
15,7
2
1,9
Рис. 4. Данные микробиологических исследований при лечении ГК противогрибковыми препаратами для местного применения (клетки /Candida spp./): а – скорость уменьшения лейкоцитоза; б – элиминация возбудителя; в – снижение общей бактериальной обсемененности.
* *
*Диагностика
*Клинические проявления ГК не являются специфическими, поэтому основа диагностики ГК – лабораторные методы исследования.
В большинстве наблюдений достаточны наиболее простые, доступные методы исследования: микроскопия окрашенных вагинальных мазков (рис. 3).
Способ окраски не важен, так как псевдомицелий, наличие бластоспор, крупные размеры элементов гриба позволяют легко отличить их от других представителей влагалищного биотопа.
Установить этиологию заболевания, видовую принадлежность возбудителя, провести его количественную оценку позволяет культуральное исследование. Параллельно проводимая микроскопия вагинального мазка, окрашенного по Граму, позволяет дать оценку сопутствующей грибам микрофлоры (облигатные анаэробы или лактобациллы), от которой должен зависеть выбор рациональной этиотропной терапии.
* *
*Лечение
/Вне беременности
/*Противогрибковые препараты для лечения ВВК подразделяются на следующие группы:
1. Полиены (натамицин, нистатин, леворин).
2. Имидазолы (клотримазол, изоконазол, бифоназол, миконазол, эконазол, оксиконазол, тиоконазол, кетоконазол).
3. Триазолы (флуконазол, итраконазол).
4. Аллиламины (тербинафин).
5. Препараты разных химических групп (флуцитозин, гризеофульвин, циклопирокс, хлорнитрофенол и др.).
Для терапии ГК могут также применяться комбинированные препараты (Полижинакс, Клион Д, Нео-пенотран, Макмирор-комплекс, Кандид-Б, Тержинан).
Терапией выбора для лечения локализованных форм ВВК является применение противогрибковых препаратов местного действия. Среди них наибольшей эффективностью обладает натамицин (Пимафуцин), который применяется по 1 свече 100 мг 1 раз в сутки в течение 3–6 дней.
Существуют данные о том, что источником заражения при ВВК является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Некоторые исследователи предлагают дополнять терапию ВВК при его рецидивирующем течении приемом невсасывающихся антимикотических средств, воздействующих на грибы рода /Candida/ в ЖКТ, например одновременно со свечами натамицин (Пимафуцин) может назначаться в таблетках (по 100 мг 4 раза в сутки). Напротив, использование системных антимикотических препаратов при отсутствии четких показаний для первичного лечения усугубляет дисмикробиоценоз кишечника, что приводит к снижению реактивности организма и потенцирует рецидивирование ГК.
/* Во время беременности*/
Лечения ГК у беременных, по мнению большинства исследователей,
проводится начиная со II триместра беременности или перед родоразрешением. Отказ от лечения ГК во время беременности приводит к персистенции инфекции, увеличению частоты возможных осложнений, присоединению суперинфекций, внутриутробному инфицированию.
Во время беременности преимущественным выбором в лечении ГК является назначение препаратов с противогрибковым действием для местного применения. Выбор препарата должен осуществляться с учетом срока беременности и его клинической эффективности.
В I триместре беременности лечение ГК проводят препаратами натамицина для местного применения. Начиная с 18 нед беременности возможно использование азолов для местной терапии – эконазола, изоконазола.
В III триместре при длительном рецидивирующем течении ГК может быть использован однократный пероральный прием 150 мг флуконазола.
* *
*Профилактика и контроль эффективности терапии
*Специфическая профилактика не разработана. Основой вторичной профилактики ГК является его четкая диагностика, своевременное и адекватное лечение, поиск возможных причин возникновения этой формы нарушения микроценоза влагалища и коррекция микроценоза кишечника.
После окончания лечения (через 7–10 дней) обязательно проведение микроскопического и/или бактериологического контрольного обследования. Учитывая различную частоту рецидивирования ГК (от 3 до 70%) регламентировать сроки проведения профилактического обследования не представляется возможным. Показанием к его проведению является появление характерных жалоб и клинических симптомов.
Сравнительная эффективность различных вариантов терапии ГК у беременных
В современной литературе подавляющий объем публикаций дает информацию
о применении 1–2 местных препаратов. Нами проведены исследования, посвященные сравнительной эффективности большой группы средств для лечения ГК у беременных.
Для лечения ВВК использовали местные антимикотические препараты в общепринятых дозировках (табл. 2): клотримазол (вагинальные таблетки 100 мг – Канестен, «Bayer», «Egis»), натамицин (свечи вагинальные 100 мг –
Пимафуцин, «Yamanouchi»), миконазол (свечи вагинальные 100 мг –
Гинодактарин, «Janssen Pharmaceutica»), эконазол (свечи вагинальные 50 мг и 150 мг – Гинопеварил, «Cilag»), изоконазол (шарики вагинальные 600 мг – Гинотравоген), циклопирокс оламин (крем вагинальный – Батрафен, «Hoechst») (см. табл. 2).
Пациенткам, получавшим различные препараты, проводили контрольные микробиологические исследования: в 1, 3, 5-й день лечения и через 1 нед после его окончания.
Для лечения ВВК в I триместре беременности применяли препарат Пимафуцин. Остальные препараты использовали начиная с 17–18-й недели беременности.
Частота рецидивирования ГК по сравнению с другими инфекциями была наиболее высокой во время беременности. Среди всех женщин с микотическим поражением, получавших лечение, повторное возникновение кандидоза наблюдали у 19 (18,09%). При этом проводили терапию со сменой антимикотического препарата и лечение дополняли препаратами, повышающими общую иммунологическую резистентность.
При ГК оценка эффективности проводимой терапии включала определение срока исчезновения жалоб, нормализации клинической картины, микробиологического выздоровления, частоты и времени возникновения рецидивов (табл. 3).
При использовании Пимафуцина для лечения ВВК в 2 раза раньше, по сравнению с миконазолом, наступает клиническое улучшение (на 2-й день). Снижение лейкоцитоза при терапии Гино-дактарином происходит меньшими темпами. К 10-му дню введения этого препарата количество лейкоцитов составляет не менее 6–7 в поле зрения светового микроскопа. Активность элиминации патогенных грибов в 1,5 раза выше при использовании Пимафуцина, а снижение общей бактериальной обсемененности приходит к норме в середине курса лечения этим препаратом.
Несмотря на одинаковую продолжительность курса терапии натамицином и эконазолом, такие микробиологические критерии, как скорость уменьшения лейкоцитоза, элиминации возбудителя и снижение общей бактериальной обсемененности, значительно лучше у Пимафуцина (рис. 4).
При использовании Пимафуцина в большинстве наблюдений нормализация основных показателей происходила к 3-му дню лечения.
Таким образом, наилучшие показатели среди изученных препаратов были характерны для натамицина (Пимафуцин). Курс лечения этим препаратом составляет 3 дня. Ко 2-му дню лечения на фоне терапии Пимафуцином отмечено клиническое улучшение, а после завершения курса терапии у всех пациентов – микробиологическое выздоровление, которое сохранялось в среднем в течение 21 нед.
После проведения повторных курсов терапии по поводу рецидивов кандидоза со сменой антимикотического препарата всего в одном наблюдении отмечены рецидивы заболевания (см. табл. 3).
В результате проведенного исследования установлено, что натамицин и эконазол являются наиболее эффективными антимикотическими препаратами для интравагинального введения. Показатели клинической и микробиологической эффективности были выше у натамицина (Пимафуцин), а короткий курс лечения обеспечивал хорошую комплаентность при его использовании.
/
Список использованной литературы
1. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.: Издательский дом «Династия». М., 2003.
2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение. М., 2000.
3. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Караулов A.В. и др. Вагинальный кандидоз: этиология, эпидемиология, патогенез. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2000; 2: 99–107.
4. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Буданов П.В. Система обследования и лечения беременных с нарушениями микроценоза родовых путей, инфекциями, передаваемыми половцым путем, и восходящим инфицированием плода. Акуш. и гин. 2003; 1: 47–52.
5. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В.
Вагинальный кандидоз. М., 1997.
6. Тютюнник В.П. Вагинальный кандидоз и беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. 2001; 1: 89–91.
7. Young GL, Jewell D. Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD000225.
