Системные противогрибковые средства

Противогрибковые средства (антимикотики)— лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).  В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.  В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов) возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.  Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
Классификация по химическому строению:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.  2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол.  3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин.  6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.
По классификации Д.А. Харкевича, противогрибковые средства можно разделить на следующие группы:
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
— антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
— производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
— производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
— антибиотики (гризеофульвин);
— производные N-метилнафталина (тербинафин);
— производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
— препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
— антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
— производные имидазола (миконазол, клотримазол);
— бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.  По клиническому применению противогрибковые средства делят на 3 группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3.Препараты для лечения кандидозов.  Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIXв., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.  В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX века полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза.  Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик— амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.).  Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола— антимикотики II поколения— клотримазол (в 1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол— синтезирован в 1980 г., флуконазол— синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-хх годах, и аллиламины (тербинафин,нафтифин). Антимикотики IV поколения— новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний— липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицинаВ и нистатина), производные триазола (вориконазол— был создан в 1995 г., позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин).  Полиеновые антибиотики— антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин, Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин .В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp.  Полиены активны в отношении некоторых простейших— трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину .В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг.  и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч.  кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин. В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.  Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.  Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании раздражение и ощущение жжения кожи.  В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина — липид-ассоциированные формы амфотерицина. В (липосомальный амфотерицин В амбизом, липидный комплекс амфотерицина  абелсет, липидная коллоидная дисперсия амфотерицина — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина.  Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) современная лекарственная форма амфотерицина В, отличается лучшей переносимостью.  Липосомальная форма представляет собой амфотерицин, инкапсулированный в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов). Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина, липосомальный амфотерицин создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.  Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным препаратом возникают реже.
Показаниями к применению амфотерицина являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.  Азолы (производные имидазола и триазола) наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
— азолы для системного применения, кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);
— азолы для местного применения бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).  Первый из предложенных азолов системного действия кетоконазол в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы, итраконазол (капсулы, р-р д/приема внутрь) и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность), и используется преимущественно местно.
Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной азолы нарушают синтез эргостерола основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч.  14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.  Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes).  Препараты для местного применения могут действовать и фунгицидно в отношении некоторых грибов (при создании высоких концентраций в месте действия). Активность in vitro у азолов варьирует для каждого препарата, и не всегда коррелирует с клинической активностью.  Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол только внутрь.  Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.  Флуконазол, кетоконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации.  Итраконазол, являясь липофильным соединением, накапливается преимущественно в органах и тканях с высоким содержанием жира печень, почки, большой сальник. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.  Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола около 8 ч, итраконазола и флуконазола около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде 80–90%, т.к. метаболизируется лишь частично).
Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции кожную сыпь и др.  Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).  Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол>итраконазол>флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба.  Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин только местно (крем, р-р наружн.).
Эхинокандины. Каспофунгин— препарат из новой группы противогрибковых средств эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались около 15 лет назад. В настоящее время в России зарегистрировано только одно ЛС этой группы каспофунгин, два других (микафунгин и анидулафунгин) находятся в стадии клинических испытаний.  Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза бета-(1,3)-D-глюкана составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования.  Каспофунгин обладает фунгицидной активностью в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину, и фунгистатической активностью в отношении Aspergillus spp. Активен также в отношении вегетативных форм Pneumocystis carinii.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к.  биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.
Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин, амфотерицинВ на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требуют отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.  В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.  C текущей ситуацией и прогнозом развития российского рынка антимикотиков можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Рынок системных противогрибковых средств (антимикотиков) в России».
Автор:
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков
Тел.: (495) 918-13-12, (495) 911-58-70
E-mail: mail@akpr.ru
WWW: www.akpr.ru

Tags:

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…