Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы)
М. Л. Алексеева  Е. В. Гусарова  С. М. Муллабаева  Т. С. Понкратова

В связи со значительными успехами современной медицины уменьшилась частота смертности от инфекционных заболеваний. Основную угрозу для жизни населения на современном этапе представляют сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. В связи с изменением экологии, образа жизни и репродуктивного поведения за последнее десятилетие неуклонно возрастает частота онкологических заболеваний. В частности, с 1991 по 1999 г. частота рака поджелудочной железы возросла в 2—3 раза, рака молочной железы — в 2,5 раза, рака предстательной железы — в 2,2 раза. Онкологические заболевания являются причиной смерти почти 20% населения развитых европейских стран [9].Непосредственной причиной возникновения злокачественных опухолей является нарушение регуляции процесса клеточного деления, в результате чего начинается аномальный рост и развитие клеток. Опухолевые клетки значительно отличаются от нормальных не только морфологически, но и биохимически вследствие многочисленных генетических мутаций в ходе онтогенеза. В аномальных опухолевых клетках начинается синтез соединений, практически не встречающихся в здоровых тканях. Эти соединения получили название опухолевых, или онкомаркеров. Концентрация онкомаркеров коррелирует со стадией развития опухоли и/или ее размерами [38, 39, 41].Обнаружение опухолеспецифических эктопических соединений послужило основой для создания диагностических тест-систем, позволяющих проводить количественное определение концентрации «опухолевых маркеров» в кровяном русле и других биологических жидкостях организма. В настоящее время известно более 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам [28].Настоящий обзор посвящен классификации онкомаркеров, их характеристике и обсуждению диагностической ценности определения их концентрации. Однако прежде чем перейти к рассмотрению данных вопросов, необходимо остановиться на таких понятиях, как чувствительность, специфичность и прогностические показатели — положительный и отрицательный, поскольку именно эти характеристики определяют диагностическую ценность определения опухолевых маркеров [42, 48].На сегодняшний день не существует онкомаркеров со специфичностью, приближающейся к 100%, т.е. онкомаркеров, не обнаруживающихся у здоровых индивидов и при доброкачественных заболеваниях, а также 100% чувствительностью, обязательно выявляемых даже на ранних стадиях развития опухоли.Специфичность опухолевого маркера представляет собой процентное выражение частоты истинно отрицательных результатов теста в группе здоровых индивидов или пациентов с доброкачественными заболеваниями. Таким образом, чем ниже процент ложноположительных результатов, тем выше специфичность. Чувствительность опухолевого маркера представляет собой процентное выражение частоты истинно положительных результатов теста в группе онкологических больных (табл. 1).Диагностическая ценность теста на опухолевые маркеры в большой степени зависит от выбранного дискриминационного уровня — cut-off. Диагностическая ценность повышается, если все данные о чувствительности метода будут получены при использовании уровня cut-off, соответствующего 95% специфичности в группе здоровых индивидов и пациентов с доброкачественными заболеваниями.Важной характеристикой диагностической значимости маркера являются его прогностические показатели. Прогностические показатели теста разделяются на положительные и отрицательные. Положительный прогностический показатель отражает, с какой вероятностью положительный результат тестирования (в смешанной контрольной группе) соответствует наличию опухоли у конкретного индивида. Отрицательный прогностический показатель отражает вероятность отсутствия опухоли при отрицательном результате теста.Следует, однако, отметить, что диагностическая значимость теста на опухолевый маркер определяется не только его чувствительностью и специфичностью (при специфичности >95% чувствительность должна быть >50%), прогностическими показателями, но также зависит от методической надежности теста, т.е. степени методической точности (коэффициент вариации внутри опыта 0,1), тогда как концентрация чХГ прямо пропорционально зависела от числа развивающихся эмбрионов (n=0,99; r>0,05). Отсутствие корреляции между уровнем СА 125 и числом эмбрионов, перенесенных в полость матки, а также между уровнем СА 125 и толщиной эндометрия дает основание считать, что источником синтеза СА 125 как в процессе стимуляции овуляции, так и в течение ранней беременности являются активированные структуры яичника.