О.А. Остроумов, к.м.н. О.Р. Асцатурова, профессор А.П. Никонов
ММА имени И.М. Сеченова
По данным ВОЗ, частота обнаружения Chlamydia trachomatis у беременных колеблется в очень широких пределах (от 2 до 37%), в среднем составляя 6-8% [11]. С. trachomatis передается преимущественно половым путем и обладает выраженным тропизмом к цилиндрическому эпителию. Поэтому наиболее частыми клиническими проявлениями являются уретрит и слизисто-гнойный цервицит. При распространении инфекционного процесса могут наблюдаться бартолинит, эндометрит, сальпингит, иногда проктит и некоторые другие более редкие формы заболевания [19]. Однако у 60% женщин хламидиоз протекает абсолютно бессимптомно [20].  Данные о возможном влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы.  Одни авторы указывают на увеличение частоты невынашивания беременности и мертворождаемости, другие категорически отрицают это [1,3,9,16]. Что не подлежит сомнению, так это тот факт, что урогенитальный хламидиоз беременных является существенным фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Заражение происходит в 60-70% случаев, преимущественно интранатально при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 20-50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 10-20% на 1-3 месяц жизни хламидийная пневмония [17, 25].  В результате, учитывая высокую распространенность урогенитального хламидиоза беременных и его значительную роль в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в настоящее время не вызывает сомнений. Однако выбор препаратов для лечения инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, у беременных значительно ограничен, так как многие из них могут вызывать тератогенный эффект или оказывать эмбрио- и фетотоксическое действие [19].  Поскольку известны противопоказания к применению во время беременности высокоэффективных в отношении Chlamydia trachomatis антибиотиков тетрациклинового ряда и хинолонов, чаще всего для лечения беременных используется эритромицин [24]. Эффективность эритромицина достаточно высока — 83-95% [8,13]. Однако, по данным различных авторов, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются у 38-58% пациенток, что нередко приводит к отказу от приема этого препарата. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость многократного приема значительно ограничивают применение эритромицина [5, 23].  Американский центр по профилактике и контролю за заболеваниями (CDC) рекомендует проводить начальный курс терапии эритромицином, а в качестве препарата второй линии, в случае неэффективности проведенного лечения, использовать амоксициллин [8]. Этот препарат показал себя безопасным во время беременности и эффективным для лечения хламидийной инфекции — в нескольких исследованиях он продемонстрировал эффективность 85-99% в сочетании со снижением частоты побочных эффектов (1,5-12,8% в сравнении с таковой при приеме эритромицина 23,1-31,6%) [6, 12].
Антибактериальная терапия хламидиоза у беременных CDC, Sexually transmitted diseases, 2002 Рекомендуемые схемы Эритромицин 500 мг х 4 раза в сутки — 7 дней перорально или амоксициллин 500 мг х 3 раза в сутки — 7 дней перорально.
Альтернативные схемы
Эритромицин 250 мг х 4 раза в сутки — 14 дней перорально или азитромицин 1 г однократно перорально.  Однако следует отметить, что in vitro пенициллины оказывают неполный ингибирующий эффект по отношению к Chlamydia trachomatis, в связи с чем возникает необходимость в повторном культуральном исследовании с целью установления излеченности через 3-4 недели после окончания терапии амоксициллином [22]. Кроме того, пенициллины воздействуют на жизненный цикл хламидий в фазу превращения метаболически активных ретикулярных телец в элементарные тельца, вызывая при этом образование аномальных включений с последующей продукцией белков теплового шока (HSP60). Данные вещества, в свою очередь, активируют дендритные клетки и запускают иммунологический ответ. Лечение больных пенициллинами, таким образом, не только недостаточно эффективно, но и чаще приводит к развитию синдрома Рейтера [14].
W.J. Hueston и соавт. [10], проводившие анализ по выбору антибактериальной терапии хламидийной инфекции во время беременности, считают рекомендуемую схему экономически невыгодной и приводящей к наиболее низкому уровню эффективности лечения (13,6 случаев безуспешной терапии на 1000 пролеченных пациенток). При оценке лекарственных средств с этой точки зрения авторами учитывалась общая стоимость лечения, включая затраты на культуральное исследование до и после проведения терапии, на курсовые дозы антибиотиков, а также процент случаев неудач.  Наиболее эффективной и экономичной признана следующая стратегия терапии: начальный курс амоксициллина по 500 мг три раза в сутки в течение семи дней с последующим однократным приемом азитромицина в дозе 1 г для пациенток с персистирующей хламидийной инфекцией.  Уровень неизлеченности при применении данной схемы составляет 4,8 на 1000 пациенток.  Использование азитромицина представляется сейчас наиболее перспективным направлением в терапии урогенитального хламидиоза беременных. Этот антибиотик группы макролидов обладает уникальными характеристиками: высоким уровнем всасывания и устойчивостью в кислой среде, высокой концентрацией в тканях, продолжительным периодом полувыведения, возможностью проникновения внутрь клетки, где локализуется возбудитель хламидиоза, и способностью блокировать фазу превращения элементарных телец хламидий в метаболически активные ретикулярные тельца [14].
Ряд сравнительных рандомизированных исследований подтверждают высокую эффективность азитромицина при однократном пероральном приеме в дозе 1 г (97-100%), значительное снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (7,4% в сравнении с таковой при использовании эритромицина 38,8%), отсутствие неблагоприятного влияния на плод [5, 23]. В многоцентровом исследовании, включавшем 347 пациенток, микробиологическая излеченность при применении азитромицина была достигнута в 97% случаев, а клиническая излеченность в 86% случаев. В то же время, по данным Stamm и соавт. [21], у 3 беременных через 5 недель после окончания терапии вновь была выделена Chlamydia trachomatis. Однако в данном случае нельзя однозначно говорить о рецидиве инфекций, так как невозможно достоверно исключить факт реинфецирования.  Тем не менее, максимальная (из имеющихся в наличии в настоящее время лекарственных средств) терапевтическая и экономическая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью, удобством применения и безопасностью позволяют рассматривать азитромицин, как препарат выбора в лечении урогенитального хламидиоза беременных.  Из макролидов, помимо эритромицина и азитромицина, для лечения хламидийной инфекции во время беременности G.  Rigway [18] предлагает использовать джозамицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Данные российских ученых (Ю.К. Скрипкин и соавт. [4], Н.С. Потекаев и соавт. [2]) демонстрируют клиническую эффективность препарата от 97,2% до 100%, которая гарантируется высокой концентрацией джозамицина в тканях, а также его безопасность для беременных женщин и детей. Однако представленные исследования не являются плацебо-контролируемыми, что снижает их достоверность, а главное — малочисленность групп беременных женщин не позволяет оценить реальную безопасность этого препарата.  Клинический же опыт применения джозамицина для лечения хламидиоза во время беременности весьма ограничен, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными.  Опубликованные в последнее время отдельные сообщения об использовании в терапии урогенитальной хламидийной инфекции у беременных рокситромицина по 300 мг в сутки и кларитромицина по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней также требуют подтверждения крупномасштабными рандомизированными исследованиями с использованием значимых критериев эффективности и безопасности [18].  Ряд работ посвящен опыту применения клиндамицина для терапии урогенитального хламидиоза во время беременности. По эффективности и безопасности этот препарат сопоставим с амоксициллином. Использование клиндамицина для курса инициальной терапии с приемом азитромицина, как препарата резерва, продемонстрировало низкий уровень неизлеченности (4,2 случая на 1000 пациенток), но данная стратегия оказалась значительно более дорогой в сравнении с остальными комбинациями и потому менее целесообразной [10, 15].  Обобщенные данные по проблеме терапии хламидийной инфекции у беременных представлены в систематическом Кокрановском обзоре, включающем 11 рандомизированных контролируемых исследований по анализу сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина и азитромицина у пациенток с хламидиозом во время беременности. Показатель микробиологической излеченности, свидетельствующий о ликвидации возбудителя и об отсутствии риска заболевания новорожденного или матери, составляет около 90% для всех исследованных антибиотиков (при применении плацебо — 12%).  Препаратом первого выбора назван эритромицин.  Амоксициллин и азитромицин весьма перспективны, демонстрируют большую клиническую эффективность и меньшую частоту побочных реакций в сравнении с эритромицином, однако отсутствие долгосрочных крупномасштабных рандомизированных исследований эффективности и безопасности применения этих препаратов во время беременности ограничивает их широкое внедрение в рутинную клиническую практику [7].  Приоритетным направлением фармакотерапии урогенитального хламидиоза в настоящее время является определение соответствия воздействия антибиотиков характеристикам внутриклеточного жизненного цикла хламидий.  Примечательно, что Chlamydia trachomatis завершает свой цикл развития, находясь в составе вакуоли инфицированной эпителиальной клетки и оставаясь, по-видимому, недоступной для воздействия большинства клеточных и гуморальных механизмов защиты. Неизвестно, способны ли антибиотики, проникающие внутрь клеток, уничтожать хламидий в вакуолях или их бактерицидная активность направлена на элементарные тельца, высвобождающиеся при естественной гибели инфицированных клеток. В частности, нет сомнений в том, что азитромицин и рокситромицин проникают в клетки, в особенности в макрофаги, и накапливаются здесь в высоких концентрациях. Однако до сих пор не имеется убедительных доказательств того, что эти препараты обладают более выраженной внутриклеточной активностью по отношению к хламидиям, чем другие антибиотики или факторы иммунной защиты.  Фармакокинетические исследования в данном направлении особенно актуальны для решения вопроса о латентной хламидийной инфекции, имеющей место примерно у 4-11% беременных и требующей более интенсивного и длительного лечения [14].
