Роль ксеникала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия
у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением

Д.О.Санта-Мария Фернандес, И.В.Кузнецова
Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО, Москва

* *

*О*жирение – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые в свою очередь могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их [5].
Частота нарушений менструальной функции у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения – к гиперпластическим процессам эндометрия [8].
Еще в 1979 г. Я.В. Бохманом и соавт. была разработана концепция, не утратившая своей актуальности и в настоящее время, согласно которой существует два патогенетических варианта развития гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия. В основе первого патогенетического варианта лежит длительная стимуляция эндометрия эстрогенами при отсутствии или недостаточности антипролиферативного влияния прогестерона. По данному сценарию гиперплазия эндометрия развивается у большинства пациенток (60–70%), чаще в репродуктивном возрасте, и сочетается с нарушениями жирового и углеводного обмена [1].  Согласно современным представлениям ожирение является независимым фактором риска развития ГПЭ и рака эндометрия, что обусловлено рядом патогенетических механизмов, в том числе инсулинорезистентностью [13, 14].
В норме около 95–97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) [2]. В условиях гиперинсулинемии, являющейся результатом инсулинорезистентности, в печени снижается синтез белков-переносчиков гормонов, в частности ПССГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФРСБ). В результате в крови увеличиваются биологически доступные фракции андрогенов, в основном тестостерона, эстрадиола, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), что приводит к повышению их биологического воздействия на органы и ткани [17].
Обладая сродством к рецепторам ИФР-I, инсулин, совместно с ИФР-I, в клетках теки и стромы яичников способствует усилению лютеинизирующего гормона (ЛГ) – зависимого синтеза андрогенов в яичниках, повышая активность цитохрома Р-450с17a, основного регулятора андрогенеза в яичниках и надпочечниках. Повышенные уровни свободного тестостерона и андростендиона, активация андрогенеза в яичниках приводят к атрезии фолликулов, способствуя развитию хронической ановуляции [6].
Помимо накопления стероидных гормонов, в жировой ткани идет активная их конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, главным образом андростендиона в эстрон. Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона конвертируется в эстрон, то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз [16].
Таким образом, при ожирении, особенно при его абдоминальном фенотипе, за счет повышения концентрации эстрона и фракции биодоступного эстрадиола развивается относительная гиперэстрогения. Длительное монотонное воздействие эстрогенов на эндометрий при дефиците прогестерона и отсутствии его нормальной секреторной трансформации способствует развитию ГПЭ [3, 15]. В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия ИФР-I, а пониженный уровень связывающих белков увеличивает биодоступность этого фактора роста. Инсулин и ИФР-I способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия. Кроме того, и ИФР-I, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации.  Таким образом, ИФР-I поддерживает эстрогензависимую пролиферацию, а в условиях гиперэстрогении участвует в формировании ГПЭ [4].
Лечение ГПЭ у пациенток с ожирением – одна из трудновыполнимых задач, которая встает перед гинекологом. Рутинно применяемая гормонотерапия при лечении ГПЭ часто имеет недолгосрочный эффект, и ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [7]. Многие гормональные препараты способствует развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, было показано, что при применении даназола у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом повышается индекс массы тела (ИМТ), ухудшаются показатели как углеводного, так и жирового обмена, повышается артериальное давление, а на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [2]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [11]. Наиболее безопасна с точки зрения метаболизма терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, но побочные эффекты препаратов и их высокая стоимость ограничивают показания к назначению данного вида терапии тяжелыми формами гиперпластических процессов [2, 11].
Альтернативой может служить сочетанная терапия гормонами и препаратами, улучшающими чувствительность тканей к инсулину. Наиболее часто с этой целью назначается метформин. На фоне его использования многие исследователи отмечают нормализацию показателей как углеводного обмена, так и гормонального профиля, что проявляется в снижении концентрации основных яичниковых андрогенов – тестостерона и андростендиона [12, 18].
По мнению других авторов, при применении гормонотерапии у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом происходит ухудшение не столько углеводного, сколько жирового обмена. В связи с этим было предложено совместное назначение гестагенов (норэтистерона ацетат) и статинов (симвастатин и ловастатин). При применении данной комбинации препаратов отмечалось улучшение как показателей липидного спектра крови, так и в целом переносимости гормонотерапии [9].
Однако у женщин с ожирением применение адъювантной терапии без мероприятий, направленных на снижение массы тела, ввиду сохранения негативных влияний избытка жировой ткани, не приводит к адекватному восстановлению функций репродуктивной системы [19]. Поэтому применение препаратов, направленных на снижение массы тела, в частности орлистата, в сочетании с гормонотерапией при лечении ГПЭ у женщин, страдающих ожирением, можно считать оправданным.
Нами было проведено исследование, /целью/ которого явилась оценка эффективности комплексной терапии орлистатом и дидрогестероном у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ и ожирением.

