О развитии оральной гормональной контрацепции.

Автор
Л.А.Матыцина
М.Ю.Сергиенко

Резюме
Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие синтеза женских половых гормонов. По данным ВООЗ ежегодно в мире комбинированные оральные контрацептивы (КОК) используют около 15% женщин репродуктивного возраста, в некоторых странах эта цифра достигает 60-70%, в России и Украине не превышает 5-7%, что часто связано с недостатком информации о современных гормональных препаратах, их безопасности и преимуществах.
Подробное описание
В 1929 году были открыты эстрогены. В 1939 году Инхоффен в Германии разработал формулу эстрогена, подходящего для перорального приема – этинилэстрадиола (ЭЭ), который в настоящее время является эстрогенным компонентом КОК. В 1934 году Гутенахт изолировал прогестерон и доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В качестве основного вещества для синтеза половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона – норэтистерон – Джерарасси. Одновременно с Джерарасси, но независимо от него, Колтон синтезировал норэтинодрел. Эти два препарата, обладающих прогестероноподобным эффектом, получили название «гестаген» (прогестин). В середине 50-х годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.
В 1960 году Комиссия пищевых и лекарственных средств США разрешила выпуск и клиническое применение первого КОК под названием Эновид-10. В начале 70-х годов прошлого века появился препарат Инфекундин. Сейчас эти препараты называют КОК первого поколения, они содержали высокие дозировки гормонов, характеризовались низким индексом Перля, возможностью развития опасных для жизни осложнений. Первые из созданных прогестинов 19-нортестостеронового ряда были недостаточно селективными. Они связывались не только с прогестероновыми, но и с другими стероидными рецепторами, при этом наряду с прогестиновым действием, они вызывали эстрогенный, андрогенный и другие эффекты, вызывая изменение массы тела, кровяного давления, толерантности к глюкозе, липидного профиля, функции печени, надпочечников, свертывающей системы крови.
Совершенствование КОК шло по пути снижения суточной дозы эстрогенов и создания новых прогестинов с высокой селективностью. Это определило создание препаратов второго поколения в 1972 году. В них доза ЭЭ составила 30-35 мкг в сутки, в результате чего в 4 раза сократился возможный риск возникновения тромбозов. Прогестагенный компонент в препаратах второго поколения представляли норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел (Ригевидон, Овидон, Нон-овлон, Минизистон и др.). Левоноргестрел — прогестин, применяемый в низкой дозировке (125-500 мкг) и имеющий наиболее выраженный антиэстрогенный эффект на эндометрий. До настоящего времени этот прогестин принят в качестве «золотого стандарта» по его способности вызывать трансформацию эндометрия.
Дальнейшая эволюция КОК происходила по пути создания новых прогестинов: дезогестрела, гестодена, норгестимата, которые не обладают остаточным эстрогенным действием и в применяемых дозировках лишены андрогенного и метаболического влияния (Регулон, Новинет, Фемоден, Силест  и др.).
В последнее время значительно снизились дозы эстрогенов и прогестинов  в КОК. Особого внимания заслуживают прогестины третьего поколения: дезогестрел, гестоден и норгестимат. Большое сродство с рецепторами прогестерона позволяет использовать их в малых дозах для надежной контрацепции.
В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестины, структура которых приближается к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом современных КОК является этинилэстрадиол в дозе не больше 50 мкг.
По  прогестагенному компоненту, входящему в состав КОК, они делятся на препараты: первого (норэтинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат), второго (норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел) и третьего (гестоден, дезогестрел и норгестимат) поколения
Основным отличием современных прогестинов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, что в сочетании позволило свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели.
Индекс селективности (ИС) прогестина это соотношение его максимальной концентрации, при которой прогестин начинает выявлять свои андрогенные свойства, к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Иными словами, чем выше селективность прогестина, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов (рис.1).
Рис.1 Индекс селективности прогестагенов
Среди прогестинов третьего поколения наиболее селективным является дезогестрел с ИС 40. Дезогестрел (3-кетодезогестрел) к тому же имеет наименьшую силу связывания с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Установлено, что введение эстрогенов повышает уровень  ГСПС. Это действие КОК довольно выражено. Увеличение содержания индуцированных эстрогенами связывающих белков приводит к  снижению свободных андрогенов и прогестагенов, имеющих определенное значение в патогенезе акне, хотя механизм этого влияния до сих пор остается до конца не выясненным. Исследования показали, что прием 20-30 мкг этинилэстрадиола приводит к двух-, трехкратному повышению уровня ГСПС. Прием препаратов содержащих дезогестрел (Регулон, Новинет и др.)  сопровождается снижением в сыворотке крови концентрации андрогенов [6].
До начала 90-х годов прошлого века было принято разделять КОК по содержанию эстрогенного компонента на высокодозированные (ЭЭ>35 мкг) и низкодозированные (ЭЭ<35 мкг). До недавнего времени считалось, что дальнейшее снижение дозы ЭЭ невозможно без снижения эффективности контрацептива. В течение последних 10 лет в мире стали  широко применяться препараты, содержащие 20 мкг ЭЭ. Такие КОК называют микродозированными (Новинет и др.). Анализируя вышесказанное, можно сказать, что в современных противозачаточных таблетках по сравнению с КОК 60-х годов ХХ века уровень эстрогенного компонента снижен на 70-80%, прогестагенного – на 90%, достигнута высокая селективность прогестинов.
По составу гормонов контрацептивы подразделяются на  комбинированные  и чисто прогестиновые  препараты.
По использованию эстрогенных компонентов комбинированные контрацептивы делятся на высоко-, низко- и микродозированные.
Комбинированные оральные контрацептивы подразделяют на монофазные и многофазные (двух- и трехфазные).
Монофазные препараты содержат постоянную дозу входящих в их состав эстрогенного и гестагенного компонентов.
Создание многофазных КОК – один из способов уменьшения дозы входящих в их состав стероидов. Большинство этих препаратов содержат меняющуюся дозу эстрогенного и гестагенного компонентов. В настоящее время многофазные КОК применяются преимущественно с лечебной целью. Девочкам-подросткам в лечебных целях и с целью контрацепции следует назначать только низко- и микродозированные монофазные КОК.
Существуют категории женщин, которым противопоказаны даже низкие дозы эстрогенов. Группа чисто прогестиновых контрацептивов (ЧПК) (Континуин, Микролют, Микронор и др.) – это приемлемая альтернатива КОК.
Чистые прогестины не влияют на свертываемость крови, способность агрегации ее элементов, являются методом выбора для женщин с арт