Современные подходы к диагностике и лечению негонококковых уретритов

В.И.Кисина*, Е.В.Ширшова*, К.И.Забиров**, С.К.Мартазинова***
*ММА им. И.М.Сеченова, **Городская клиническая больница №47, ***ФГУН ЦНИИ эпидемиологии, Москва

Введение Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Только на лечение осложнений хламидийной инфекции в США тратится около 4 млрд долларов. Социальное значение заболеваний, вызывающих нарушение репродуктивной функции, обусловлено как снижением фертильности, так и увеличением прямых и непрямых затрат, связанных со снижением качества жизни больных. Известно, что частота воспалительных урогенитальных заболеваний резко возрастает с дебютом половой жизни, что свидетельствует о значении инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в генезе этих заболеваний [1]. В развитии различных осложнений и нарушений репродуктивной функции важная роль отводится уретритам, ассоциированным с ИППП, особенно при субъективно асимптомном течении заболевания, что приводит к инфицированию новых половых партнеров. Классическая клиническая картина уретрита развивается у 40–50% больных, около 20% пациентов имеют незначительные симптомы заболевания. Этим объясняется позднее обращение пациентов к специалистам, что приводит к таким осложнениям, как орхит, везикулит, эпидидимит, простатит, а также эндометрит, сальпингоофорит. Первичное обращение на стадии осложнений происходит в 30–40% случаев при хламидийной инфекции. Результатом длительной персистенции возбудителя в организме являются хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), которые ведут к развитию спаечного процесса, нарушению функции органов мочеполовой системы и бесплодию [2]. Терапия таких осложнений представляет значительные трудности, что подчеркивает необходимость развития специализированной помощи больным ИППП, в частности хламидийной инфекцией, на ранних этапах. Раннее выявление больных уретритом и их адекватное лечение могут предотвратить развитие осложнений заболевания и снизить частоту нарушений репродуктивной функции. Клинические проявления уретрита включают наличие уретральных выделений, дизурию, гиперемию и/или отечность области наружного отверстия уретры. Обнаружение увеличенного количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в переднем отделе уретры или в первой порции мочи подтверждает диагноз уретрита. Диагноз гонококкового уретрита базируется на результатах микроскопического (окраска по Граму) или культурального (обнаружение N. gonorrhoeae) исследования, в то время как диагноз негонококкового уретрита (НГУ) требует таких доказательств, как наличие клинических симптомов заболевания и/или обнаружение полиморфно-ядерных лейкоцитов в материале уретры (при отсутствии N. gonorrhoeae). Принято считать, что у мужчин выделения из уретры являются одним из основных симптомов уретрита, но не следует забывать, что они могут быть также физиологическими, а уретрит может протекать субъективно асимптомно либо с незначительными клиническими проявлениями. Таким образом, более объективным и надежным критерием для подтверждения диагноза уретрита является обнаружение значительного числа полиморфно-ядерных лейкоцитов при микроскопической оценке клинического материала уретры и/или первой порции мочи [3].

Таблица 1. Схемы терапии

Рекомендуемые

Альтернативные

Обеспечение наилучшего соотношения между необходимой эффективностью и доказанной безопасностью применения

Обеспечение приемлемых результатов лечения при отсутствии возможности использования рекомендованных схем в силу различных обстоятельств

Таблица 2. Терапия урогенитального хламидиоза

Рекомендуемые схемы

Альтернативные схемы

Азитромицин 1 г внутрь однократно

Эритромицин основание 500 мг внутрь 4 раза в день в течение 7 дней

Доксициклин по 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней

Кларитромицин 250 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней

Офлоксацин 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней

Рокситромицин 150 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней

Самым распространенным среди НГУ является хламидийный уретрит. Нехламидийные НГУ (НХНГУ) называются неспецифическими, но предпочтительнее пользоваться термином «негонококковый уретрит», чем «неспецифический уретрит», так как негонококковыми являются и специфические уретриты (трихомонадный, герпетический и др.).

История Этиологический спектр НГУ у мужчин на протяжении последних десятилетий постоянно менялся. Если еще столетие назад в качестве причины уретритов рассматривались практически только N. gonorrhoeae, а само существование НГУ подвергалось сомнению, то в настоящее время клиницистам в основном приходится иметь дело с заболеваниями, при которых N. gonorrhoeae не выявляется. В связи с открытием N. gonorrhoeae и изобретением окраски мазков по Граму стало возможным дифференциация уретритов на гонококковые и негонококковые [4]. В связи с важной ролью хламидийной инфекции в урогенитальной патологии хламидийный уретрит стали выделять из НГУ в отдельную группу, а другие уретриты неустановленной этиологии стали именовать как НХНГУ [5]. Тактика лечения гонококковых и негонококковых уретритов имеет существенные различия. В прошлом веке применение сульфаниламидных препаратов и пенициллинов в лечение гонококковых уретритов приводило к излечению заболевания, когда как при НГУ данная терапия была неэффективна. Прогресс в лечении НГУ был достигнут при применении тетрациклинов и макролидов. Открытие в 1954 г. U. urealyticum [6] и развитие культурального метода идентификации C. trachomatis повлияли на уточнение этиологического спектра НГУ [7].

Эпидемиология На долю НГУ у мужчин приходится до 65% наблюдений среди больных с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы. В США и Великобритании заболеваемость НГУ значительно превысила заболеваемость гонококковым уретритом, что обусловлено не только действительным ростом числа уретритов, вызываемых микроорганизмами, отличными от Neisseria gonorrhoeae, но и повышением качества лабораторных методов идентификации различных инфекционных агентов. В США в течение 70-х годов доля НГУ возросла с 19 до 78%, а в некоторых районах – до 85% наблюдений. В Великобритании пик заболеваемости НГУ отмечен в конце 70-х – начале 80-х годов, после чего с 1986 по 1993 г. наступило резкое снижение числа больных, а затем заболеваемость вновь начала неуклонно расти, и в 1995 г. зарегистрировано свыше 60 тыс. больных НГУ [8]. Наиболее часто НГУ, так же как и гонококковые, выявляются у лиц наиболее сексуально активного возраста – 20–24 года (при этом возраст больных НГУ старше, чем гонококковым). На втором месте по частоте находится возрастная группа 15–19 лет, на третьем – 25–29 лет. В США среди представителей белого населения НГУ более распространен, чем у афро-латиноамериканцев, если сравнивать его с гонококковым уретритом. Аналогичные результаты были получены в эпидемиологических исследованиях в Великобритании. Пациенты с НГУ имеют более высокий, чем пациенты с гонококковым уретритом, образовательный и социально-экономический статус, реже бывают безработными, имеют меньше половых партнеров и начинают половую жизнь в более старшем возрасте. У больных с НГУ в анамнезе чаще имеются указания на эпизоды НГУ, чем гонококкового, так же как у больных с гонореей чаще в анамнезе есть гонококковый уретрит [8]. Хламидийная инфекция в США является в настоящее время самой распространенной ИППП, и доля хламидийных уретритов среди НГУ является наибольшей, при этом отмечаются аналогичные эпидемиологические характеристики у больных НГУ независимо от наличия положительного или отрицательного результатов исследований на Chlamydia trachomatis. В 20–40% наблюдений этиологическими агентами НГУ могут являться Ureaplasma urealyticum. Новорожденные нередко бывают колонизированы Ureaplasma urealyticum при естественном родоразрешении, но эта колонизация является временной. У неполовозрелых мальчиков результаты культурального исследования мочи или уретрального материала для идентификации генитальных микоплазм редко бывают положительными, так же как и у пациентов, достигших полового созревания, но не имеющих половых контактов. Колонизация генитальными микоплазмами происходит только с началом половой жизни и зависит от числа половых партнеров [9, 10]. Так, W.McCormack (2003 г.) показал, что частота колонизации мужской уретры генитальными микоплазмами составляет 3, 19, 41 и 56% у пациентов, имевших 0, 1, 3–5 и свыше 14 партнеров соответственно, и чаще наблюдается у представителей черной расы и/или при низком социально-экономическом статусе. В ряде стран были проведены исследования, доказывающие связь Mycoplasma genitalium с развитием уретрита. Данный микроорганизм впервые обнаружен при НГУ в 1981 г. [11]. Культуральное выявление этого возбудителя является трудоемким, и единственным убедительным способом его обнаружения остается полимеразная цепная реакция (ПЦР). Частота выявления M. genitalium у мужчин с наличием уретрита методом ПЦР варьирует от 10 до 19,4% [12]. Рядом авторов показано, что M. genitalium в большей мере причастны к развитию хронических и рецидивирующих НГУ и их осложнений, таких как хронический простатит, а D.Taylor-Robinson и соавт. (1994 г.) сообщили об обнаружении M. genitalium в уретре и синовиальной жидкости у мужчин с болезнью Рейтера [13]. У 30% мужчин с НГУ обнаруживаются антитела к данному возбудителю. Mycoplasma genitalium методом ПЦР обнаруживается у 23–25% больных с НГУ и лишь у 6% здоровых мужчин, что свидетельствует в пользу концепции роли Mycoplasma genitаlium в развитии уретрита [14]. К настоящему времени разработаны подходы к лечению гонококковой, трихомонадной, хламидийной, герпетической, кандидозной инфекций. Что же касается тактики врача при обнаружении условно-патогенных микроорганизмов, таких как генитальные микоплазмы (кроме M. genitalium), мнения исследователей порой прямо противоположны – от признания их абсолютными патогенами и назначения лечения при всех случаях обнаружения до полного отрицания их значения в патологии органов урогенитальной системы.

Этиология Чаще всего у мужчин негонококковый уретрит вызывается Chlamydia trachomatis (23–55%, в среднем 40%), Ureaplasma urealyticum (20–40%, в среднем 30%, по другим данным – 10–20%), Mycoplasma genitalium (12–25%), Trichomonas vaginalis (2–5%, 5–11%) [8, 15, 16]. Как правило, инкубационный период НГУ составляет от 7 до 21 дня. Возникновение уретритов, ассоциированных с генитальными микоплазмами, представляет особый интерес исследователей, так как в связи с неоднозначным мнением по поводу этих возбудителей возникает вопрос о целесообразности назначения лечения. По некоторым данным, до 40% НГУ обусловлены Ureaplasma urealyticum, которая выделяется также из уретры пациентов без симптомов уретрита, т.е. выделение данного возбудителя из уретры пациентов с уретритом однозначно не показывает, что именно данный патоген явился этиологическим агентом воспалительного процесса. Mycoplasma hominis рассматривалась как возможный патоген при НГУ на протяжении последних 40 лет, однако проведенные исследования показали, что данный микроорганизм одинаково часто колонизирует уретру больных уретритом и здоровых лиц с аналогичным сексуальным анамнезом, поэтому на сегодняшний день клиническое значение Mycoplasma hominis в развитии НГУ считается недоказанным [17, 18].

Клиническая картина Клинические проявления НГУ незначительно отличаются от таковых при гонококковом уретрите: могут отмечаться такие симптомы, как выделения из уретры, дизурия, зуд в области наружного отверстия уретры. В то же время клиническая характеристика гонококковых и негонококковых уретритов имеет определенные различия. Так, при НГУ субъективные симптомы по сравнению с таковыми при гонококковом уретрите менее выражены, в связи с чем больные гонореей раньше обращаются за медицинской помощью: в первые 4 дня после появления симптомов заболевания к специалистам обращаются более чем 3/4 больных гонококковым уретритом и менее 1/2 больных НГУ. Как правило, при НГУ имеют место слизистые выделения из уретры: менее обильные и менее гнойные, чем при гонорее, сопровождающиеся дизурией, зудом и гиперемией и отечностью области наружного отверстия уретры. Иногда выделения определяются только перед утренним мочеиспусканием и/или после массажа уретры, который надо проводить в направлении от корня полового члена. По некоторым данным, выделения из уретры и дизурия наблюдаются у 71% больных с гонорейным уретритом и лишь у 38% больных НГУ. Могут присутствовать симптомы, характерные для болезни Рейтера. У женщин НГУ характеризуется дизурией и нередко пиурией, хотя при культуральном исследовании мочи могут быть отрицательные результаты. Вагинит ответствен за треть всех наблюдений уретрита у женщин, что обусловливает необходимость его диагностики и лечения. В целом пациентов с НГУ следует разделить на больных, имеющих клинические симптомы и субъективно асимптомных: первые имеют уретральные выделения и/или другие симптомы уретрита, обнаруживаемые при объективном исследовании. Уретрит может осложниться развитием эпидидимита, простатита, болезни Рейтера, паховой лимфаденопатии. Такие симптомы, как гематурия, лихорадка, озноб, учащенное мочеиспускание, никтурия, боли в промежности или области половых органов (кроме ощущений, связанных с дизурией), для уретрита не характерны и позволяют заподозрить другие урологические заболевания: простатит, эпидидимит, везикулит.

Диагностика Диагностика НГУ основывается на оценке клинического и лабораторного методов обследования. Для лабораторной идентификации C. trachomatis – это культуральный метод, метод ПЦР; U. urealyticum – культуральное исследование (или ПЦР – Real Time), количественное определение микроорганизма в титре более 104 КОЕ/мл; M. genitalium – метод ПЦР. Также необходимо проведение микроскопического исследования мазка из уретры и обнаружение повышенного (больше 5) количества лейкоцитов. Высокочувствительным методом лабораторной идентификации является ПЦР, обладающая высокой чувствительностью, что позволяет использовать первую порцию мочи, в то время как для культурального метода исследования применяется инвазивная манипуляция.

Лечение На сегодняшний день практически все исследователи признают несомненную этиологическую роль C. trachomatis в развитии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы и, следовательно, необходимость эрадикации данного микроорганизма. Критерии назначения лечения следующие. Критерии назначения терапии [19] • Подтвержденная лабораторно инфекция, вызванная C.trachomatis (генитальная, экстрагенитальная – конъюнктивит, проктит, фарингит) • Инфекция, вызванная C. trachomatis, у полового партнера • Отсутствие возможности лабораторной идентификации C. trachomatis у пациента с подтвержденной гонококковой инфекцией • Отсутствие возможности лабораторной идентификации C. trachomatis у пациента с клиническими симптомами хламидийной инфекции Критерии эмпирической терапии [19] • Наличие симптомов хламидийной инфекции • Указания в анамнезе на половой контакт с больным хламидийной инфекцией • Установленный диагноз уретрита или эпидидимита у мужчин • Диагноз цервицита или ВЗОМТ у женщин • Установленный диагноз у сексуального партнера цервицита, ВЗОМТ, уретрита, эпидидимита хламидийной или гонококовой этиологии • Сексуальное насилие • Установленный диагноз гонококкового уретрита, цервицита или проктита (в популяциях с высокой частотой хламидийной инфекции) В табл. 1, 2 представлены рекомендуемые и альтернативные схемы лечения неосложненной хламидийной инфекции Европейского руководства [19]. Препаратом выбора для лечения НГУ является представитель макролидных антибиотиков – азитромицин. Азитромицин – это полусинтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия, первый представитель подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10-м атомами углерода. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата – в 300 раз по сравнению с классическим представителем макролидов эритромицином. Азитромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка. Подобно другим макролидам, азитромицин обладает в основном бактериостатическим эффектом, но благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации на многие патогены, находящиеся внутри клеток, может действовать бактерицидно [20]. Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 ч после однократного приема азитромицина в дозе 1 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 ч – 54 мг/л и даже через 3 нед он остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для C. trachomatis – одного из наиболее частых возбудителей простатита [21]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N. gonorrhoeae, C. trachomatis и U. urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [22]. Концентрации азитромицина в слизистой оболочке цервикального канала в 1-й день после приема 1 г однократно в 9,5 раза, через 7 дней – в 5,5 раза превышали концентрации препарата в сыворотке крови [23]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [20]. К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов (один из самых низких среди известных на сегодняшний день макролидов). Так как препарат является антибактериальным средством широкого спектра действия, то он действует и на грамположительные и на грамотрицательные бактерии, такие как трепонемы, микоплазмы, хламидии, риккетсии [24]. По поводу лечения НГУ существует несколько точек зрения: ряд авторов предполагают одинаковую терапевтическую эффективность доксициклина и азитромицина [25, 26], другие высказываются в пользу лучшего эффекта азитромицина [27–29]. В исследовании, проведенном C.Lau (2002 г.), показана высокая эффективность азитромицина при лечении хламидийной инфекции – до 97% [30]. В терапии неосложненного уретрита, ассоциированного с Ureaplasma urealyticum и/или Chlamydia trachomatis, применяется однодозовое лечение азитромицином (1 г внутрь), который создает высокую внутриклеточную концентрацию и особенно эффективен при внутриклеточных патогенах, таких как Chlamydia trachomatis. Антихламидийная активность азитромицина во много раз выше, чем у препаратов других групп, применяемых при лечении хламидиоза. Препарат имеет высокую биодоступность и период полужизни в тканях от 2 до 4 дней, что позволяет удерживать антимикробную активность в очаге инфекции и после однократной дозы. Показано, что однократный прием 1 г азитромицина не уступает по эффективности 7-дневному курсу доксициклина (200 мг/сут) [31]. В рандомизированном двойном слепом исследовании W.Stamm и соавт. (1995 г.) показали клиническую эффективность азитромицина в 81% и доксициклина – в 77% наблюдений [32]. Клинические исследования при наличии возможности проведения последующего наблюдения пациентов и выполнении рекомендаций 7-дневного курса лечения продемонстрировали высокую эффективность азитромицина и доксициклина (94,9 и 95,9% соответственно) при лечении хламидийной инфекции [30]. В клинических ситуациях, когда существует возможность несоблюдения режима лечения, применение азитромицина более оправдано с точки зрения стоимости-эффективности, а также комплаентности: однократно назначается доза препарата, прием которого может быть проконтролирован. При сравнении результатов лечения доксициклином и азитромицином урогенитальных заболеваний, ассоциированных с M. genitalium, в исследовании L.Falk (2003 г.) было продемонстрировано, что азитромицин более эффективен при лечении данных заболеваний. Аналогичные результаты при лечении заболеваний, ассоциированных с M. genitalium, были показаны и в другом исследовании: однократный прием азитромицина в дозе 1 г приводил к эрадикации возбудителя в 100% наблюдений [33]. Схемы лечения уретритов, ассоциированных с генитальными микоплазмами, не отличаются от схем лечения хламидийной инфекции. Следует подчеркнуть, что при изучении эволюции антибиотикочувствительности микоплазм за период с 2001 по 2003 г. установлен рост количества резистентных штаммов к рокситромицину, кларитромицину, левофлоксацину и клиндамицину, в то же время как частота антибиотикоустойчивости данных микроорганизмов к азитромицину, джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась. Таким образом, азитромицин представляет собой препарат, характеризующийся высокой комплаентностью (однократный прием), возможностью контроля врачом, клинической эффективностью, равной 7-дневному курсу доксициклина, а в некоторых случаях и лучшей (M. genitalium), низким уровнем побочных эффектов, что делает его препаратом выбора при лечении НГУ.

Литература 1. Кисина В.И., Ковалык В.П., Колиева Г.Л. Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций. Трудный пациент. 2005; 3 (2): 3–6. 2. Иванов О.Л., Халдин А.А., Фадеев А.А. Негонококковые уретриты: эпидемиология, диагностика и терапия. РМЖ. 2004; 12 (4/204): 165–6. 3. Horner PJ. European guideline for the management of urethritis. Int J STD AIDS 2001; 12 (suppl. 3): 63–7. 4. Martin DH, Bowie WR. Urethritis in males. Ed. R.R. Holmes et al., Ed- Mc Grow-Hill New York, 1999; 833–45. 5. Riemersma WA, Schee CJC, Meijden WI et al. Microbial Population Diversity in the Urethras of Healthy Males and Males Suffering from NonChlamydial, Nongonococcal Urethritis. J Clin Microbiol 2003; 41 (5): 1977–86. 6. Shepard MC. The recovery of pleuropneumonia-like organisms from Negro men with and without nongonococcal urethritis. Am J Syph Gonorrhea Vener Dis 1954; 38: 113. 7. Gordon FB, Quan AL. Isolation of the trachoma agent in cell culture. Proc Soc Exp Biol Med 1965; 118: 354. 8. Hanno PM, Malkowicz SB, Wein AJ (ed.) Clinical Manual of Urology, 3rd Edition. McGraw-Hill, N.Y. 2001. 9. Shafer MA, Sweet RL, Ohm-Smith MJ et al. Microbiology of the lower genital tract in postmenarchal adolescent girls: difference by sexual activity, contraception and presence of non-specific vaginitis. J Pediatr 1985; 107 (6): 974–81. 10. McCormack WM, Almeida PC, Bailey PE et al. Sexual activity and vaginal colonization with genital mycoplasmas. JAMA 1972; 221 (12): 1375–7. 11. Baseman JB, Dallo SF, Tully JG, Rose DL. Isolation and characterization of Mycoplasma genitalium strains from the human respiratory tract. J Clin Microbiol 1988; 26: 2266–9. 12. Charron A et al. Mycoplasma genitalium as etiological agent of male urethritis in Southwest France, in Abstracts of the 11th meeting of the international Society for STD Research, New Orleans. 1995. 13. Taylor-Robinson D et al. Mycoplasma genitalium in the joints of two patients with arthritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 1066. 14. Taylor-Robinson D. Genital mycoplasmas. Curr Opinion Infect Dis 1995; 8: 16. 15. Siroky MB, Edelstein RA, Crane RJ (ed). Manual of Urology. Diagnosis and Therapy. 2nd Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia: 1999. 16. Barton SE, Hay PE. (ed.) Handbook of genitourinary medicine. Arnold, London. 1999. 17. Salari MH, Karimi A. Prevalence of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma genitalium in men with non-gonococcal urethritis. East Mediterr Health J 2003 May; 9 (3): 291–5. 18. Heying W, Meiqin S, Weihong L et al. Detection of new mycoplasma species and other pathogenic mycoplasmas in patients with nongonococcal urethritis. Int J STD & AIDS 2001; 12 (suppl. 2): 107. 19. Хорнер П. Дж. Европейское руководство по ведению больных с уретритом. Европейское руководство по ЗППП. 2004; 67–71. 20. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике, 2002. 21. LeBel М, Gregoire М, Vallee F et al. Prostate tissue concentrations following a single 1 gm dose of azithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon. 1996; abstr. 4.15. 22. LeBel М, Bisson S, Allard S et al. Prostatic fluid and ejaculate penetration of single 1 g dose azithromycin. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice. 1994; abstr. 201. 23. Worm A-M, Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice. 1994; abstr. 200. 24. Furneri PM, Nicoletti G. Macrolides: present and future. An appraisal of in-vitro activity and pharmacokinetic behavior. J Chemother 1991 Jan; 3 (Suppl. 1): 24–7. 25. Burstein GR, Zenilman JM. Nongonococcal urethritis – a new paradigm. Clin Infect Dis 1999 Jan; 28 (Suppl. 1): 66–73. 26. Lauharanta J, Saarinen K, Mustonen MT, Happonen HP. Single-dose oral azithromycin versus seven-day doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis in males. J Antimicrob Chemother 1993 Jun; 31 (Suppl. E): 177–83. 27. Jensen JS. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually transmitted diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004 Jan; 18 (1): 1–11. 28. Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma genitalium Sex Transm Infect 2003; 79: 318–9. 29. Skerk V et al. Azithromycin and doxycycline in the treatment of female patients with acute urethral syndrome caused by Ureaplasma urealyticum: significance of duration of clinical symptoms. Drugs Exp Clin Res 2001; 27 (4): 135–9. 30. Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital Chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis 2002 Sep; 29 (9): 497–502. 31. Hillis SD, Coles FB, Lithcfield et al. Doxycycline and azithromycin for the prevention of Chlamydia persistence or recurrence one month after treatment in women. Sex Trans Dis 1998; 25: 5–11. 32. Stamm WE, Hicks CB, Martin DH et al. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men. A randomized double-blind study. JAMA 1995 Aug 16; 274 (7): 545–9. 33. Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma genitalium. Sex Transm Infect 2003; 79: 318–9.