Проблемы климактерия и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе с использованием препарата «Фемостон (1/5)» Профессор А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник МГМСУ им. Н.А. Семашко Как известно, старение организма является генетически запрограммированным процессом. Однако изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни (у женщин около 80 лет). Это объясняется послевоенным бумом рождаемости и снижением этого показателя в последние годы. Продолжительность периода постменопаузы и старости остается достаточно стабильной (около 1/3 жизни).  Следовательно, более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. Мировая популяция женщин постменопаузального возраста на сегодняшний день составляет 10%. По прогнозам ВОЗ ожидается, что к 2015 году 46% женщин будут старше 45 лет. Поэтому для медицины и общества очень важно обеспечить хорошее состояние здоровья и самочувствия, достойное качество жизни женщин этого возраста.  Климактерий (от греч.climacter — cтупень лестницы) — это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы именно в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий — это ступень, это фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.
В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы:
– пременопауза и
– постменопауза, которые разделены менопаузой.  Пременопауза — это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически — снижением фертильности, а клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций (от недели до нескольких месяцев), чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 лет до 10 лет.  Менопауза — это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно — через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы — около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1-2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.
Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Постменопауза делится на:
– раннюю постменопаузу (3-5 лет);
– позднюю постменопаузу.  В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.  Перименопауза — это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации, либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами.  В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов — 17b-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17b-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений.  Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.
Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов.  Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.  Таким образом, можно выделить следующие эндокринные критерии наступления климактерия:
1)    Увеличение уровня ФСГ (>20-30мМЕ/л);
2)    Увеличение уровня ЛГ;
3)    Снижение уровня эстрадиола (Э2)<100 пмоль/л;
4)    Снижение содержания ингибина;
5)    Снижение индекса эстрадиол/эстрон (<1);
6)    Увеличение соотношения андроген/эстроген;
В организме происходят следующие патофизиологические процессы:
1)    Развивается состояние, близкое к гипергонадотропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ — приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40-50% от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста.  Заместительная гормонотерапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.
2)    Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.
Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки-мишени и связывание там (по правилу «ключ и замок») с соответствующими рецепторами — макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желез, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.  Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5-20 мкг/сут) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.
3)    Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.
4)    Снижается концентрация кальцитонина — гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата.  Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.
5)    Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.  При дефиците половых гормонов могут возникать так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени возникновения их принято делить на три группы, характеристики которых представлены в таблицах 1, 2, 3.

В настоящее время все больше внимания начинает уделяться изучению зависимости между уровнем половых стероидных гормонов и состоянием психики и когнитивных функций.  Когнитивные функции представляют собой процессы и действия, связанные с приобретением и сохранением знаний. Известно, что эстрогены усиливают мозговое кровообращение у женщин в постменопаузе. Более того, в тканях мозга присутствуют как эстроген-, так и прогестерон-рецепторы. Существуют свидетельства, что эстрогены способны препятствовать развитию альцгеймероподобной деменции.  Таким образом, на фоне снижения и «выключения» функции яичников возникает целая гамма изложенных выше расстройств. Поэтому женщины с симптомами дефицита эстрогенов чаще обращаются к гинекологу, терапевту-кардиологу, невропатологу, психиатру, а при появлении урогенитальных симптомов — и к урологу. В связи с этим имеется необходимость в согласовании единой тактики ведения больных с климактерическими расстройствами.
Патогенетически обоснованным лечением и профилактикой постменопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). ЗГТ в пери- и постменопаузе имеет сравнительно небольшую историю и получила активное развитие в последние 15-25 лет. Задачи лечения — устранение ранних и поздних осложнений, связанных с выпадением функции яичников. Исходя из задач, возможны варианты ЗГТ:
* Кратковременная, направленная на ликвидацию ранних симптомов недостаточности яичников, таких как вазомоторные и психоэмоциональные. Длительность такого лечения 3-6 месяцев, лечение можно повторять.
* Длительная (защитная) терапия направлена на профилактику средневременных симптомов и поздних метаболических нарушений, а также болезни Альцгеймера. В этом случае необходима многолетняя ЗГТ, так как, например, только более чем через год от ее начала возможно восстановление 10-25% коллагена кожи, до 5-8% — костной массы.
Принципы гормонопрофилактики и гормонотерапии в
климактерии
1)    Типы — натуральные эстрогены или их аналоги (17b- эстрадиол, эстрадиол валерат, конъюгированные эстрогены).
2)    Дозы эстрогенов соответствуют их уровню в ранней фазе пролиферации.
3)    Прерывистые курсы.
4)    Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.
5)    Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии — 5-7 лет для профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта.
Показания для назначения ЗГТ
1)    Ранние симптомы климактерических расстройств
2)    Средневременные симптомы климактерических расстройств
3)    Поздние метаболические нарушения
4)    Болезнь Альцгеймера.
Требования к ЗГТ
1)    Эффективность
2)    Безопасность
3)    Приемлемость (индивидуальный подбор).
