Ксеникал

Роль ксеникала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия
у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением

Д.О.Санта-Мария Фернандес, И.В.Кузнецова
Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО, Москва

* *

*О*жирение – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые в свою очередь могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их [5].
Частота нарушений менструальной функции у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения – к гиперпластическим процессам эндометрия [8].
Еще в 1979 г. Я.В. Бохманом и соавт. была разработана концепция, не утратившая своей актуальности и в настоящее время, согласно которой существует два патогенетических варианта развития гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия. В основе первого патогенетического варианта лежит длительная стимуляция эндометрия эстрогенами при отсутствии или недостаточности антипролиферативного влияния прогестерона. По данному сценарию гиперплазия эндометрия развивается у большинства пациенток (60–70%), чаще в репродуктивном возрасте, и сочетается с нарушениями жирового и углеводного обмена [1].  Согласно современным представлениям ожирение является независимым фактором риска развития ГПЭ и рака эндометрия, что обусловлено рядом патогенетических механизмов, в том числе инсулинорезистентностью [13, 14].
В норме около 95–97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) [2]. В условиях гиперинсулинемии, являющейся результатом инсулинорезистентности, в печени снижается синтез белков-переносчиков гормонов, в частности ПССГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФРСБ). В результате в крови увеличиваются биологически доступные фракции андрогенов, в основном тестостерона, эстрадиола, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), что приводит к повышению их биологического воздействия на органы и ткани [17].
Обладая сродством к рецепторам ИФР-I, инсулин, совместно с ИФР-I, в клетках теки и стромы яичников способствует усилению лютеинизирующего гормона (ЛГ) – зависимого синтеза андрогенов в яичниках, повышая активность цитохрома Р-450с17a, основного регулятора андрогенеза в яичниках и надпочечниках. Повышенные уровни свободного тестостерона и андростендиона, активация андрогенеза в яичниках приводят к атрезии фолликулов, способствуя развитию хронической ановуляции [6].
Помимо накопления стероидных гормонов, в жировой ткани идет активная их конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, главным образом андростендиона в эстрон. Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона конвертируется в эстрон, то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз [16].
Таким образом, при ожирении, особенно при его абдоминальном фенотипе, за счет повышения концентрации эстрона и фракции биодоступного эстрадиола развивается относительная гиперэстрогения. Длительное монотонное воздействие эстрогенов на эндометрий при дефиците прогестерона и отсутствии его нормальной секреторной трансформации способствует развитию ГПЭ [3, 15]. В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия ИФР-I, а пониженный уровень связывающих белков увеличивает биодоступность этого фактора роста. Инсулин и ИФР-I способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия. Кроме того, и ИФР-I, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации.  Таким образом, ИФР-I поддерживает эстрогензависимую пролиферацию, а в условиях гиперэстрогении участвует в формировании ГПЭ [4].
Лечение ГПЭ у пациенток с ожирением – одна из трудновыполнимых задач, которая встает перед гинекологом. Рутинно применяемая гормонотерапия при лечении ГПЭ часто имеет недолгосрочный эффект, и ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [7]. Многие гормональные препараты способствует развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, было показано, что при применении даназола у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом повышается индекс массы тела (ИМТ), ухудшаются показатели как углеводного, так и жирового обмена, повышается артериальное давление, а на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [2]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [11]. Наиболее безопасна с точки зрения метаболизма терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, но побочные эффекты препаратов и их высокая стоимость ограничивают показания к назначению данного вида терапии тяжелыми формами гиперпластических процессов [2, 11].
Альтернативой может служить сочетанная терапия гормонами и препаратами, улучшающими чувствительность тканей к инсулину. Наиболее часто с этой целью назначается метформин. На фоне его использования многие исследователи отмечают нормализацию показателей как углеводного обмена, так и гормонального профиля, что проявляется в снижении концентрации основных яичниковых андрогенов – тестостерона и андростендиона [12, 18].
По мнению других авторов, при применении гормонотерапии у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом происходит ухудшение не столько углеводного, сколько жирового обмена. В связи с этим было предложено совместное назначение гестагенов (норэтистерона ацетат) и статинов (симвастатин и ловастатин). При применении данной комбинации препаратов отмечалось улучшение как показателей липидного спектра крови, так и в целом переносимости гормонотерапии [9].
Однако у женщин с ожирением применение адъювантной терапии без мероприятий, направленных на снижение массы тела, ввиду сохранения негативных влияний избытка жировой ткани, не приводит к адекватному восстановлению функций репродуктивной системы [19]. Поэтому применение препаратов, направленных на снижение массы тела, в частности орлистата, в сочетании с гормонотерапией при лечении ГПЭ у женщин, страдающих ожирением, можно считать оправданным.
Нами было проведено исследование, /целью/ которого явилась оценка эффективности комплексной терапии орлистатом и дидрогестероном у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ и ожирением.

