Гиперандрогения и невынашивание беременности

В статье представлены патогенез и клинические особенности
различных форм синдрома гиперандрогении, ведущим проявлением которого являются
серьезные нарушения функции репродуктивной системы женщины (бесплодие,
невынашивание беременности). Указаны мероприятия по подготовке пациенток к наступлению
беременности и тактика ее ведения при различных формах гиперандрогении.
Подчеркнуто, что предпочтительным средством для гестагенной поддержки при
беременности на фоне гиперандрогении является утро-жестан   (фирма
«Fic Medical»).

Т.С. КАЧАЛИНА

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. — проф. Т.С.
Качалина) Нижегородской государственной медицинской академии

Hyperandrogeny
and miscarriage

T.S.
KACHALINA

В статье представлены патогенез и клинические особенности
различных форм синдрома гиперандрогении, ведущим проявлением которого являются
серьезные нарушения функции репродуктивной системы женщины (бесплодие,
невынашивание беременности). Указаны мероприятия по подготовке пациенток к наступлению
беременности и тактика ее ведения при различных формах гиперандрогении.
Подчеркнуто, что предпочтительным средством для гестагенной поддержки при
беременности на фоне гиперандрогении является утро-жестан   (фирма
«Fic Medical»).

The
paper deals with the pathogenesis and clinical features of different forms of
hyperandrogeny whose leading manifestation is severe female reproductive
dysfunction (infertility, miscarriage). It shows measures for preparation of
females for the occurrence of pregnancy and its management policy in different
forms of hyperandrogeny. Emphasis is laid on the fact that utrogestan («Fiс Medical») is the drug of choice for
gestagenic support during pregnancy.

Гиперандрогения или гиперандрогенемия — это повышенный
уровень мужских половых гормонов в крови женщины. Андрогены — стероидные
соединения с андрогенной и метаболической активностью, к ним относятся
дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, андростендиол, тестостерон
и 5?-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и
всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холе-стерол),
который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или
синтезируется в печени. Источником андрогенов в организме женщины являются
яичники (клетки внутренней теки и стромы) и сетчатая зона коры надпочечников.
Основные андрогены яичников — тестостерон (7) и андростендион (А),
надпочечников — дегидроэпиандростерон. Кроме того, андрогены у женщины
образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени,
мышцах, аденоцитах.

Периферическое взаимопревращение яичниковых и
надпочечниковых андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в
более активные: из ДЭА (дегидроэпиандростерон) и ДЭА-С (дегидроэпиандростерона
сульфата) в андростендион и в конечном итоге в тестостерон и дегидротестостерон
(схема 1).

Одна часть тестостерона образуется в результате
яичникового и надпочечникового синтеза, другая — в результате периферического
превращения его предшественников (см. схему ]).

Синдром гиперандрогении характеризуется появлением у
женщины под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин. Он
проявляется в следующих симптомах:

* рост волос на лице и теле по мужскому типу;

* появление на коже акне;

* выпадение волос на голове (алопеция);

* снижение тембра голоса (барифония);

* изменение телосложения (маскулинизация) с расширением
плечевого пояса и сужением объема бедер;

* гипертрофия клитора (клиторомегалия) — крайняя степень
маскулинизации.

Как правило, симптомы андрогенизации возникают и
прогрессируют на фоне дефеминизации, которая проявляется аменореей, бесплодием,
атрофией молочных желез.

Однако следует помнить, что выраженность симптомов
маскулинизации далеко не всегда отражает степень гиперандрогении, так как
биологический эффект действия гормона зависит не только от концентрации
связанной или свободной его формы, а и от активности 5?-редуктазы, лимитирующей
скорость превращения тестостерона в его биологически активную форму — дигидротестостерон,
от количества андрогенных рецепторов в клетках-мишенях.

Гиперандрогения (схема 2) может быть истинной, что
подтверждается повышением уровня андрогенов в биохимических жидкостях, а может
быть транспортной, связанной со снижением секс-стероидсвязывающего глобулина
(СССГ); рецепторной, обусловленной увеличением количества андрогенных
рецепторов в тканях-мишенях и ятрогенной (на фоне приема анаболических
стероидов, препаратов андрогенных гормонов).

Схема 1.

Образование тестостерона.

 

В свою очередь истинная гиперандрогения может быть
яичникового или надпочечникового происхождения и иметь функциональный или
опухолевый генез. В многочисленных исследованиях установлено, что
гиперандрогения приводит к серьезным дефектам функционального состояния
репродуктивной системы женщины. Так, 50—70% случаев аномалий менструального
цикла, 60—74% эндокринного бесплодия и 21—32% невынашивания беременности
связаны с нарушением секреции и метаболизма мужских половых гормонов. Велик
удельный вес гиперандрогении и в структуре причин привычного невынашивания
беременности [1].

Следует особо отметить, что для невынашивания характерны
стертые, неклассические формы гиперандрогении, которые представляют большую
сложность в выявлении основного источника избытка андрогенов и в определении
тактики ведения пациенток [1].

