А. И. Гус, Л. А. Марченко, Н. В. Александрова, З. Т. Габибуллаева, Г. В. Тагиева
Угасание функции яичников — сложный и продолжительный по времени процесс. В отношении различных вариантов этого состояния имеется своя терминология, хотя разграничение терминов в значительной степени искусственное. Некоторые исследователи считают целесообразным выделять «раннее выключение функции яичников» — симптомокомплекс, формирующийся у женщин 40–45 лет, и «преждевременное выключение функции яичников», возникающее в возрасте до 40 лет [13]. Примечательно, что две тысячи лет назад менопауза в 40 лет рассматривалась как нормальное явление (Аристотель, IV век до н. э.). С увеличением продолжительности жизни возрастает и средний возраст наступления менопаузы.
История систематизированного изучения преждевременного выключения функции яичников, или преждевременной недостаточности функции яичников (ПНЯ), началась в 30-е гг. XX столетия, когда впервые было выявлено повышение уровня гонадотропинов у молодых женщин, которые ранее регулярно менструировали. В 1950 г. Аtria [10] представил основную клиническую характеристику больных с преждевременным эстрогенным дефицитом. В начале 1960-х гг. Hertz [20] описал четырех пациенток с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), у которых в биоптатах яичников при последующем их гистологическом исследовании были обнаружены фолликулы на различной стадии зрелости. Подобные клинико-анатомические находки сделали в 1969 г. Jones и de Morales-Ruchsen [18], описавшие трех пациенток с вторичной аменореей, бесплодием, высоким уровнем гонадотропинов и сохраненным фолликулярным аппаратом. Подобное состояние было ими охарактеризовано как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром — по имени одной из этих пациенток. Согласно данным Fenichel [17], у половины женщин с ПНЯ в яичнике имеются единичные фолликулы, которые периодически функционируют, поэтому у этих пациенток изредка могут спонтанно наступать овуляции и в отдельных случаях даже возникать беременности. Подобные клинико-гормональные взаимоотношения прослеживаются на протяжении 6 и более лет после наступления гипергонадотропной аменореи.
С 1967 г. под ПНЯ подразумевается нефизиологическое прекращение менструации у женщин до 40 лет. Частота данной патологии среди женской популяции репродуктивного возраста составляет приблизительно 1% [4, 7, 14, 20].
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет способствует формированию не только целой гаммы вазомоторных и эмоционально вегетативных проявлений, но также является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и снижения минеральной плотности костной ткани. В связи с тем что все представленные выше метаболические нарушения сохраняются по крайней мере на протяжении 7–10 лет, предшествующих возрасту физиологической менопаузы, пациенток с ПНЯ следует выделять в особую группу риска, требующую постоянного диспансерного наблюдения и обязательного назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Установлено, что с момента рождения и до 50 лет число примордиальных фолликулов у женщин постепенно снижается с 1–2 млн до 10 тыс. в каждом. Большинство фолликулов подвергается атрезии на стадии малых антральных [22]. Следует отметить, что в 37–38 лет помимо этого выявляется выраженная атрезия — за счет примордиальных фолликулов, что значительно ускоряет процесс их исчезновения из яичника [16]. О процессах, контролирующих эти «возрастные коридоры» жизни яичников, известно крайне мало.
Время прекращения функционирования яичников может зависеть как от величины яичникового пула, так и от скорости атрезии. Время наступления менопаузы у женщин — наследственный признак. Количество родов и факторы внешней среды, такие, как питание, социально-экономический статус, также оказывают влияние на возраст наступления менопаузы. Вредные привычки, в особенности курение, могут приблизить ее наступление.
Точная природа ПНЯ неясна. Это состояние описывается как «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные факторы внешней среды, а также дефекты в структурах и /или действия гонадотропинов.
В ходе последних исследований Krauss и соавторы [19] обнаружили ген (ПНЯ 1), расположенный на участке Xq21.3–q27 или Xq26.l–q27, ответственный зa преждевременное истощение яичников. Powell и соавторы открыли второй ген (ПНЯ 2) родственного происхождения, расположенный проксимальнее к локусу Хq в ql3.3–q21.1.
Преждевременное истощение яичников нередко выявляется в семьях, где имеются редкие наследственные патологии, такие, как галактоземия (лактазная недостаточность), блефарофимоз, причем механизм повреждения яичников при этих генетических расстройствах неизвестен. При галактоземии у девочек развивается первичная или вторичная аменорея, в то время как у мужчин репродуктивная функция остается интактной. При блефарофимозе только у каждой второй женщины развивается ПНЯ, при этом клиническая картина заболевания часто сходна с синдромом резистентных яичников.
К наиболее редким генетическим причинам семейных случаев ПНЯ относится дефект гена, кодирующего синтез рецептора к ФСГ. У таких женщин выявляются гипоплазия яичников, множество примордиальных фолликулов, остановившихся в развитии на ранней стадии.
Степень повреждения яичников в результате лучевого и химического воздействия зависит от величины, дозы и продолжительности воздействия, а также от возраста пациентки. Доза порядка 6 Грей обычно приводит к стойкому повреждению яичников.
Препараты, используемые в онкологической практике и обладающие антимитотическим и цитотоксическим действием, могут приводить к выраженному угнетению функции яичника у женщин [12]. Данные, опубликованные в 1998 г. [8, 23], подтверждают, что гранулезные клетки являются в яичнике главной мишенью для циклофосфана, что приводит к ПНЯ за счет истощения фолликулярного аппарата в связи с активацией процесса апоптоза, который, в свою очередь, приводит к стойкой атрезии примордиальных фолликулов, в норме протекающей в циклическом режиме. Выявленная в пубертатном возрасте устойчивость яичников к воздействию химиопрепаратов натолкнула исследователей на мысль о возможности осуществления непосредственно перед назначением химиопрепаратов медикаментозного подавления роста и созревания фолликулов. В 1995 г. Ataya и соавторы [9] доказали на женских особях резус-обезьян, что агонисты гонадотропинрелизинг-гормона (ГнРГ) защищают яичник от воздействия циклофосфамидов. Назначение агониста ГнРГ параллельно с химиопрепаратом значительно снизило скорость ежедневной гибели примордиальных фолликулов.
Источник: : medlinks.ru