Литература:
1. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Савичева А.М. и соавт. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии (диагностика, профилактика, лечение). // СПб. -1995. С. 9.
2. Потекаев Н.С., Пашинян М.Г., Пашинян А.Г., Потекаев Н.Н. Джозамицин(вильпрафен) в терапии урогенитального хламидиоза. // Вести. Дерматол. Венерол. -2000. №1 С.48-50.
3. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. // Медицинская книга. Москва — 1998, С.65-87.  4. Скрипкин Ю.К., Пашинян М.Г. Лечение джозамицином больных урогенитальным хламидиозом. // Вести. Дерматол.  Венерол. -2000 №2 С.49-50.  5. Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. // Obstet.Gynecol. -1998, Feb.; 91(2):
165-168.
6. Alary M., Loey J.R., Moutquih J.M. et al. Randomized prospective study comparing erythromycin and amoxycillin in the treatment of genital chlamydial infection in pregnancy//Lancet -1994.344: 1461-1465.  7. Brocklehurst P. Update on the treatment of sexually transmitted infections in pregnancy. //Int.J.STD AIDS 1999. 10:571-580.
8. Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases // MMWR -2002, v-51, N-RR-6, P.34.  9. Fiest A., Sydler Т., Gebbers S.S. et al. No association of Clamydia with abortion. //J.Soc.Med.
* 1999, 92(5);237-238.
10. Hueston W.J., Lenhart J.G., A decision analysis to guide antibiotic- selection for Chlamydia infection during pregnancy. // Arch.Fam.Med -1997, 6(6): 551-555.  11. Kovacs L., Nagy E., Berbik I. Et al. The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor. // Int/J/Gynaecol.Obstet. 1998.  62:47-54.
12. Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A., Hatch C., Lavchik J.C. Double-blinded randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. // Obstet.Gynecol. -1993, 81:
745-749.
13. Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. // Drugs -2000. 60(3): 597-605.  14. Morton R.S., Kinghorn G.R. Genitourinary Chlamydial infection: a reappraisal and hypothesis. // Int/J/STD AIDS 1999. 10:765-775.  15. Nuovo J., Melnikow J., Paliescheskey M., King J., Mowers R. Cost-effectiveness analysis of five different antibiotic regimens for treatment of uncomplicated Chlamydia trachomatis cervicitis. // J. Am. board.  Fam.Pract. -1995,8:7-16.  16. Rastogi S., Kapur S., Salhan S. et al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome. // Brit.J.Biomed.Scien. 1999. 56:94-98.
17. Ratelle S., Keno D., Hardwood M. et al. Neonatal chlamydial infections in Massachusetts, 1992-1993//Am.  J.Prev.Med. 1997. 13: 221-224.  18. Rigway G. Treatment of Chlamydia trachomatis Infections. // Abstracts of Proceeding of the 4th Meeting jf the European Society for Chlamydia research.  August 2000. Helsinki, Finland. 28-32.
19. Sweet R.L., Gibbs R.S. Chlamydial infections. In:
Infectious diseases of the female genital tract. // Williams & Wilkins, Baltimore. -1995, 87-102.  20. Smith J.R., Tailor-Robinson D. infection due to chlamydia trachomatis in pregnancy and the newborn. // Bailliers Clin.Obstet.Gynecol. -1993, 7(1):237-255.  21. Stamm W.E. Chlamydia trachomatis infections: progress and problems. // J.Infect.Dis. -1999, 179(2):
380-383
22. Toomy K.E., Barnes R.C. Treatment of Chlamydia trachomatis genital infection. //Rev.Infect.Dis. -1990, 170(1): 242-246.
23. Wehben H.A., Rugeirio R.M., Skahem S., Lopes G.  Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women. // J.Reprod.Med. -1998, 43(6): 509-514.  24. Wehben H.A., Fleischer J.M., et al. Erythromycin for chlamydiasis in pregnant women. Assess! adherence to a standart multiday, multidose course.  25. Zar H.J., Van Dyk A., et al. Chlamydia trachomatis lower respiratrory tract infection in infants.  //Ann.Trop.Paediatr. -1999. 19(1): 9-13.  Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.