ПУБЛИКАЦИИ
*Современные методы коррекции гиперандрогенных состояний, применяемые в гинекологии* *Куджоян Лилит С. зав. информационным отделом АГЭ Тел. (091325120)* Гиперандрогения- патологическое состояние, обусловленное избыточной секрецией андрогенов в организме женщины и/или усилением их действия, является результатом серьезных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Гиперандрогения сопровождается гирсутизмом, патологией метаболических процессов (гипергликемия, глюкозурия, т.е. “диабет бородатых женщин”), нарушением менструального цикла, невынашиванием беременности и/или бесплодием. Усиленный рост волос сопровождается повышением жирности кожи, акне, себореей, андрогензависимой алопецией и называется гиперандрогенная дермопатия, что является существенным косметическим дефектом, отражающимся на нервно-психической сфере женщин раздражительностью, склонностью к депрессивным состояниям и другим психоэмоциональным расстройствам, снижающим качество жизни женщин, а также к социальным проблемам, связанным с ограничениями в выборе профессии и сложностями в трудоустройст Гиперандрогения, в зависимости от времени возникновения, причин и степени ее выраженности, вызывает различные нарушения функции яичников:
• Подавляется рост и созревание фолликулов на ранних стадиях фолликулогенеза, возникает аменорея;
• Тормозятся поздние стадии фолликулогенеза и/или нарушается овуляция, что проявляется хронической ановуляцией и олигоаменореей;
• Овуляция хотя и происходит, но развивающееся желтое тело оказывается неполноценным, т.е. имеет место недостаточность лютеиновой фазы цикла как на фоне олигоменореи, так и при регулярных менструациях.  Длительное существование хронической ановуляции и гиперандрогении повышает риск развития рака эндометрия и молочных желез, сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета. У гиперандрогенных пациентов в 4 раза выше риск развития артериальной гипертензии, в 7,4 раза риск инфаркта миокарда, частота сахарного диабета типа 2 составляет 15%, что в 7 раз выше , чем в популяции.
На наш взгляд наиболее полной является классификация гиперандрогенных состояний, представленная в монографии И.И. Дедова:
Классификация гиперандрогенных состояний
I.    Неопухолевые (функциональные) формы “истинной” гиперандрогении:
• Синдром поликистозных яичников
• Стромальный текоматоз яичников, гипертекоз (HAIR-AN) синдром
• Врожденная гиперплазия коры надпочечников (врожденный АГС, ложный женский гермафродитизм, преждевременное половое созревание по гетеросексуальному типу, ВДКН/классическая и неклассическая формы/)
• Гиперпролактинемия;
• Гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко-Кушинга);
• Акромегалия.
II.    Опухолевые формы “истинной” гиперандрогении:
• Андрогенпродуцирующие опухоли яичников (андробластомы, текомы, липидоклеточные опухоли и др.);
• Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы).
III.    Транспортные формы гиперандрогении – снижение продукции в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС):
• гепатиты, цирроз;
• гипотиреоз;
• гипоэстрогения;
• прием экзогенных андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.
IV.    Рецепторная форма гиперандрогении – повышение активности 5α-редуктазы в клетках-мишенях:
• наследственно- конституциональная (генетическая или идиопатическая) форма;
• изменение активности 5α-редуктазной системы под влиянием внешних факторов.
Гирсутизмом принято считать избыточный рост андрогензависимых волос у женщин по мужскому типу, а именно: на груди, лице в виде бакенбард, бороды, усов, на белой линии живота, на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых органах по мужскому типу. При этом другие признаки андрогенизации (угри, андрогенетическая алопеция, низкий тембр голоса, увеличение мышечной массы, увеличение клитора, повышение либидо, нарушения менструального цикла) могут быть слабовыраженными или отсутствовать совсем.
Гипертрихозом принято считать избыточное оволосение на любых участках кожи тела, в том числе на участках, не зависящих от активности андрогенов. Основными причинами гипертрихоза считают генетические особенности, побочное действие некоторых препаратов (препараты йода, кортикостероиды, стрептомицин, диазоксид, циклоспорин, пенициллин, псоралены, миноксидил и др.). Симптоматический гипертрихоз может встречаться при порфирии, черепно-мозговых травмах, истощении, нервной анорексии и др. Указывают на гипертрихоз как на симптом злокачественной опухоли на ранних стадиях ее развития.
Акне – одно из наиболее частых проявлений синдрома ГА, наблюдающееся у 85% людей в возрасте 12–24 лет и около 10% в возрасте 25–40 лет [4, 13].  В литературе имеются сообщения о выявлении ГА у 70–86% пациенток с акне.  Клинико-морфологическая картина гиперандрогении характеризуется полиморфизмом и включает невоспалительные элементы в виде открытых и закрытых комедонов и воспалительные элементы – фолликулярные папулы и поверхностные пустулы, а также узловатые индуративные высыпания.  Высыпания локализуются в основном на коже щек, висков, лба, подбородка, носогубных складок, реже – на боковой поверхности шеи, спине, груди, плечах]. Одним из основных методов лечения акне, связанных с ГА, является антиандрогенная терапия препаратами, селективно подавляющими гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов, следствием которой является ингибирование синтеза андрогенов в яичниках или надпочечниках, а также оказывающих периферическое воздействие (конкурентное блокирование андрогеновых рецепторов в коже и подавление в тканях-мишенях превращения тестостерона в более активный андроген посредством инактивации 5a-редуктазы).
С учетом противоугревого действия предпочтение отдают монофазным низкодозированным препаратам, содержащим гестагены с антиандрогенной активностью.
Таким образом, основными патогенетическими факторами акне у женщин являются:
1)    усиленный андрогензависимый себосинтез (себорея);
2)    андроген-контролируемый комедогенез;
3)    колонизация фолликулов пропионибактериями;
4)    фолликулярное и перифолликулярное воспаление;
5)    генетическая предрасположенность.
Облысение на голове также может явиться следствием андрогенизации.  Различают гнездное, диффузное и андрогенетическое облысение. Первые два вида потери волос не считаются связанными с метаболизмом андрогенов, этиология их мультифакторная (стресс, инфекции, травмы, аутоиммунные процессы, экологические факторы, частое употребление фена, недостаток марганца, селена, цинка, железа, облучение и др.). Андрогенетическое облысение составляет 95% всех типов облысения как у мужчин, так и женщин. Локализация алопеции у женщин – центрально-теменная область с овальными очертаниями. Важным признаком является отсутствие облысения на висках и надо лбом. У мужчин данная зона охватывает лоб, макушку и затылок, при этом другие фолликулы не являются столь чувствительными к андрогенам и этот феномен используется для пересадки волос с других зон головы. Андрогенная алопеция — это обычная форма алопеции, при которой андрогены постепенно приводят к уменьшению размеров волосяных фолликулов на голове. Происходит прогрессивное источение волос и их выпадение, особенно в лобно-теменных областях. Хотя традиционно считается, что гиперандрогенная алопеция связана с избыточной активностью андрогенов в области волосяных фолликулов головы, у большинства пациенток уровень циркулирующих андрогенов нормальный, и предполагается повышенная чувствительность волосистой части головы к андрогенам. Некоторые исследователи предполагают роль надпочечниковой гиперандрогении.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ
Применение препаратов-антиандрогенов является неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации. Основными задачами терапии антиандрогенами являются:
1)    торможение повышенной продукции андрогенов;
2)    уменьшение гонадотропной стимуляции (снижение ЛГ, ФСГ, АКТГ);
3)    снижение эффектов андрогенной стимуляции на органы-мишени (блокада рецепторов);
4)    повышение продукции ПССГ и снижение активных свободных фракций тестостерона;
5)    снижение активности 5a-редуктазы и за счет этого уменьшение кожных проявлений андрогенизации;

Чистые антиандрогены:
К чистым антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения.
Спирпонолактон
Антагонист альдостерона, обратимо связывается с его рецепторами в
дистальных канальцах n блокирует внутриклеточные рецепторы ДГТ
подавляет синтез тестостерона (уже с первых суток применения)
не меняет уровень ПССГ
ускоряет метаболизм андрогенов (стимуляция превращения Т в Е2 в
периферических тканях)
подавление активности 5α-редуктазы кожи
назначается в дозе 25-100 мг внутрь 2 раза в сутки на 3-6-12 мес.
в дозе 100 мг/сут СЛ уменьшает гирсутизм, однако не снижает уровень
андрогенов в крови
при лечении ГСППС и НЭС 150-200 мг/сут на 20-30 дней
эффективен при акне, себореи
Ципротерон (Андрокур-10, Андрокур-50)
Ц. – прогестаген, производное 17-гидроксипрогестерона, обладающее мощным антиандрогенным действием. 1. Обратимо связывается с рецепторами тестостерона и дигидритестостерона. 2. индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя тем самым метаболизм андрогенов 3. обладает слабой глюкокортикоидной активностью 4. может снижать уровень дегидроэпиандростендиона сульфата в сыворотке назначается в дозе 50 мг/сут внутрь с 5-16 д.м.ц., а этинилэстардиол- по 0,05 мг/сут внутрь с 5-26 д.м.ц. Через 3-6 мес. Дозу ципротерона снижают.  Флутамид- нестероидный антиандроген: способен замещать РА в органах-мишенях (слабее связывается с рецепторами андрогенов, чем спиронолактон и ципротерон) n несколько угнетает синтез тестостерона n при неэффективности КОК добавление флутамида приводит к статистически значимому уменьшению оволосения, снижению уровней андростендиона, дигидротестостерона, ЛГ и ФСГ.  Назначение в высоких дозах Флутамида (250 мг внутрь 2-3 раза в сутки) позволяет повысить его эффективность.
Финастерид – антагонист 5-α-редуктазы: не действует на гонадотропную функцию гипофиза не снижает уровень гонадотропинов достоверно снижает уровни Т и ДГТ в крови, уменьшая выраженность гирсутизма.  не действует на РА успешен при гирсутизме, алопеции и акне Назначение в высоких дозах Финастерида (5 мг/сут. — 3 мес.) позволяет повысить эффективность.  Рис. 1. Эффективность комплексной терапии (КОК + местная) в группах сравнения (n=30).
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов, некоторые из которых также обладают антиандрогенным действием.
Основные цели использования КОК при гиперандрогении – снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогенной стимуляции в кожных дериватах.
В зависимости от гестагенного компонента при использовании КОК могут иметь место как интенсификация, так и регресс признаков андрогенизации.  Так, известно, что гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно выраженной андрогенной активностью.
Гестагены последнего поколения, содержащие гестаген, дезогестрел, норгестимат, обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные КОК последнего поколения, такие как регулон, новинет, три-мерси и др., целесообразно рекомендовать для применения женщинами при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны комбинированные контрацептивы последнего поколения при гиперандрогении яичникового происхождения. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в КОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ПССГ и снижается активность эндогенных андрогенов. Так как при длительном использовании КОК со временем могут уменьшаться яичники вследствие подавления гонадотропинов, при гипоталамических и надпочечниковых формах гиперандрогении эти средства следует рекомендовать краткосрочными курсами.  Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее чем через 3 мес, иногда требуется индивидуальный подбор препарата.  На двух уникальных прогестагенах, обладающих выраженным антиандрогенным действием, следует остановиться подробнее. Так как препараты, содержащие эти гестагены, сочетают в себе все необходимые свойства, желательные для антиандрогенов, они на сегодняшний день расцениваются как наиболее эффективные, безопасные и доступные в клинической практике.  Наиболее известным в гинекологической практике является препарат “Диане-35” – комбинированный гормональный контрацептив, каждая таблетка которого содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ципротерона ацетата.  При выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 рекомендуют включить в терапию дополнительно андрокур в первую фазу цикла по 1 таблетке или больше с 1-го по 15-й дни цикла в течение 3–6 мес. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма – 12 мес и более, при акне и себорее эффект наступает быстрее – в среднем через 3–6 мес. Опыт показывает, что к концу 1-го года использования препарата 57% женщин отмечают утоньшение и значительное замедление темпа роста волос, особенно в сочетании приема диане-35 с эпиляцией.  а. Пациентка С., 35 лет, III степень тяжести акне.  б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК  “Диане-35”.  В настоящее время в распоряжении врачей появился новый прогестаген диеногест, который сочетает в себе свойства прогестерона и норстероидов и обладает выраженным гестагенным эффектом и антиандрогенным действием.  Диеногест относят к новому классу гибридных гестагенов за счет отсутствия в химической структуре 17a-этинильной группы, типичной для других производных нортестостерона. Интересно, что подавление овуляции диеногестом связано в основном с его влиянием на яичники и в меньшей мере на гипоталамо-гипофизарную систему. Однако в сочетании с этинилэстрадиолом диеногест в значительной мере подавляет секрецию гонадотропинов.
Механизм антиандрогенного действия диеногеста разносторонний, включает в себя подавление активности 5a-редуктазы, снижение биосинтеза андрогенов, отсутствие эффекта связи с ПССГ, за счет чего снижается концентрация активного эндогенного тестостерона.
Диеногест является компонентом нового комбинированного орального контрацептива “Жанин”. В одном из рандомизированных исследований, посвященных изучению эффекта жанина на сальность кожи, acne и сальность волос, С. Moore и соавт. (1999) было показано, что помимо выраженного клинического эффекта препарат уменьшал площадь сечения сальных желез кожи головы и снижал уровень андрогенов периферической крови. Через 6 мес приема препарата “Жанин” уровень тестостерона снижался на 43%, ДГА-С на 32%, ДГТ – на 26%, а уровень ПССГ повышался на 28%.  а. Пациентка Л., 21 год., II степень тяжести акне.  б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Жанин”.  В другом крупном исследовании, проведенном на более чем 11 000 женщин, помимо всех других позитивных эффектов жанина как современного гормонального контрацептива оценивали эффект препарата на состояние кожи. Важно отметить, что на полное излечение или значительное улучшение состояния кожи указали более чем 80% пациенток, уже через 6 мес приема данного контрацептива. Большинство женщин, принимающих жанин, указали также еще на один важный аспект препарата: снижение частоты мытья волос.  По своему благотворному действию на кожу и на уровни эндогенных андрогенов жанин приближается к препарату “Диане-35”.  Другой антиандроген-прогестин-дроспиренон. Дроспиренон (производное спиронолактона): n обладает антиминералокортикоидной активностью, сходной с активностью 20–25 мг спиронолактона n блокада андроген-рецепторов n антигонадотропная активность n стимуляция синтеза ПССГ печенью n отсутствие вытеснения тестостерона из связи ПССГ n подавляющее действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов) n способствует выведению жидкости из организма и как следствие – снижению массы тела.  “ЯРИНА” (3 мг дроспиренона + 30 мкг этинилэстрадиола) эффективен при угревой сыпи и себорее а. Пациентка Б., 33 г., III степень тяжести акне.  б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Ярина”.  Кроме препаратов с антиандрогенным влиянием для лечения кожных проявлений гиперандрогении, таких как acne, гирсутизм, себорея, применяется ряд других средств, включая медикаментозную терапию и физические методы воздействия. Рациональная терапия определяется патогенетическими факторами, учитываются длительность процесса, возраст, глубина поражения. Большое значение придается коррекции психоэмоционального статуса, общественной адаптации больной. В лечении acne используются противовоспалительные средства, абразивные вещества, детергенты. При невоспалительных комедонах средствами выбора являются препараты салициловой кислоты, серосодержащие средства, азелаиновая кислота, ретинола пальмитат, ретиноиды (третиноин, изотретиноин), бензоилпероксид.
Таким образом, сегодня имеется достаточно широкий спектр препаратов, которые можно с успехом применять женщинам с андрогензависимыми поражениями кожи. Целесообразно комбинировать препараты различной направленности действия. Для достижения эффекта следует придерживаться определенных принципов консультирования и диагностики. Так, перед лечением антиандрогенами необходимо попытаться установить источник гиперандрогении, исключив в первую очередь опухоли, беременность и тщательно обосновать цель патогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству, возможные побочные реакции.
После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжать лечение на так называемом поддерживающем режиме. Пациенткам следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта и что после прекращения терапии некоторые симптомы могут рецидивировать. Лечить таких пациенток целесообразно совместно с дерматологом и косметологом, что позволяет повысить эффективность терапии.
*Клинико-лабораторные параметры эффективности терапии гиперандрогении
метформином (ГЛЮКОФАЖЕМ)  в течение 6–24 мес.*
Клинические эффекты
1.    Улучшение менструальной функции, индукция спонтанной и стимулированной овуляции, повышение частоты зачатия
2.    Снижение частоты спонтанных выкидышей, снижение частоты гестационного диабета, улучшение исходов беременности в отсутствие тератогенного эффекта
3.    Уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себореи, других симптомов гиперандрогении
4.    Снижение аппетита, массы тела, артериального давления
Лабораторные эффекты
1.    Снижение уровня инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1)
2.    Снижение уровня холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, повышение концентрации липопротеидов высокой плотности
3.    Снижение уровня андрогенов, ЛГ, ингибитора активатора плазминогена
4.    Повышение уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина, связывающего белка для ИФР-1 В группе сенситайзеров инсулина российским врачам наиболее знаком препарат Глюкофаж в дозе 500 и 850 мг. Он стал привычным не только для эндокринологов (при терапии сахарного диабета типа 2), но и для гинекологов-эндокринологов – именно с этого препарата началась история лечения СПКЯ сенситайзерами в нашей стране (М.Б.Анциферов и соавт., 2001; Е.А.Карпова, 2002; Н.Г.Мишиева и соавт., 2001; Г.Е.Чернуха и соавт., 2001). Режим дозирования. 1-я неделя: 1 таблетка на ночь, 2-я неделя: + 1 таблетка перед завтраком, 3-я неделя: + 1 таблетка перед обедом. Средняя суточная доза 1,5–2,5 г.
Длительность приема. Минимум 6 мес, максимум до 24 мес, средняя продолжительность 1 год.
Перерыв/отмена в приеме препарата осуществляется в течение нескольких дней при любом остром заболевании и проведении рентгеноконтрастных исследований по поводу других состояний (риск лактат-ацидоза).  Монотерапия метформином по индукции овуляции превышает эффект плацебо вдвое (46% против 24%, p<0,00004), а комбинация его с КЦ позволяет повысить чувствительность к индукторам овуляции у пациенток, ранее резистентных к КЦ, в 5 раз (64% против 12%, p<0,000001). После коррекции на эффект плацебо истинная активность метформина в отношении способности регулировать зачатие оказалась ощутимо высокой только при комбинации с КЦ (52% у КЦ-рефрактерных против 22% при монотерапии у ранее не принимавших КЦ, p<0,000001). На основании этого нами разработан план действий по лечению бесплодия КЦ и метформином на фоне параллельной неспецифической профилактики внутриутробных аномалий развития.
Лечение пациенток с ВГКН
Наиболее эффективна терапия заболевания, если она начата до 7-летнего возраста. Основная цель терапии- компенсация недостаточности коры надпочечников, подавление избыточного уровня андрогенов и нормализацция гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений. С этой целью применяются дексаметазон, преднизолон, метипред, причем терапия проводится пожизненно. Следует учесть, что 0,5 мг дексаметазона по активности воздействия на организм равняются 3,5 мг преднозолона. После проб с АКТГ и дексаметазоном доза препаратов подбирается в зависимости от исходных концентраций ДЭА, ДЭА-С в крови или 17-КС в суточной моче, костного возраста ребенка и степени вирилизации к началу лечения.
*Лечение пациенток с ВГКН *
Наиболее эффективна терапия заболевания, если она начата до 7-летнего возраста. Основная цель терапии- компенсация недостаточности коры надпочечников, подавление избыточного уровня андрогенов и нормализацция гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений. С этой целью применяются дексаметазон, преднизолон, метипред, причем терапия проводится пожизненно. Следует учесть, что 0,5 мг дексаметазона по активности воздействия на организм равняются 3,5 мг преднозолона. После проб с АКТГ и дексаметазоном доза препаратов подбирается в зависимости от исходных концентраций ДЭА, ДЭА-С в крови или 17-КС в суточной моче, костного возраста ребенка и степени вирилизации к началу лечения.

Главный партнер Ассоциации гинекологов-эндокринологов – компания «Astellas»
<http://www.astellas.ru>
Антиандрогенным эффектом в той или иной мере обладают различные средства. Однако реальные результаты можно получить, если они дают значительное снижение циркулирующих в крови активных андрогенов и препятствуют образованию комплекса андроген–рецептор. Препаратами выбора в настоящее время являются чистые, или простые, антиандрогены и гормональные контрацептивы.