*

Таблица 1. Показатели углеводного обмена до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±s)

*
* *

Показатель

* *

До лечения

* *

После лечения

* *

p
Глюкоза 0, ммоль/л

5,0±0,55

4,6±0,45

0,017
Глюкоза 2, моль/л

7,14±2,35

5,65±1,03

0,04
ИРИ 0, мкМЕ/мл

31,97±7,9

14,86±2,86

0,05
ИРИ 2, мкМЕ/мл

133,2±26,58

81,25±21,15

0,138
Индекс HOMA

7,1±1,76

3,86±1,2

0,132
Индекс Каро

0,27±0,05

0,41±0,05

0,05

*

Таблица 2. Гормональные показатели до и после лечения ксеникалом и дидрогестероном (M±d)

*
* *

Показатель

* *

До лечения

* *

После лечения

* *

p
ЛГ, мМЕ/мл

6,65±3,76

5,4±1,23

0,281
ФСГ, мМЕ/мл

5,7±1,46

5,87±1,6

0,776
ЛГ/ФСГ

1,17±0,56

0,95±0,2

0,215
Пролактин, мкМЕ/мл

249,5±132,7

260,5±70,4

0,807
Эстрадиол, пмоль/л

255,6±180,3

143,1±71,4

0,076
Тестостерон, нмоль/л

1,99±0,78

1,64±0,7

0,248
Кортизол, нмоль/л

348,5±135,1

316,3±97,83

0,553
ДГА-сульфат, мкмоль/л

6,1±1,4

5,6±1,52

0,445
Андростендион, нмоль/л

12,94±2,8

9,13±1,9

0,004
ПССГ, нмоль/л

22,52±6,02

31,0±4,85

0,001
ИСА

9,25±4,54

5,26±2,56

0,026
ИСЭ

10,44±3,1

4,24±2,15

0,001
Рис. 1. Показатели жирового обмена до и после лечения ксеникалом и
дидрогестероном

* *

*Материалы и методы
*Обследованы 19 женщин в возрасте от 20 до 29 лет (средний возраст –
25,4±2,7 года) с ожирением и ГПЭ. Ожирение I степени было диагностировано у 5 (26,4%) пациенток, II степени – у 7 (36,8%) пациенток и III степени – у 7 (36,8%) пациенток. Все обследуемые имели абдоминальный тип распределения жировой ткани, соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 0,89±0,06.  Нарушения менструальной функции носили следующий характер: олигоменорея в сочетании с метроррагиями наблюдалась у 12 (63,2%) пациенток, олигоменорея – у 4 (21,0%), метроррагии – у 3 (15,8%) больных. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 7,4±4,18 года.  Показаниями к диагностическому выскабливанию служили маточные кровотечения и/или подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового исследования при наличии нарушений менструального цикла.  Во всех случаях гистологически была подтверждена простая гиперплазия эндометрия. У 5 (35,7%) пациенток ГПЭ носила рецидивирующий характер, количество диагностических выскабливаний в анамнезе составило от 2 до 4 (в среднем 2,4±0,89).
В течение 6 мес все пациентки получали терапию орлистатом (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.») в суточной дозе 360 мг в непрерывном режиме.  С целью профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия назначался дидрогестероном (Дюфастон) с 16-го по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг. На фоне проводимого лечения рекомендовано придерживаться гипокалорийной диеты с уменьшением содержания количества жиров.
Исходно и после окончания лечения были проведены следующие исследования:
* оценка антропометрических показателей (масса тела; ИМТ, кг/м^2 ), отношение ОТ/ОБ;
* липидный спектр крови: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВН) с расчетом коэффициента атерогенности (КА);
* пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), в рамках которого натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки 75 г глюкозы в плазме крови определяли уровень глюкозы и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) методом радиоиммунного анализа (РИА);
* уровень гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГА-сульфат), эстрадиол, пролактин, кортизол, а также ПССГ методом РИА;
* трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза
(на 6–7-й день менструального цикла при помощи конвексного трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц); особое внимание уделялось состоянию эндометрия и соответствию его дню менструального цикла.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерных программ «Microsoft Exel», «Biostat». Проводилось определение среднего значения показателя (М), стандартного отклонения (s). Полученные результаты сравнивали с помощью параметрического критерия Стьюдента t и дисперсионного анализа, непараметрических методов Вилкоксона и Манна–Уитни. Нулевую гипотезу отвергали при p>0,05.

* *

*Результаты исследования
*До назначения терапии средняя масса тела пациенток составила 103,8±14,72 кг, среднее значение ИМТ – 37,56±4,93 кг/м^2 , средний показатель соотношения ОТ/ОБ – 0,89±0,06. Через 6 мес после лечения масса тела снизилась до 91,28±13,12 кг (p<0,05), ИМТ – до 33,13±4,59 кг/м^2 (p<0,05). Средняя потеря массы тела составила 12,0±4,33 кг, что соответствовало 12,5% от исходных значений, а ИМТ в среднем уменьшился на 11,76%. Снижение массы тела от 5 до 10% было достигнуто у 6 (31,6%) пациенток, от 10 до 15% – у 9 (47,4%) пациенток, более 15% – у 4 (21,0%). На фоне снижения массы тела наблюдалось уменьшение выраженности висцерального ожирения: так, показатель ОТ/ОБ после лечения составил 0,83±0,04 (p<0,05).
На фоне улучшения антропометрических показателей наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови (см. рисунок), что сопровождалось достоверным снижением показателя коэффициента атерогенности с 4,15±1,43 до 2,07±0,5 (p<0,001).
Нормализация жирового обмена привела к нормализации углеводного обмена (табл. 1). Так, до лечения нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 5 (26,3%) пациенток, а после лечения оно сохранилось лишь в 1 (5,3%) случае.
На фоне комплексного лечения ксеникалом и дидрогестероном было отмечено достоверное снижение уровня андростендиона и повышение ПССГ, что в свою очередь приводило к снижению индекса свободных андрогенов (ИСА; табл. 2). Также было отмечено достоверное снижение индекса свободных эстрогенов (ИСЭ) (p<0,001).
При динамическом ультразвуковом исследовании органов малого таза средний размер М-эха достоверно уменьшился и не превышал 8 мм ни в одном случае (p<0,05).
У всех пациенток на фоне проводимой терапии наблюдалась закономерная менструальноподобная реакция. По окончании терапии дидрогестероном лечение орлистатом было продолжено. За время последующего наблюдения в течение 6 мес не было отмечено ни одного случая рецидива гиперплазии эндометрия по клиническим и ультразвуковым данным.

* *

*Заключение
*Известно, что при ожирении нарушаются чувствительность тканей к инсулину, стероидогенез и нормальная продукция гонадотропинов, что приводит к хронической ановуляции и нарушениям функций репродуктивной системы. Результаты проведенных недавних исследований показали, что коррекция массы тела у пациенток с нарушениями менструального цикла и ожирением позволяет достигнуть спонтанного восстановления репродуктивной функции [8, 10]. Однако комплекс мероприятий, применяемых для снижения массы тела, длительный и трудоемкий, требующий от пациентки силы воли, времени и желания. Поэтому очевидна необходимость назначения препаратов, которые позволяют эффективно и быстро достигнуть снижения массы тела.
Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив ГПЭ, с другой –назначение гормонотерапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения. Мы считаем, что для оптимизации лечения этих больных необходимо совместно назначать гормонотерапию и медикаментозную терапию ожирения.
Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что при совместном применении ксеникала и дидрогестерона на фоне снижения массы тела достоверно улучшаются все показатели жирового обмена, снижаются уровни глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки, резистентность тканей к инсулину. В гормональном профиле наблюдаются позитивные изменения, связанные с повышением уровня ПССГ и снижением уровня андростендиона. В итоге после окончания лечения показатели ИСА и ИСЭ достоверно уменьшаются, что является залогом нормализации менструальной функции и высокого противорецидивного эффекта комплексной терапии.
Таким образом, применение комплексной терапии орлистатом (Ксеникалом) и дидрогестероном можно считать оправданным и рекомендовать для лечения пациенток с простой гиперплазией эндометрия и ожирением.

/

Литература
1.    Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М.: Медицина, 1979.
2.    Глазкова О.Л., Топольская И.В., Подзолкова Н.М. Динамика метаболического синдрома у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научн. матер. Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова.  2001–2002; 1 (1): 146–7.
3.    Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практич. гинекол. 1999; 1: 1.
4.    Кузнецова И.В., Томилова М.В. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол.  2006; 4 (5): 58–63.
5.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред.
И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.
6.    Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия (обзор литературы). Пробл.  репрод. 1998; 6.
7.    Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.:
МЕДпресс-информ, 2006.
8.    Тиканова В.В. Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения. Автореф. дис. … канд. мед. наук.
М., 2005.
9.    Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.
10.    Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины. Гинекология.  2005; 1 (7): 51–3.
11.    Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дис. … д-ра мед.  наук. М., 1999.
12.    Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. Гинекология. 2000; 6 (2).
13.    Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2001; 98 (2): 325–31.
14.    Gronroos M, Salmi TA, Vuento MH et al. Mass screening for endometrial cancer directed in risk groups of patients with diabetes and patients with hypertension. Cancer 1993; 71 (4): 1279–82.
15.    Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, Endogenous Hormones, and Endometrial Cancer Risk: A Synthetic Review. Cancer Epidemiol Biomar Prevent 2002; 11: 1531–43.
16.    Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S et al. Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1994; 43 (6): 706–13.
17.    Pasquali R, Pelusi C, Genghini S et al. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9 (4): 359–72.
18.    Pirwany IR, Yates RWS, Cameron IT, Fleming R. Effects of insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea. Hum Reprod 1999; 14 (12): 2963–8.
19.    Tang Th, Glanville J, Hayden CJ et al. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006; 21 (1): 80–9.

Источник:  Consilium medicum /