Гиперандрогения надпочечникового генеза, ее стертые формы
(неклассические, стертые формы адре-ногенитального синдрома — АГС) являются
ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Эти состояния
связаны с врожденным дефектом фермента 21-гидроксилазы, что нарушает синтез
гормонов в коре надпочечников и приводит к функциональной гиперандрогении. На
надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень в крови 17?
-гидроксипрогестерона (17? -ГОП) и де-гидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С).

Известно, что андрогены выделяются с мочой в виде
метаболитов, объединенных в группу 17-кето-стероидов (17-КС). По их уровню
можно лишь косвенно судить о выраженности гиперандрогении, но не об источнике.

У пациенток с привычным невынашиванием беременности на
фоне надпочечниковой формы гиперандрогении вне беременности имеет место
повышение уровня 17? -ГОП, ДЭА в крови, 17-КС в моче. Проба с дексаметазоном
приводит к значительному снижению содержания этих гормонов.

Клинические признаки вирилизации у этих женщин выражены
слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, у 24% —
вторичное бесплодие. Особо следует отметить, что клиническим маркером
надпочечниковой гиперандрогении является неразвивающаяся беременность.

Гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ — синдром
поликистозных яичников) составляет 12—14% среди причин невынашивания
беременности, связанных с гиперандрогенией. Как известно, клиническая картина
данной патологии достаточно яркая и проявляется наличием нерегулярных
менструаций, бесплодием, гирсутизмом. Беременность наступает после успешного
лечения стерильности. Почти у 50% пациенток с СПКЯ отмечаются ожирение,
гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Более чем у 75% больных с данной
патологией при УЗИ отмечается увеличение яичников с характерной эхоскопической
картиной (гиперплазия стромы, наличие более 8 атретических фолликулов диаметром
от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой). Характерными
гормональными параметрами являются высокая концентрация ЛГ, повышение индекса
ЛГ/ФСГ, повышение уровня яичниковых андрогенов.

Схема 2.

Формы  гиперандрогении.

 

Смешанная форма гиперандрогении составляет 57— 58%
случаев в группе женщин с гиперандрогенией и привычным невынашиванием
беременности. Клиническая картина включает симптомы, характерные для пациенток
с надпочечниковой и яичниковой формами гиперандрогении.

Характерными гормональными критериями являются выраженное
повышение уровня ДЭА (дегидроэпиандростерон) в крови и умеренная транзиторная
гиперпролактинемия. Секреция 17?-ГОП и экскреция 17-КС с мочой незначительно
превышают физиологические показатели.

Применение пробы с дексаметазоном и хориони-ческим
гонадотропином позволяет выявить смешанный характер гиперандрогении, а именно:
тенденцию к росту уровня 17-КС, достоверное увеличение содержания Т и 17?-ГОП
после стимуляции хорионическим гонадотропином на фоне приема дексаметазона.

Необходимо подчеркнуть, что проблему привычного невынашивания
беременности, в том числе связанную с гиперандрогенией, нельзя решить во время
беременности. До ее наступления необходимо установить основной источник
гиперпродукции мужских половых гормонов, провести патогенетическую терапию
выявленных нарушений, а затем с ранних сроков гестации до родоразрешения
осуществлять строгий динамический контроль с соответствующей коррекцией
имеющихся нарушений.

Подготовка к беременности пациенток с надпочечниковой
формой гиперандрогении. При установлении диагноза стертой формы АГС назначается
дексаметазон в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем за уровнем 17-КС в моче
и ДЭА (дегидроэпиандростерона) в крови. Одновременно с назначением
дексаметазона целесообразна метаболическая терапия с фолиевой кислотой. В
отсутствие наступления беременности в течение 3 мес рекомендуется на фоне
приема дексаметазона проведение индукции овуляции клос-тилбегитом.

Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой
гиперандрогении. Подготовка пациенток с данной патологией к беременности
заключается по существу в лечении у них бесплодия, что осуществляется в
несколько этапов. Так, при наличии метаболического синдрома и СПКЯ терапию
следует начинать с мероприятий по снижению массы тела и преодолению
инсулинорезистентности (метформин 1000—1500 мг/сут).

Из средств, оказывающих антиандрогенное действие,
целесообразно назначить диане-35, а также прогестины без андрогенной активности
(дезогестрел, гестодин). Учитывая смешанный характер гиперандрогении, на
следующем этапе назначают дексамета-зон по 0,5 мг в течение 3 мес.

В отсутствие беременности решается вопрос об индукции
овуляции клостилбегитом. При повышенном уровне пролактина в схему индукции
овуляции включается парлодел с 10-го по 14-й день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в
день.

Если беременность не наступила, вопрос решается
индивидуально в пользу или назначения прямых индукторов овуляции, или
хирургического вмешательства на яичниках, или ЭКО.

Тактика ведения беременности при надпочечниковой форме
гиперандрогении. Учитывая врожденный характер стертой формы АГС
(адреногенитальный синдром), лечение дексаметазоном в индивидуально подобранной
дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг, проводят в течение всей
беременности. Даже при снижении уровня 17-КС в моче прием дексаметазона
прекращать не следует, нужно лишь снизить его дозу. Особое внимание следует
уделять беременной в сроках 13, 24 и 28 нед, когда в эндокринных органах плода
начинается активная продукция гормонов, что может сопровождаться повышенной
экскрецией андрогенов.

На 3—4-й день после родов дозу постепенно снижают и
прекращают прием дексаметазона на 7—8-й день после родов. Назначение препаратов
прогестеронового ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза
нецелесообразно, так как у пациенток, как правило, наблюдается
гиперандрогенемия.

У 2/з беременных с АГС имеет место истмико-цервикальная
недостаточность, которая в ряде случаев корригируется хирургическим путем. В
процессе гестации необходимы контроль за состоянием плода, профилактика
фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Учитывая, что пациентки с АГС могут
передать АГС плоду, необходима пренатальная диагностика.

В 17—18 нед беременности проводят исследование крови
матери для определения 17? -ГОП. При повышенном уровне гормона в крови
определяют концентрацию его в амниотической жидкости. Если содержание 17? -ГОП
в амниотической жидкости повышено, диагностируют АГС у плода. К сожалению, по
уровню 17? -ГОП невозможно определить степень тяжести АГС (легкая или
сольтеряющая тяжелая форма).

Вопрос о сохранении беременности в данной ситуации решают
родители.

Тактика ведения беременности при яичниковой и смешанной
формах гиперандрогении. С установления факта беременности следует определять в
динамике в крови концентрацию ХГ (хорионический гонадотропин), Е2 (эстрадиол),
П (прогестерон), ДЭА (де-гидроэпиандростерон), в моче — 17-КС для подбора
корригирующей гормональной терапии.

Лечение дексаметазоном необходимо проводить с момента
установления беременности для уменьшения сочетанного действия андрогенов на
развитие эмбриона. Гиперандрогения в значительно большей степени нарушает его
состояние, чем та доза глюко-кортикоидов, которая рекомендуется для применения
(0,5 мг). Назначение его проводится под контролем за уровнем 17-КС в моче.

При яичниковой форме гиперандрогении лечение
дексаметазоном чаще прекращают в 16—18 нед беременности, при смешанной форме
продолжают до 35-36 нед. Однако при наличии симптомов угрозы прерывания
беременности терапия глюкокортикоидами должна быть продолжена.

При сниженном уровне ХГ целесообразно введение
поддерживающих доз ХГ. При нормальном содержании П лечение гестагенами не
показано. При сниженных уровнях П и при относительной гиперэстрогенемии
(Е2/П>1,5) показано назначение гестагенов [3].

Препаратом выбора, единственным средством для гестагенной
поддержки при беременности на фоне гиперандрогении [4] является утрожестан
(фирма «Fiс Medical»).

Утрожестан представляет собой натуральный
микронизированный (т.е. в микрогранулах) прогестерон, выпускающийся в виде
капсул для перорального и интравагинального применения. При интравагинальном
введении препарата абсорбция микронизированного прогестерона происходит быстро,
и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 ч после
введения капсулы.

Утрожестан в отличие от синтетических аналогов имеет
выгодные преимущества: не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на
липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов; благодаря
выраженному антиальдостероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме,
а входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен
натуральному, что обеспечивает практически полное отсутствие побочных эффектов.
Физиологическое действие утрожестана обусловлено сохранением в молекуле первых
двух колец с наличием между этими кольцами двойной связи между 4-м и 5-м
атомами углерода. Это обеспечивает его антиандрогенный эффект за счет
блокирующего влияния на активность фермента 5? -редук-тазы. Все это оказывает
положительное воздействие на течение беременности. Следует отметить, что
синтетические прогестины не способны блокировать активность 5? -редуктазы,
поэтому во время беременности не применяются. Обычная доза утрожестана
составляет 200—300 мг/сут, при этом может быть использован любой из двух путей
введения препарата. Для купирования симптомов угрозы прерывания беременности
более эффективным является сочетание интравагинального введения утрожестана с
приемом его внутрь. При привычном невынашивании беременности препарат может
назначаться до 20 нед беременности.

У пациенток с сочетанной формой гиперандрогении нередко
отмечается истмико-цервикальная недостаточность, требующая хирургической
коррекции. С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной
недостаточности и возможной активации бактериально-вирусной инфекции.

Итак, рациональная подготовка к беременности, тщательный
контроль за течением гестационного процесса с проведением корригирующей
патогенетической терапии способствуют благополучному завершению беременности в
76—78% случаев при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении и у 92%
пациенток с избыточной продукцией мужских половых гормонов надпочечникового
генеза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидельникова
В.М. Привычная потеря беременности. М 2002; 12— 130.

2. Раисова А.Г.
Невынашивание беременности у женщин с гиперан- дрогенией. М 1990; 170.

3.Брюно де Линьер. Рос вестн акуш-гин 2003; 3: 27—30.

Информация для профессионалов здравоохранения !

Соглашение об использовании 

октябрь 2004

medi.ru »» Фармацевтические компании »» ФИК Медикаль »»
Безен Интернасьональ »» Утрожестан

 

 

 

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос