В. В. Городецкий,
А. В. Тополянский, А. О. Лаптев МГМСУ, Москва История применения
глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более
полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов
ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры
надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было
продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил
внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности

В. В. Городецкий,
А. В. Тополянский, А. О. Лаптев МГМСУ, Москва История применения
глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более
полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов
ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры
надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было
продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил
внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности.
В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «…открытия в
отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов». В настоящее время к ГКС относятся как
естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной
функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные
аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая
галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов
глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и
жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный,
противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и
противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты
чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти
такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они
не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так
называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические
заболевания, трансплантации, ургентные состояния. В зависимости от цели различаются три
варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и
плановой.

 Заместительная
терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как
базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при
стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь
предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф),
обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в
дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При
незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли)
бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании
эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более
эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой
глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На
практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее
самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови.
При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для
имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.

 При блокирующей
(подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как
побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при
терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной
выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов.
ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня
тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает
тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов.
Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с
длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон,
бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие
(фармакодинамические) дозы. Большинство
показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС —
уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это
сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые
ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического
процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

 В отличие от
плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило,
симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет
другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой
надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических
заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма,
крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная
недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный
менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме ардиогенного). Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС
направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении
минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от
массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной
реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

 начиная с
наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до
оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери
эффективности и развития побочного действия; начиная с максимальных суточных
доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается
скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

 В зависимости от
суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС
принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

 в ситуациях,
непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими
(до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами
(пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая
терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены; при
тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы,
некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится
лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких
доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг);
максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато
уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие; при ряде хронических
заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная
терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются
лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры
надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

 Результат терапии
ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее
перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет
увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной
представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она
оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть
признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности
пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы,
разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает
«мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день
удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим
ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них
безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна
терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий
эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы
(между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы,
2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме
дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до
поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

 Важной проблемой
терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их
побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1,
табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона,
можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов.
При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих
препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная
доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее
возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС,
сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у
метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно
пренебречь. Соотношение терапевтического
и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом
выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон
(солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении
аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет
использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

 Вторым по эффективности
препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных
ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения:
дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в
случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет
ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных
препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

 соотносить
эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их
эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных
ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов
сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и
рассчитывается эквивалентная доза; о соотношении доз при пероральном и
парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные
даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о
других лечебных или побочных свойствах.

 В связи с
вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица
(УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что
выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона
и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это
обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы
препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические
преимущества.

 Как бы тщательно
ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью
предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не
удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл.
3). Вероятность и выраженность
подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже
и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии.
Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития
острой надпочечниковой недостаточности. Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения,
которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной,
аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет
своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических
мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому
распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся
особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся
бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем
желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС
чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как
осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения
метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем
развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии. С сожалением приходится отметить, что
утверждение Е. М. Тареева, назвавшего
терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал
Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако
ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность.
Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди
которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый
эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах
риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция
доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.).
Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия,
которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного
обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и
костной ткани (остеопороз). Однако
наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение
основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение
лечения по строгим показаниям.

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных ГКС

 ПрепаратПериод
полужизни, чПротивовос-палительная активностьЭквива-лентная доза*, мгТорможение
секреции АКТГМинералоко-ртикоидная активностьДиабето-генность Пороговая доза
синдрома Кушинга, мг/сутМестная активность в плазмев тканях Короткого действия
Кортизон0,58-120,82510,80,8300 Гидрокортизон1,58-12120111301 Средней
продолжительности действия Преднизон1,018-364540,34100 Преднизолон3-418-364540,34104
Метилпреднизолон3-418-365440485 Длительного действия
Триамцинолон>3-428-4854506810(?)

Дексаметазон>536-50300,7535030210

Бетаметазон>536-5425-400,75?0?210

* Приводятся дозы для перорального приема; при
парентеральном введении дозы для разных синтетических глюкокортикоидов
увеличиваются в 4-10 раз.

 Таблица 2.
Побочные эффекты длительного1 применения

 высоких доз2 ГКС

 Побочные
эффектыКортизон, гидрокортизонПреднизон,

 преднизолонМетил-преднизолонТриам-цинолонДекса-    метазонБета-метазон

 Остеопороз++3++++++++++++

 Стероидная
язва+++++(+)++++++

 Торможение
секреции АКТГ++++++++++++++

  Задержка натрия,
отеки++++(+)(+)++

 Повышение
АД+++(+)(+)++

 Потеря
калия+++(+)++++

 Миопатия++(+)(+)++++++

 Инфекция++++++++++++

 Психотропный
эффект++++++(+)+++++

 Лунообразное
лицо++++++++++++++

 Гирсутизм++++(+)++++++

 Пурпура+++++++++++++++

  Стрии++-++++

 Угри+++++++++

 Повышение
аппетита+++++(+)++++++

 1
Продолжительность лечения ± 3 месяца и более.

  2 Доза эквивалентна 10 мг преднизолона и
более.

 3 +++ — сильные
эффекты; ++ — отчетливые эффекты;

 + —
незначительные эффекты; (+) — крайне редкие

 эффекты; — — нет.

 Таблица 3. Время
и условия возникновения побочных реакций при использовании ГКС (по Boumpas D.
T. et al., 1993)

 В начале лечения
(как правило, избежать невозможно)Нарушение сна Эмоциональная лабильность
Повышение аппетита Повышение массы тела У больных, относящихся к группам риска,
и при сопутствующем применении других препаратовАртериальная гипертензия
Гипергликемия (вплоть до развития диабета)

Ульцерогенный эффект

Угревая сыпь

При поддерживающей или интенсивной терапии (риск

снижается при использовании минимальных доз и

щадящих режимов)Кушингоидный синдром

Угнетение ГГКН

Инфекционные осложнения

Остеонекроз

Миопатия

Нарушение заживления ран

Поздние реакции (возможно,

дозозависимые)Остеопороз

Атрофия кожи

Катаракта

Атеросклероз

Задержка роста

Жировая дистрофия печени

Редкие и непредсказуемые осложненияПсихоз

Глаукома

Гипертензионно-гидроцефальный синдром

Эпидуральный липоматоз

Панкреатит

Обратите внимание!

 В настоящее время
к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно
глюкокортикоидной функцией, так и их синтезированные аналоги, включая
галогенированные (фторированные) производные.

 В зависимости от
цели различают три варианта терапии ГКС: заместительную, блокирующую и
фармакодинамическую; при этом любая из них может быть как ургентной, так и
плановой. Из-за обилия побочных эффектов
терапия ГКС направлена на достижение максимального эффекта минимальными дозами,
величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и
возраста; коррекция дозы проводится в соответствии с индивидуальной
реакцией. Результат терапии ГКС зависит
не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать
прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат
принимается не каждый день.

 Как бы тщательно
ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью
предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не
удается.

 Статья
опубликована в журнале Лечащий Врач