Необходимые исследования перед назначением ЗГТ
1)    Изучение анамнеза
2)    Определение ФСГ (более 20-30 мМЕ/л)
3)    Исследование гениталий (УЗИ)
4)    Исследование молочных желез (маммография, УЗИ)
5)    Цитологическое исследование мазков (по Папаниколау)
6)    Биохимия крови
7)    Липидный спектр крови (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, апо-А, В, ЛП-а)
8)    По показаниям гормоны крови ( пролактин, ТТГ, Т3, Т4, АТ-ТГ)
9)    ДЕХА (моно- и бифотонная)
Типы гормонотерапии
1)    Монотерапия эстрогенами
2)    Комбинированная терапия
а) монофазные
б) 2-х фазные
в) 3-х фазные
Режимы ЗГТ
1)    Циклический (в перименопаузе)
2)    Непрерывный
Главным компонентом лечения являются эстрогены, тогда как добавление прогестагенов необходимо лишь для контроля за состоянием эндометрия.  При выборе препарата для ЗГТ необходима достаточная ориентация в химической структуре эстрогенов и прогестинов.
Выбор дозы эстрогенов для ЗГТ должен быть соразмерен со скоростью метаболических превращений этих соединений в организме и их инактивации. В отличие от 17b-эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации дает слабый системный эффект. В связи с этим суточные дозы 17b-эстрадиола и эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1-2 мг. Аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении дозы 0,625-1,25 мг; суточная доза 17b-эстрадиола при чрескожном введении — 0,05-0,1 мг.
Выбору способа лечения могут помочь также и представления о пути обменных превращений эстрогенных гормонов, как основного лечебного фактора в зависимости от способа введения препарата. После перорального приема гормоны поступают в портальный кровоток и после прохождения через печень — в систему общего кровообращения. При чрескожном же пути введения распределение препарата в общем кровотоке предшествует его метаболическим превращениям в печени. Соответственно этим особенностям обменных превращений при разных способах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая высока при чрескожном пути введения и относительно низка при пероральном приеме.
Пути введения ЗГТ
1)    Оральный — таблетки
2)    Трансдермальный — пластыри, гели
3)    Подкожный — импланты
4)    Влагалищный — кремы, пессарии, таблетки, кольца
5)    Внутриматочный — спирали
6)    Инъекционные — ампулы Абсолютные противопоказания для ЗГТ
1)    Наличие рака молочной железы и половых органов
2)    Кровотечение неясного генеза
3)    Тромбоэмболия в предшествующие 6 месяцев
4)    Печеночная и почечная недостаточность Относительные противопоказания для ЗГТ
1)    Наличие рака молочной железы в анамнезе
2)    Менингиома или меланома
3)    Наличие рака эндометрия в анамнезе
4)    Тяжелые нарушения функции печени, порфирия При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:
– фазу климактерия: перименопауза или постменопауза;
– интактная матка или отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).  В последние 3-4 года назначение ЗГТ чаще используется, начиная с перименопаузы, что способствует более ранней и благоприятной биологической трансформации до наступления менопаузы и иному качеству жизни.  При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:
— в перименопаузе назначаются 2-х или 3-х фазные препараты;
— в постменопаузе назначаются комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме.  У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме (исключение составляет гистерэктомия, произведенная по поводу аденомиоза, когда в качестве ЗГТ показаны комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме).
Огромным прорывом в ЗГТ на сегодняшний день является появление нового монофазного препарата «Фемостон 1/5» для лечения пациенток в постменопаузе. Фемостон 1/5 — это препарат выбора для длительного лечения женщин, находящихся дольше года в постменопаузе. Это идеальная комбинация практически натуральных составляющих в препарате для ЗГТ в постменопаузе. «Фемостон 1/5» содержит 1 мг микронизированного 17b-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона — аналога натурального прогестерона, защищающего от возникновения гиперплазии и рака эндометрия. Препарат выпускается в упаковке, выполненной в виде карманного календаря, и содержит 28 таблеток.  Таблетки круглые, покрытые пленкой, оранжево-розового цвета. Суточная доза составляет 1 таблетку и принимается ежедневно в непрерывном режиме.  Химическая структура: 17b-эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен 3,17b-диол) имеет формулу С12Н34О2 и молекулярный вес 272. Входящий в состав «Фемостона 1/5» микронизированный 17b-эстрадиол идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья (фактически является фитоэстрогеном) и не содержит составляющих животного происхождения. В отличие от кристаллического микронизированный 17b-эстрадиол хорошо всасывается при приеме внутрь и активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень. Основные метаболиты 17b-эстрадиола — эстрон и эстрон-сульфат — частично вновь превращаются в 17b-эстрадиол. Фармакология 17b-эстрадиола хорошо изучена. Прием 17b-эстрадиола один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится полностью в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде глюкуронидов — 17b-эстрадиола и эстрона.  Аналогично эндогенному экзогенный 17b-эстрадиол воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе и на другие органы. Он стимулирует минерализацию костной ткани и положительно влияет на липидный и углеводный обмен, а также на состояние стенок кровеносных сосудов. Таким образом, натуральный 17b-эстрадиол — лучший из существующих эстрогенных компонентов ЗГТ. Главные его преимущества в том, что он меньше воздействует на гепатоциты печени, чем другие эстрогены.
Дидрогестерон (химическая структура —
9b,10a-прегна-4,6-диен-3,20-дион) имеет формулу С21Н28О2 и молекулярный вес 313. Дидрогестерон, входящий в состав «Фемостона 1/5», по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет фактическую копию последнего с перевернутым соответственно в b и a позициях С-9 атомом водорода и метиловой группой в С-10 («ретро»-прогестерон). Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону, но небольшие отличия химической структуры повышают его активность при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств.  Дидрогестерон обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Дидрогестерон является основным метаболитом, циркулирующим в крови после приема дидрогестерона. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении 17b-эстрадиола характеристики дидрогестерона не изменяются, а также прием дидрогестерона в сочетании с 17b-эстрадиолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику 17b-эстрадиола и его основных метаболитов.  Таким образом, препарат «Фемостон 1/5» положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Лучшая переносимость и большая безопасность препарата обеспечивается тем, что «Фемостон 1/5» является низкодозированным, содержит в отличие от других препаратов ЗГТ 1 мг эстрадиола. Клинические данные свидетельствуют о том, что «Фемостон 1/5» уменьшает разрушение костной ткани, является профилактикой потери костной массы в постменопаузе, снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. «Фемостон 1/5» также благоприятно влияет на метаболические показатели.  Входящий в его состав 17b-эстрадиол значительно повышает концентрацию ЛПВП и апопротеина-1, обладающих кардиопротективным действием, и снижает концентрацию ЛПНП и гомоцистеина, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, 17b-эстрадиол поддерживает уровень глюкозы в плазме крови в соответствии с низким уровнем инсулина (снижение резистентности к инсулину) и не нарушает свертываемость и фибринолиз. Как доказано в исследовании Pornel и соавт., «Фемостон 1/5» обладает выраженным кардиопротективным эффектом. Результаты лечения 112 женщин препаратом «Фемостон 1/5» свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8%, апопротеина А1 — на 10% и снижении ЛПНП на 9%, общего холестерина — на 7%, липопротеина-а — на 12%. Комбинация 17b-эстрадиола внутрь с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. Это было доказано в двойном слепом исследовании N. Siddle и соавт., где проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: «Фемостон 1/5» и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес.), но по влиянию на уровень ЛПВП «Фемостон 1/5» оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5%, соответственно; p<0,001). Все это существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.
Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом дидрогестерона. Это сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне приема «Фемостон 1/5» в монофазном режиме не наблюдаются маточные кровотечения, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе.  «Фемостон 1/5» не вызывает увеличения массы тела. При продолжительном приеме препарата «Фемостон 1/5» (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы. Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечается болезненность молочных желез и легкая тошнота.
Таким образом, результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что арсенал средств для ЗГТ в постменопаузе пополнился еще одним достойным препаратом, обладающим высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, приемлемостью и удобством в применении.  На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ, опытом применения препаратов для ЗГТ, свидетельствующим о заметном преобладании преимущества над риском ЗГТ, хорошими диагностическими возможностями, что дает возможность отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения. Все это позволяет рекомендовать широкое внедрение ЗГТ с целью улучшения качества жизни, сохранения работоспособности и здоровья женщины.
Надо помнить, что использование ЗГТ — не пролонгирование жизни, а улучшение ее качества, которое может снижаться под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита.
Итак, своевременное решение проблем климактерия — это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствия, достойное качество жизни все увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот «осенний» период.
Литература:
1.    Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе.  //Гинекология. 2003; №1; Т.5; 10-15.
2.    Кулаков В.И., Сметник В.П. //Руководство по климактерию. М. 2001. 685 .
3.    Crook D., Godsland I.F., Hull J. //Br. J. Obstet.
Gynecol. 1997; Vol. 104; 298-304.
4.    Heikkinen J.E., Vaheri R.T. //Am. J. Obstet. Gynecol.
2000; №3; Vol. 182; 560-567.
5.    Marcus R. //Hormone Res. 1997; Vol. 48; 60-64.
6.    Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos C. //Fert.
Steril. 1998; Vol. 69; 876-882.
7.    Rosen C.J., Conover C. //J. Clin. Endocrinol. Metab.
1997; Vol. 2; 3919-3922.
8.    Thorp J.M., Gavin N.J. //Am. J. Obstet. Gynecol.
2001; №2; Vol. 185; 318-326.
9.    Pornel B., Chevalier O., Netelenbos J.C. Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000.
10.    Siddle N., Jesinger D., Whitehead M. et al. Br J Obst Gynaecol 1990; 97: 1093-1100.  Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.