*

Таблица 1. Показатели углеводного обмена до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±s)

*
* *

Показатель

* *

До лечения

* *

После лечения

* *

p
Глюкоза 0, ммоль/л

5,0±0,55

4,6±0,45

0,017
Глюкоза 2, моль/л

7,14±2,35

5,65±1,03

0,04
ИРИ 0, мкМЕ/мл

31,97±7,9

14,86±2,86

0,05
ИРИ 2, мкМЕ/мл

133,2±26,58

81,25±21,15

0,138
Индекс HOMA

7,1±1,76

3,86±1,2

0,132
Индекс Каро

0,27±0,05

0,41±0,05

0,05

*

Таблица 2. Гормональные показатели до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±d)

*
* *

Показатель

* *

До лечения

* *

После лечения

* *

p
ЛГ, мМЕ/мл

6,65±3,76

5,4±1,23

0,281
ФСГ, мМЕ/мл

5,7±1,46

5,87±1,6

0,776
ЛГ/ФСГ

1,17±0,56

0,95±0,2

0,215
Пролактин, мкМЕ/мл

249,5±132,7

260,5±70,4

0,807
Эстрадиол, пмоль/л

255,6±180,3

143,1±71,4

0,076
Тестостерон, нмоль/л

1,99±0,78

1,64±0,7

0,248
Кортизол, нмоль/л

348,5±135,1

316,3±97,83

0,553
ДГА-сульфат, мкмоль/л

6,1±1,4

5,6±1,52

0,445
Андростендион, нмоль/л

12,94±2,8

9,13±1,9

0,004
ПССГ, нмоль/л

22,52±6,02

31,0±4,85

0,001
ИСА

9,25±4,54

5,26±2,56

0,026
ИСЭ

10,44±3,1

4,24±2,15

0,001
Рис. 1. Показатели жирового обмена до и после лечения ксеникалом и
дидрогестероном

* *

*Материалы и методы
*Обследованы 19 женщин в возрасте от 20 до 29 лет (средний возраст –
25,4±2,7 года) с ожирением и ГПЭ. Ожирение I степени было диагностировано у 5 (26,4%) пациенток, II степени – у 7 (36,8%) пациенток и III степени – у 7 (36,8%) пациенток. Все обследуемые имели абдоминальный тип распределения жировой ткани, соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 0,89±0,06.  Нарушения менструальной функции носили следующий характер: олигоменорея в сочетании с метроррагиями наблюдалась у 12 (63,2%) пациенток, олигоменорея – у 4 (21,0%), метроррагии – у 3 (15,8%) больных. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 7,4±4,18 года.  Показаниями к диагностическому выскабливанию служили маточные кровотечения и/или подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового исследования при наличии нарушений менструального цикла.  Во всех случаях гистологически была подтверждена простая гиперплазия эндометрия. У 5 (35,7%) пациенток ГПЭ носила рецидивирующий характер, количество диагностических выскабливаний в анамнезе составило от 2 до 4 (в среднем 2,4±0,89).
В течение 6 мес все пациентки получали терапию орлистатом (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.») в суточной дозе 360 мг в непрерывном режиме.  С целью профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия назначался дидрогестероном (Дюфастон) с 16-го по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг. На фоне проводимого лечения рекомендовано придерживаться гипокалорийной диеты с уменьшением содержания количества жиров.
Исходно и после окончания лечения были проведены следующие исследования:
* оценка антропометрических показателей (масса тела; ИМТ, кг/м^2 ), отношение ОТ/ОБ;
* липидный спектр крови: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВН) с расчетом коэффициента атерогенности (КА);
* пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), в рамках которого натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки 75 г глюкозы в плазме крови определяли уровень глюкозы и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) методом радиоиммунного анализа (РИА);
* уровень гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГА-сульфат), эстрадиол, пролактин, кортизол, а также ПССГ методом РИА;
* трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза
(на 6–7-й день менструального цикла при помощи конвексного трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц); особое внимание уделялось состоянию эндометрия и соответствию его дню менструального цикла.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерных программ «Microsoft Exel», «Biostat». Проводилось определение среднего значения показателя (М), стандартного отклонения (s). Полученные результаты сравнивали с помощью параметрического критерия Стьюдента t и дисперсионного анализа, непараметрических методов Вилкоксона и Манна–Уитни. Нулевую гипотезу отвергали при p>0,05.

* *

*Результаты исследования
*До назначения терапии средняя масса тела пациенток составила 103,8±14,72 кг, среднее значение ИМТ – 37,56±4,93 кг/м^2 , средний показатель соотношения ОТ/ОБ – 0,89±0,06. Через 6 мес после лечения масса тела снизилась до 91,28±13,12 кг (p<0,05), ИМТ – до 33,13±4,59 кг/м^2 (p<0,05). Средняя потеря массы тела составила 12,0±4,33 кг, что соответствовало 12,5% от исходных значений, а ИМТ в среднем уменьшился на 11,76%. Снижение массы тела от 5 до 10% было достигнуто у 6 (31,6%) пациенток, от 10 до 15% – у 9 (47,4%) пациенток, более 15% – у 4 (21,0%). На фоне снижения массы тела наблюдалось уменьшение выраженности висцерального ожирения: так, показатель ОТ/ОБ после лечения составил 0,83±0,04 (p<0,05).
На фоне улучшения антропометрических показателей наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови (см. рисунок), что сопровождалось достоверным снижением показателя коэффициента атерогенности с 4,15±1,43 до 2,07±0,5 (p<0,001).
Нормализация жирового обмена привела к нормализации углеводного обмена (табл. 1). Так, до лечения нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 5 (26,3%) пациенток, а после лечения оно сохранилось лишь в 1 (5,3%) случае.
На фоне комплексного лечения ксеникалом и дидрогестероном было отмечено достоверное снижение уровня андростендиона и повышение ПССГ, что в свою очередь приводило к снижению индекса свободных андрогенов (ИСА; табл. 2). Также было отмечено достоверное снижение индекса свободных эстрогенов (ИСЭ) (p<0,001).
При динамическом ультразвуковом исследовании органов малого таза средний размер М-эха достоверно уменьшился и не превышал 8 мм ни в одном случае (p<0,05).
У всех пациенток на фоне проводимой терапии наблюдалась закономерная менструальноподобная реакция. По окончании терапии дидрогестероном лечение орлистатом было продолжено. За время последующего наблюдения в течение 6 мес не было отмечено ни одного случая рецидива гиперплазии эндометрия по клиническим и ультразвуковым данным.

* *

*Заключение
*Известно, что при ожирении нарушаются чувствительность тканей к инсулину, стероидогенез и нормальная продукция гонадотропинов, что приводит к хронической ановуляции и нарушениям функций репродуктивной системы. Результаты проведенных недавних исследований показали, что коррекция массы тела у пациенток с нарушениями менструального цикла и ожирением позволяет достигнуть спонтанного восстановления репродуктивной функции [8, 10]. Однако комплекс мероприятий, применяемых для снижения массы тела, длительный и трудоемкий, требующий от пациентки силы воли, времени и желания. Поэтому очевидна необходимость назначения препаратов, которые позволяют эффективно и быстро достигнуть снижения массы тела.
Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив ГПЭ, с другой –назначение гормонотерапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения. Мы считаем, что для оптимизации лечения этих больных необходимо совместно назначать гормонотерапию и медикаментозную терапию ожирения.
Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что при совместном применении ксеникала и дидрогестерона на фоне снижения массы тела достоверно улучшаются все показатели жирового обмена, снижаются уровни глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки, резистентность тканей к инсулину. В гормональном профиле наблюдаются позитивные изменения, связанные с повышением уровня ПССГ и снижением уровня андростендиона. В итоге после окончания лечения показатели ИСА и ИСЭ достоверно уменьшаются, что является залогом нормализации менструальной функции и высокого противорецидивного эффекта комплексной терапии.
Таким образом, применение комплексной терапии орлистатом (Ксеникалом) и дидрогестероном можно считать оправданным и рекомендовать для лечения пациенток с простой гиперплазией эндометрия и ожирением.

/

Литература
1.    Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М.: Медицина, 1979.
2.    Глазкова О.Л., Топольская И.В., Подзолкова Н.М. Динамика метаболического синдрома у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научн. матер. Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова.  2001–2002; 1 (1): 146–7.
3.    Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практич. гинекол. 1999; 1: 1.
4.    Кузнецова И.В., Томилова М.В. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол.  2006; 4 (5): 58–63.
5.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред.
И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.
6.    Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия (обзор литературы). Пробл.  репрод. 1998; 6.
7.    Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.:
МЕДпресс-информ, 2006.
8.    Тиканова В.В. Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения. Автореф. дис. … канд. мед. наук.
М., 2005.
9.    Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.
10.    Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины. Гинекология.  2005; 1 (7): 51–3.
11.    Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дис. … д-ра мед.  наук. М., 1999.
12.    Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. Гинекология. 2000; 6 (2).
13.    Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2001; 98 (2): 325–31.
14.    Gronroos M, Salmi TA, Vuento MH et al. Mass screening for endometrial cancer directed in risk groups of patients with diabetes and patients with hypertension. Cancer 1993; 71 (4): 1279–82.
15.    Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, Endogenous Hormones, and Endometrial Cancer Risk: A Synthetic Review. Cancer Epidemiol Biomar Prevent 2002; 11: 1531–43.
16.    Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S et al. Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1994; 43 (6): 706–13.
17.    Pasquali R, Pelusi C, Genghini S et al. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9 (4): 359–72.
18.    Pirwany IR, Yates RWS, Cameron IT, Fleming R. Effects of insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea. Hum Reprod 1999; 14 (12): 2963–8.
19.    Tang Th, Glanville J, Hayden CJ et al. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006; 21 (1): 80–9.

Источник:  Consilium medicum /

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос