Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и Безопасность

В. В. Городецкий,
А. В. Тополянский, А. О. Лаптев МГМСУ, Москва История применения
глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более
полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов
ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры
надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было
продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил
внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности

В. В. Городецкий,
А. В. Тополянский, А. О. Лаптев МГМСУ, Москва История применения
глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более
полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов
ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры
надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было
продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил
внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности.
В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «…открытия в
отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов». В настоящее время к ГКС относятся как
естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной
функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные
аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая
галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов
глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и
жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный,
противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и
противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты
чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти
такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они
не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так
называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические
заболевания, трансплантации, ургентные состояния. В зависимости от цели различаются три
варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и
плановой.

 Заместительная
терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как
базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при
стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь
предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф),
обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в
дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При
незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли)
бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании
эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более
эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой
глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На
практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее
самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови.
При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для
имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.

 При блокирующей
(подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как
побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при
терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной
выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов.
ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня
тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает
тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов.
Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с
длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон,
бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие
(фармакодинамические) дозы. Большинство
показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС —
уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это
сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые
ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического
процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

 В отличие от
плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило,
симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет
другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой
надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических
заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма,
крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная
недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный
менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме ардиогенного). Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС
направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении
минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от
массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной
реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

 начиная с
наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до
оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери
эффективности и развития побочного действия; начиная с максимальных суточных
доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается
скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

 В зависимости от
суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС
принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

 в ситуациях,
непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими
(до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами
(пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая
терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены; при
тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы,
некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится
лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких
доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг);
максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато
уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие; при ряде хронических
заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная
терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются
лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры
надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

 Результат терапии
ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее
перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет
увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной
представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она
оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть
признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности
пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы,
разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает
«мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день
удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим
ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них
безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна
терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий
эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы
(между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы,
2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме
дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до
поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

 Важной проблемой
терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их
побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1,
табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона,
можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов.
При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих
препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная
доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее
возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС,
сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у
метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно
пренебречь. Соотношение терапевтического
и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом
выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон
(солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении
аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет
использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

 Вторым по эффективности
препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных
ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения:
дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в
случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет
ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных
препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

 соотносить
эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их
эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных
ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов
сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и
рассчитывается эквивалентная доза; о соотношении доз при пероральном и
парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные
даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о
других лечебных или побочных свойствах.

 В связи с
вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица
(УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что
выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона
и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это
обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы
препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические
преимущества.

 Как бы тщательно
ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью
предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не
удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл.
3). Вероятность и выраженность
подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже
и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии.
Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития
острой надпочечниковой недостаточности. Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения,
которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной,
аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет
своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических
мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому
распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся
особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся
бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем
желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС
чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как
осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения
метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем
развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии. С сожалением приходится отметить, что
утверждение Е. М. Тареева, назвавшего
терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал
Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако
ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность.
Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди
которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый
эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах
риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция
доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.).
Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия,
которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного
обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и
костной ткани (остеопороз). Однако
наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение
основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение
лечения по строгим показаниям.

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных ГКС

 ПрепаратПериод
полужизни, чПротивовос-палительная активностьЭквива-лентная доза*, мгТорможение
секреции АКТГМинералоко-ртикоидная активностьДиабето-генность Пороговая доза
синдрома Кушинга, мг/сутМестная активность в плазмев тканях Короткого действия
Кортизон0,58-120,82510,80,8300 Гидрокортизон1,58-12120111301 Средней
продолжительности действия Преднизон1,018-364540,34100 Преднизолон3-418-364540,34104
Метилпреднизолон3-418-365440485 Длительного действия
Триамцинолон>3-428-4854506810(?)

Дексаметазон>536-50300,7535030210

Бетаметазон>536-5425-400,75?0?210

* Приводятся дозы для перорального приема; при
парентеральном введении дозы для разных синтетических глюкокортикоидов
увеличиваются в 4-10 раз.

 

 Таблица 2.
Побочные эффекты длительного1 применения

 высоких доз2 ГКС

 Побочные
эффектыКортизон, гидрокортизонПреднизон,

 преднизолонМетил-преднизолонТриам-цинолонДекса-    метазонБета-метазон

 Остеопороз++3++++++++++++

 Стероидная
язва+++++(+)++++++

 Торможение
секреции АКТГ++++++++++++++

  Задержка натрия,
отеки++++(+)(+)++

 Повышение
АД+++(+)(+)++

 Потеря
калия+++(+)++++

 Миопатия++(+)(+)++++++

 Инфекция++++++++++++

 Психотропный
эффект++++++(+)+++++

 Лунообразное
лицо++++++++++++++

 Гирсутизм++++(+)++++++

 Пурпура+++++++++++++++

  Стрии++-++++

 Угри+++++++++

 Повышение
аппетита+++++(+)++++++

 1
Продолжительность лечения ± 3 месяца и более.

  2 Доза эквивалентна 10 мг преднизолона и
более.

 3 +++ — сильные
эффекты; ++ — отчетливые эффекты;

 + —
незначительные эффекты; (+) — крайне редкие

 эффекты; — — нет.

 

 Таблица 3. Время
и условия возникновения побочных реакций при использовании ГКС (по Boumpas D.
T. et al., 1993)

 В начале лечения
(как правило, избежать невозможно)Нарушение сна Эмоциональная лабильность
Повышение аппетита Повышение массы тела У больных, относящихся к группам риска,
и при сопутствующем применении других препаратовАртериальная гипертензия
Гипергликемия (вплоть до развития диабета)

Ульцерогенный эффект

Угревая сыпь

При поддерживающей или интенсивной терапии (риск

снижается при использовании минимальных доз и

щадящих режимов)Кушингоидный синдром

Угнетение ГГКН

Инфекционные осложнения

Остеонекроз

Миопатия

Нарушение заживления ран

Поздние реакции (возможно,

дозозависимые)Остеопороз

Атрофия кожи

Катаракта

Атеросклероз

Задержка роста

Жировая дистрофия печени

Редкие и непредсказуемые осложненияПсихоз

Глаукома

Гипертензионно-гидроцефальный синдром

Эпидуральный липоматоз

Панкреатит

 

 

Обратите внимание!

 В настоящее время
к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно
глюкокортикоидной функцией, так и их синтезированные аналоги, включая
галогенированные (фторированные) производные.

 В зависимости от
цели различают три варианта терапии ГКС: заместительную, блокирующую и
фармакодинамическую; при этом любая из них может быть как ургентной, так и
плановой. Из-за обилия побочных эффектов
терапия ГКС направлена на достижение максимального эффекта минимальными дозами,
величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и
возраста; коррекция дозы проводится в соответствии с индивидуальной
реакцией. Результат терапии ГКС зависит
не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать
прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат
принимается не каждый день.

 Как бы тщательно
ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью
предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не
удается.

 Статья
опубликована в журнале Лечащий Врач

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос