Алекс Ф. Мулер и Ари Бергхаут
(Arie Berghout & Alex Muller)
Thyroid international 3 – 2004
1.    ВВЕДЕНИЕ
Тиреоидиты представляют собой воспалительные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) [1]. Среди них наиболее часто встречается аутоиммунный тиреоидит; среди прочих этиологических факторов следует указать инфекции, терапию 131I и проч. [1]. Аутоиммунные тиреопатии могут сопровождаться нарушением фертильности, при этом не только на этапе зачатия и беременности, но и в послеродовом периоде. С другой стороны, сама беременность может способствовать манифестации аутоиммунных заболеваний ЩЖ.  [вверх] [к оглавлению]
2.    АНТИТЕЛА К ЩЖ И САМОПРОИЗВОЛЬНОЕ ПРЕРЫВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
2.1.    Этиология и патогенез
В связи с тем, что у плода экспрессируется огромное число отцовских антигенов гистосовместимости, вполне понятно, что беременность серьезнейшим образом сказывается на иммунной системе женщины. Более того, в ситуации нарушения адаптационных возможностей иммунной системы повышается риск самопроизвольного прерывания беременности (СПБ) [2]. Во время беременности, благодаря совместному действию ряда механизмов, происходит подавление активности цитотоксического и цитолитического звеньев клеточно-опосредованного иммунного ответа [3]. Во-первых, трофобласт экспрессирует специфические отцовские молекулы МНС 1-го класса, которые обозначаются как HLA-G и могут функционировать как лиганды для натуральных киллеров (NK), предотвращая атаку этими клетками плода [4].  Во-вторых, под влиянием кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), стимулируется экспрессия апоптотических Fas-лигандов (Fasl) на трофобласте и плодной поверхности децидуальных клеток. Апоптоз активированных Т-лимфоцитов, индуцированных Fasl также стимулируется КРГ. Таким образом, активированные плацентарные материнские лимфоциты, судя по всему, погибают в результате апаптоза. Описанные процессы увеличивают вероятность успешной имплантации и развития эмбриона на ранних сроках [5].  Наряду с адаптационными изменениями на локальном уровне в системе мать-плод, происходят и системные изменения. Как минимум отчасти они регулируются локальной продукцией эстрогенов и ХГЧ [2, 6, 7]. Действуя совместно, эти гормоны периориентируют иммунную систему от деструктивного клеточного ответа, опосредованного Т-хелперами 1-го типа (Th-1), в сторону гуморальной иммуносупрессии, опосредованной Т-хелперами 2-го типа (Th-2) [3].
2.2.    Самопроизвольное прерывание беременности в случаной выборке женщин Stagnaro-Green et al [8] обследовали 552 женщины без нарушения функции ЩЖ и обнаружили, что носительство антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и/или к тиреоглобулину (АТ-ТГ) является фактором риска СПБ в первом триместре (17% против 8,4% в контрольной группе). Аналогичные данные были получены Glinoer D., et al [9], которые обследовали 45 женщин-носительниц АТ-ТПО и 603 женщины без АТ-ТПО и показали, что СПБ значимо чаще происходило в основной группе (13,3% против 3,3%). С тех пор было опубликовано ещё несколько сообщений, подтверждающих эту концепцию (рис.  1), при этом, в первую очередь, повышенным риском СПБ сопровождалось носительство АТ-ТПО [10 — 12].
В проспективном исследовании, в которое были включены 54 женщины без нарушений функции ЩЖ и которым планировалось проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), не было выявлено статистически значимой связи между носительством АТ-ТПО и СПБ. Тем не менее, у носительниц АТ-ТПО СПБ произошло в 33% случаев, тогда как в контрольной группе – только у 19% женщин [13]. Результаты нашего исследования противоречат результатам упоминавшихся исследования, что можно объяснить несколькими причинами [14]. Во-первых, сама по себе распространённость носительство АТ-ТПО среди беременных была достаточно низка, а в тех случаях, когда они определялись, напряженность аутоиммунной реакции была достаточно низка. Во-вторых, мы определяли уровень АТ-ТПО у женщин до наступления беременности, тогда как другие исследователи – уже после её наступления. Принимая во внимание иммунологические изменения, которые происходят во время беременности [15], эти отличия в дизайне могли приводить к включению в исследование женщин с менее выраженной аутоиммунной агрессией против ЩЖ, что, отчасти, может объяснить полученные отличия. Кроме того, мы обследовали женщин, которым было предпринято ЭКО, тогда как в другие исследования включались женщины с обычной беременностью. Суммируя сказанное, в настоящее время существует достаточно свидетельств о связи носительства АТ-ТПО и СПБ.
2.3.    Привычное невынашивание беременности В общей популяции примерно у 0,3 – 3% женщин происходит 3 и более СПБ [16]. В большинстве случаев, причина привычного невынашинваия остается неизвестной [16]. В одном из исследований Bussen и Steck [17] сравнивали распространенность носительства АТ-ТПО у 28 женщин с привычным невынашиванием; контрольную группу составили 28 женщин. В результате оказалось, что в основной группе АТ-ТПО определялись у 39% женщин, а в контрольной – у 7% (p < 0,001). Аналогичные результаты были получены Kutteh et al и Mecacci et al [18, 19] (рис. 2). Тем не менее, Esplin et al, не обнаружили отличий распространенности носительства АТ-ТПО у женщин с привычным невынашиванием и отсутствием СПБ в анамнезе [20]. Это можно объяснить достаточно высокой распространенностью носительства АТ-ТПО в контрольной группе [20, 21].
Два исследования изучали исходы беременности у женщин с СПБ в анамнезе (рис. 3). Pratt et al [22] показали, что у носительниц АТ-ТПО очередная беременности прерывается существенно чаще, чем в контрольной группе. С другой стороны, Rusworth et al [23] в похожем исследовании такой связи не обнаружили. Таким образом, суммируя приведенные данные, можно говорить о том, что данные о связи носительства антител к ЩЖ и привычного невынашивания, которое определяется как три и более СПБ, противоречивы.  [вверх] [к оглавлению]
3.    АУТОИММУННЫЕ ТИРЕОПАТИИ И БЕРЕМЕННОСТЬ
3.1.    Гипотиреоз
Повышенный уровень ТТГ определяется у 2 – 2,4% беременных [24, 25]. В западных странах основной причиной повышения уровня ТТГ является АИТ [26].  Гипотиреоз во время беременности может привести к серьезным акушерским осложнениям, среди которых наиболее часто видимо встречается гипертензия [27]. Среди прочих осложнений описаны отлойка плаценты, послеродовые кровотечения, мертворождение, низкий вес и анемия [27]. Кроме того, гипотиреоз у беременных может приводить к неврологическим и психическим нарушениям у плода. В ситуации сочетания гипотиреоза матери с гипотиреозом у плода эти нарушения наиболее тяжелы. Такая ситуация может происходить при тяжёлом йодном дефиците [28], а также вследствие воздействия блокирующих антител к рецептору ТТГ, которые могут проникать через плаценту и вызывать гипотиреоз у плода [29].  Недавно было показано, что у детей, рожденных женщинами, у которых на 12 неделе беременности уровень fT4 был ниже 10 перцентиля нормальных значений (независимо от того, какой был уровень ТТГ и АТ-ТПО), определялись более низкие показатели психического развития, по сравнению с детьми, матери которых имели более высокий fT4 [30]. Кроме того, дети, рожденные женщинами, у которых уровень ТТГ во втором триместре был повышен, в возрасте 7 – 9 лет имели более низкий IQ по сравнению с контрольной группой [26]. В связи с этим, совершенно очевидно, что абсолютно все женщины с гипотиреозом должны получать заместительную терапию L-T4. Более того, важно отметить, что во время беременности у женщин с гипотиреозом существенно увеличивается потребность в L-T4, что требует соответствующего увеличения его дозы [31].
3.2.    Тиреотоксикоз
Транзиторный гестационных гипертиреоз (ТГТ) является наиболее частой причиной повышения уровня fT4 во время беременности и встречается у 2 – 3% европейских женщин, тогда как среди азиаток его распространенность достигает 11% [32]. Его причиной является структурная гомология ТТГ и ХГЧ и, соответственно, их рецепторов, в результате чего, большие количества ХГЧ могут активировать рецептор ТТГ и стимулировать ЩЖ [33]. ТТГ имеет не аутоиммунный генез и, поэтому здесь обсуждаться не будет.  Иммуногенный тиреотоксикоз, а именно болезнь Грейвса (БГ) встречается примерно у 1 из 1000 – 2000 беременных женщин [34, 35]. Он ассоциирован с такими акушерскими осложнениями, как низкий вес плода, преждевременные роды и эклампсия [35]. Риск развития этих осложнений напрямую зависит от тяжести тиреотоксикоза [35, 36].
В связи с тем, что литературе были сообщения об аплазии кожи новорожденных, матери которых получали во время беременности тиамазол, препаратом выбора лечения БГ у беременных традиционно считается пропилтиоурацил (ПТУ). Тем не менее, в других исследованиях [37, 38], связи между приёмом тиамазола и аплазией кожи выявлено не было, что существенно ослабляет позиции ПТУ.
Основной принцип тиреостатической терапии во время беременности заключается в незначении минимальных доз тиреостатика, без его комбинирования с L-T4, с целью поддержания уровня fT4 на верхней границе нормы или несколько выше нормы [39]. При необходимости доза тиреостатика увеличивается для купирования тиреотоксикоза [35]. По данным литературы доза ПТУ может варьировать от 25 до 450 мг/день, а тиамазола – от 2,5 до 40 мг/день [40].
4.    Послеродовый тиреоидит
Послеродовый тиреоидит (ПТ) представляет собой синдром транзиторного или постоянного нарушения функции щитовидной железы, развивающийся в течение первого года после родов, в основе которого лежит иммунное воспаление ЩЖ [3]. Его распространенность варьирует от 1,1 до 21,1%. ПТ тесно ассоциирован с носительством АТ-ТПО и рядом гаплотипов МНС [3]. При классическом варианте ПТ нарушение функции ЩЖ носит двухфазный характер: за тиреотоксической фазой следует гипотиреодная. Но заболевание может быть представлено и какой-то одной из этих фаз [3]. Симптомы и той и другой фаз, как правило, неспецифичны, но при подробном опросе могут быть заподозрены. Особенно это касается пациенток с послеродовой депрессией, которая с повышенной частотой встречается при ПТ, при этом независимо от его фазы [3]. В клинической практике наиболее важна дифференциальная диагностика тиреотоксической фазы ПТ и БГ, поскольку лечение деструктивного и истинного тиреотоксикоза принципиально отличаются.  Диагноз позволяет подтвердить наличие эндокринной офтальмопатии, определение уровня АТ-рТТГ, а также сцинтиграфия ЩЖ и динамическое наблюдение [3]. При выборе тактики лечения необходимо понимать, что тиреотоксикоз при ПТ обусловлен высвобождением тиреоидных гормонов из разрушающихся тиреоцитов и этот процесс носит самолимитирующийся характер.  Гипотиреоидная фаза обычно развивается через 4 – 8 месяцев и продолжается еще 4 – 6 месяца. Гипотиреоз в исходе ПТ носит стойкий характер в 12 – 61% случаев [3]. В любом случае, при гипотиреозе показано назначение заместительной терапии L-T4. Для того, чтобы определить произошло восстановление функции ЩЖ или нет, примерно через 6 месяцев целесообразно отменить терапию L-T4.
[вверх] [к оглавлению]
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АИТ и прерывание беременности
Носительство антител к ЩЖ ассоциировано с повышенным риском самопроизвольного прерывания беременности (СПБ) у женщин без СПБ в анамнезе. То, что касается привычного невынашивания, которое определяется как три и более СПБ – эта связь не вполне понятна.
Аутоиммунные тиреопатии
Поскольку, как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе риск развития осложнений, как для матери, так и для плода зависит от уровня fT4, его незамедлительная коррекция и является первостепенной задачей. Если гипотиреоз выявляется во время беременности, женщине необходимо сразу назначить полную заместительную дозу L-T4 (1,9 мкг/кг при аутоиммунном гипотиреозе, 2,3 мкг/кг при гипотиреозе после аблативной терапии) [24].  Поскольку во время беременности увеличивается потребность в L-T4, необходим регулярный контроль уровня ТТГ и fT4. При выявлении истинного тиреотоксикоза (болезнь Грейвса) во время беременности, женщине показана консервативная терапия тиреостатиками, целью которой является поддержание высоконормального или незначительно повышенного уровня fT4 [39].
Послеродовый тиреоидит
Послеродовый тиреоидит (ПТ) встречается в течение первого года после родов у 1,1 – 21,1% женщин. Существенно чаще он встреается у носительниц АТ-ТПО.  В типичной ситуации ПТ представлен двумя фазами: за транзиторным деструктивным тиреотоксикозом следует гипотиреоидная фаза, после которой, как правило, восстанавливается эутиреоз. Гипотиреоз оказывается стойким в 12 – 61% случаев [3].
[вверх] [к оглавлению]
ЛИТЕРАТУРА
Berghout A, Muller AF. Multinodular goiter, toxic adenoma and thyroiditis. In: Harris PE, Bouloux P-MG, Biller BMK, editors.
Endocrinology in Clinical Practice. London: Martin Dunitz Ltd, 2003:
269–285.
Szekeres-Bartho J, Par G, Szereday L, Smart CY, Achatz I. Progesterone and non-specific immunologic mechanisms in pregnancy. Am J Reprod Immunol 1997; 38(3):176–182.
Muller AF, Drexhage HA, Berghout A. Postpartum thyroiditis and autoimmune thyroiditis in women of childbearing age: recent insights and consequences for antenatal and postnatal care. Endocr Rev 2001;
22(5):605–630.
Khalil-Daher I, Riteau B, Menier C, Sedlik C, Paul P, Dausset J et al.  Role of HLA-G versus HLA-E on NK function: HLA-G is able to inhibit NK cytolysis by itself. J Reprod Immunol 1999; 43(2):175–182.  Makrigiannakis A, Zoumakis E, Kalantaridou S, Coutifaris C, Margioris AN, Coukos G et al. Corticotropin-releasing hormone promotes blastocyst implantation and early maternal tolerance. Nat Immunol 2001;
2(11):1018–1024.
Dealtry GB, O’Farrell MK, Fernandez N. The Th2 cytokine environment of the placenta. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123(2):107–119.  Saito S. Cytokine network at the feto-maternal interface. J Reprod Immunol 2000; 47(2): 87–103.
Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH, el Harazy E, Alvarez-Marfany M, Davies TF. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA 1990; 264(11):1422–1425.  Glinoer D, Soto MF, Bourdoux P, Lejeune B, Delange F, Lemone M et al.  Pregnancy in patients with mild thyroid abnormalities: maternal and neonatal repercussions. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(2):421–427.  Iijima T, Tada H, Hidaka Y, Mitsuda N, Murata Y, Amino N. Effects of autoantibodies on the course of pregnancy and fetal growth. Obstet Gynecol 1997; 90(3):364–369.
Lejeune B, Grun JP, De Nayer P, Servais G, Glinoer D. Antithyroid antibodies underlying thyroid abnormalities and miscarriage or pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(7):669–672.  Singh A, Dantas ZN, Stone SC, Asch RH. Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure: biochemical versus clinical pregnancies.  Fertil Steril 1995; 63(2):277–281.
Muller AF, Verhoeff A, Mantel MJ, Berghout A. Thyroid autoimmunity and abortion: a prospective study in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1999; 71(1):30–34.  Glinoer D. Thyroid autoimmunity and spontaneous abortion [letter; comment]. Fertil Steril 1999; 72(2):373–374.  Formby B. Immunologic response in pregnancy. Its role in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24(1):187–205.
Li TC, Makris M, Tomsu M, Tuckerman E, Laird S. Recurrent miscarriage:
aetiology, management and prognosis. Hum Reprod Update 2002;
8(5):463–481.
Bussen SS, Steck T. Thyroid antibodies and their relation to antithrombin antibodies, anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant in women with recurrent spontaneous abortions (antithyroid, anticardiolipin and antithrombin autoantibodies and lupus anticoagulant in habitual aborters). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 74(2):139–143.
Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, Beck LA, Scott RT, Jr. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999; 71(5):843–848.
Mecacci F, Parretti E, Cioni R, Lucchetti R, Magrini A, La Torre P et al. Thyroid autoimmunity and its association with non-organspecific antibodies and subclinical alterations of thyroid function in women with a history of pregnancy loss or preeclampsia. J Reprod Immunol 2000;
46(1):39–50.
Esplin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1998; 179(6 Pt 1):1583–1586.
Abramson J, Stagnaro-Green A. Thyroid antibodies and fetal loss: an evolving story. Thyroid 2001; 11(1):57–63.  Pratt DE, Kaberlein G, Dudkiewicz A, Karande V, Gleicher N. The association of antithyroid antibodies in euthyroid nonpregnant women with recurrent first trimester abortions in the next pregnancy. Fertil Steril 1993; 60(6):1001–1005.
Rushworth FH, Backos M, Rai R, Chilcott IT, Baxter N, Regan L.  Prospective pregnancy outcome in untreated recurrent miscarriers with thyroid autoantibodies. Hum Reprod 2000; 15(7):1637–1639.  Glinoer D. Potential repercussions for the progeny of maternal hypothyroxinemia during pregnancy. Thyroid 2000; 10(1):59–62.  Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A et al.  Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 35(1):41–46.
Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999;
341(8):549–555.
Brent GA. Maternal hypothyroidism: recognition and management. Thyroid 1999; 9(7):661–665.
Dunn JT, Delange F. Damaged reproduction: the most important consequence of iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(6):2360–2363.  Dussault JH, Fisher DA. Thyroid function in mothers of hypothyroid newborns. Obstet Gynecol 1999; 93(1):15–20.  Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50(2):149–155.
Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA. Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 1990; 323(2):91–96.
Yeo CP, Khoo DH, Eng PH, Tan HK, Yo SL, Jacob E. Prevalence of gestational thyrotoxicosis in Asian women evaluated in the 8th to 14th weeks of pregnancy: correlations with total and free beta human chorionic gonadotrophin. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55(3):391–398.  Hershman JM. Human chorionic gonadotropin and the thyroid: hyperemesis gravidarum and trophoblastic tumors. Thyroid 1999; 9(7):653–657.  Davis LE, Lucas MJ, Hankins GD, Roark ML, Cunningham FG. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989; 160(1):63–70.  Mandel SJ, Cooper DS. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(6):2354–2359.  Millar LK, Wing DA, Leung AS, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol 1994; 84(6):946–949.  Momotani N, Ito K, Hamada N, Ban Y, Nishikawa Y, Mimura T. Maternal hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Clin Endocrinol (Oxf) 1984; 20(6):695–700.  van Dijke CP, Heydendael RJ, De Kleine MJ. Methimazole, carbimazole, and congenital skin defects. Ann Intern Med 1987; 106(1):60–61.  Muller AF, Berghout A. Thyroid autoimmunity and pregnancy outcome. Hot Thyroidology – Journal owned by the European Thyroid Association [2].
2002. www.hotthyroidology.com
Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. A comparison of propylthiouracil versus methimazole in the treatment of hyperthyroidism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(1 Pt 1):90–95.