При возникновении СГЯ уровень СА 125 возрастает на протяжении всего стимулированного цикла. Снижение концентрации этого маркера отмечается лишь после проведения соответствующей терапии и исчезновения признаков гиперстимуляции яичников. Повышение не только уровня СА 125 до значений, характерных для онкологических больных, но и концентрации АФП свидетельствует о серьезных нарушениях функционального состояния гонад и печени пациентки и отражает тяжесть ее состояния. Учитывая тот факт, что значения концентрации СА 125 у пациенток после гиперстимуляции яичников еще в течение 2—3 мес превышают нормативные показатели, проведение повторной стимуляции в этот период представляется не только нецелесообразным, но и опасным для здоровья.Дальнейшие наблюдения за пациентками программы ЭКО и ПЭ, которым проводилась стимуляция суперовуляции, позволили получить данные о диапазонах изменения концентрации СА 125 в первые недели после переноса эмбриона в полость матки. Эти результаты представлены в табл. 9 . Для сравнения приводятся динамика концентрации СА 125 при спонтанной беременности. Повышение концентрации СА 125 в процессе стимуляции суперовуляции может быть использовано для прогноза вероятности развития СГЯ. Резкое повышение уровня СА 125 в первые дни после начала стимуляции должно расцениваться как угроза развития данного синдрома. В таких случаях стимуляцию лучше прекратить, а в дальнейшем целесообразно использовать другую схему стимуляции суперовуляции.Кроме того, у пациенток, неоднократно подвергавшихся указанной процедуре, необходимо определять уровень СА 125 до начала очередной стимуляции. Уровень СА 125, превышающий 20 МЕ/мл, необходимо расценивать как критический. При наличии концентрации СА 125 выше этого значения, проведение стимуляции следует расценивать как нежелательное из-за большой вероятности развития СГЯ. Более того, пациенток, у которых в ходе стимуляции развивался СГЯ, необходимо отнести к группе риска по развитию онкологических заболеваний органов репродуктивной системы. Таким пациенткам целесообразно определение уровня СА 125 в течение 3—5 лет с интервалом 3—6 мес для ранней диагностики возможных патологических изменений в яичниках. Таким образом, определение СА 125 целесообразно в следующих случаях:1. При подготовке пациенток к стимуляции овуляции (уровень СА 125, свыше 20 МЕ/мл следует расценивать как противопоказание к данной процедуре)2. При подозрении на наличие опухолей органов репродуктивной системы.3. В процессе лечения гинекологических заболеваний (воспалительных процессов, доброкачественных и злокачественных новообразований).4. При длительном применении гормональных препаратов (особенно в период пери- и постменопаузы).Динамическое повышение уровня СА 125 следует расценивать как свидетельство неэффективности терапии, а также рецидива или прогрессирования патологического процессаЛитература1. Алексеева М.Л., Фанченко Н.Д., Новиков Е.А. и др. Изменение концентрации СА 125 и эстрадиола у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников разной степени тяжести. Пробл репрод 2000; 2: 37—41.2. Алексеева М.Л., Фанченко Н.Д., Новиков Е.А. и др. Опухолевые маркеры в гинекологии. Акуш и гин 1995; 5: 14—6.3. Алексеева М.Л., Щедрина Р.Н., Фанченко Н.Д. и др. СА 125 при беременности. Пробл репрод 1996; 4: 31—40.4. Андреева Е.Н. Значение анализа онкомаркеров СА 125, СЕА, СА 19-9 в диагностике опухолей гениталий: Дис. … канд. мед. наук. М 1992.5. Гаврилова Ю. Значение определения уровней онкомаркеров СА 125, СЕА, СА 19-9 при эндометриозе в ближайшие и отдаленные сроки после операционного лечения. Тез. докл. V всероссийского форума «Мать и дитя». М 2003; 313—4.6. Иевлева Е.С., Пугачей К.К., Демидов В.П. Опухолевые маркеры и рак молочной железы. Материалы семинара «Диагностические аспекты применения ИФА тест-систем». М 1996; 44—56.7. Касаткин Ю.Н. β-2 микроглобулин. Клинический справочник. М 1984. 8. Коноваленко В.Л., Зелинский А.А. Особенности применения МСА для ранней диагностики рака молочной железы. Мат. II Всесоюзной конференции «Применение ИФА-диагностики в практическом здравоохранении». Севастополь 1991; 32—3.9. Рекомендации по применению онкомаркеров в клинической практике. Европейская группа по онкомаркерам. М: Roche-Diagnostics 1999.10. Фанченко Н.Д., Адамян Л.В., Андреева Е.И. и др. Информативность определения антигенов СА 125, СА 19-9 и РЭА у больных генитальным эндометриозом в процессе комплексного лечения. Мат. Международного конгресса по эндометриозу. М 1996.11. Фатех-Могхадам А., Стиебер П. Рациональное использование опухолевых маркеров. М: Roche-Diagnostics 1993.12. Abelev G.L. Alpha-fetoprotein as a marker of embryo-specific differentiations in normal and tumor tissues. Transplant Rev 1984; 20: 3—37.13. Abelev G.L. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. Advanc Cancer Res 1971; 14: 295—358.14. Abelev G.L. Study of the regulation of alpha-fetoprotein synthesis in ontogenesis and carcinogenesis. Sov Sci Rev Sect D Biol Rev NY 1980; 1: 371—97.15. Adamyan L.V., Alexeeva M.L., Kulakov V.I. et al. Cancer antigens CA 125, CA 19-9, CEA in monitoring of the combined treatment of severe genital endometriosis using GNRH-agonists. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 97—100.16. Armbruster D. Prostate-specific antigen — biochemistry, analytical methods and clinical application. Clin Chem 1993; 39: 181—95.17. Berek Y.S., Knapp R.C., Malakasian G.D. et al. CA 125 serum levels correlated with second look operations among ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 1986; 67: 685—9.18. Birken S. Chemistry of human choriogonadotropin. Ann Endocrinol 1984; 45: 297—305.19. Bischoff P., Tseng L., Brioschi P.A. et al. Cancer antigen 125 is produced by human endometrial stromal cells. Hum Reprod 1986; 7: 423—62.20. Bon G.G. Clinical relevance of the tumor marker CA 15-3 in the management of cancer patients. Acad Press, Netherlands 1990; 111—2.21. Carter H.B., Rearson Y.D., Metter B.Y. et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen in men with and without prostate disease. JAMA 1992; 267: 2215—20.22. Cooper E.H., Child Y.A. Serum β2-microglobulin in the assessment of limphoid neoplasia: a review. Tumor Diagn 1981; 2: 167—70.23. Daffy M.Y., O’Sullivan F., O’Donoghue D. CA 19-9 a new marker for gastrointestinal malignancy. J Med Sei 1985; 154: 385—6.24. Dorreen M.S. Role of biological markers and probes in lung carcinomas. Clin Resp Physiol 1986; 22: 137—46.25. Fanchenco N.D., Alexeeva M.L., Adamyan L.V. et al. Oncomarkers in monitoring of endometriosis and bening tumors of genitalia. Mat. of 15th Congress on Fertil Steril. Monpelien, France 1995.26. Fanchenco N.D., Alexeeva M.L., Novicov E.A. et all. CA 125 in early pregnancy. J Tumor Marker Oncol 1996; 2: 16—21.27. Farini R., Fabris C., Piccoli A. CA 19-9 in the differential diagnosis between pancreatic cancerand chronic pancreatitis. Eur J Cancer 1985; 21: 429—32.28. Fateh-Moghadam A., Lamerz R., Stieber P. Maligne Lebertumoren: Die aussagekraft von ensymen und tumormarkern. Immunol Spekbrum 1988; 5: 4—44.29. Feinstein M.C., Akat A., Bleacker N. hCG et ses sous-unites comme marqueurs tumoraux. J Steroid Biochem 1989; 33: 771—5.30. Fendrick Y.L., Staley K.A., Gree M.K. et al. Characterization of CA 125 synthesized by human epithelial amnion WISH cell line. Tumor Biol 1993; 14: 310—8.31. Gaspard U.Y., Reuter A.M., Deville Y.L. Trophoblastic tumors. Clin Endocr 1988; 13: 319—29.32. Gold P., Freedman S.O. Specific carcinoembryonic antigens of human digestive systems. J Exp Med 1965; 122: 467—81.33. Haglund C., Roberts P. Evaluation of CA 19-9 as a serum tumor marker in pancreatic cancer. Br J Cancer 1986; 53: 197—202.34. Iwakiri Y., Grandbois K., Graves H. et al. An analysis of urinary PSA before and after radical prostatectomy. J Urol 1993; 149: 783—6.35. Kaiser E., Kusmits R., Pregant P. et al. Clinical biochemistry of neuron specific enolase. Clin Chim Asta 1989; 183: 13—32.36. Karlsson F.A., Wibbell L., Evrin P.E. β2-microglobulin in clinical medicine. Scand J Clin Lab Invest 1980; 40: 27—37.37. Klug T.L., Bast R.C., Niloff Y.M. Monoclonal antibody immuonassay for an antigenic determinant. Cancer Res 1984; 44: 1048—53.38. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 275: 485.39. Kuan S.F., Burd J.C., Basbaum C., Kim J.S. Inhibition of mucin glycosylation by aril-n-acetil-a-galactosaminides in human colon cancer cells. J Biol Chem 1989; 264: 19271—7.40. Lambin P., Lefrere Y.Y., Doinel C. et al. Neopterin and β2-microglobulin in serum of HSV-seropositive subjects during a two-year follow-up. Clin Chem 1988; 34: 1367—8.41. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991; 64: 327—34.42. Lloyd K.O. Human tumor antigens: Detection and characterization with monoclonal antibodies. In: Basis and Chinical Tumor Immunology. R.B. Herberman (ed). Boston 1983; 159—214.43. Martin E.W. A retrospective and prospective study of serial CEA determinations in the early detection of recurrent colon cancer. Am J Surg 1979; 137: 167—9.44. Meier W., Bayerl B., Stiber P. et al. Serum levels of CA 125 and CA 72-4 at the time of second look laparotomy in ovarian cancer patients. In Resent resalts in tumor diagnosis and therapy. Ed. R. Klapdor. Vienna 1990; 113—6.45. Mione R., Barichello M., Sartorello P. et al. Third-generation PSA: untrasensitive ore untraprecive assay? Int J Biol Markers 1995; 4: 229—35.46. Molina R., Agusti C., Mane M. et al. CYFRA 21-1 in lung cancer: comparison with CEA, CA 125, SCC and NSE serum levels. Int J Biol Markers 1994; 9: 96—101.47. Nagata A., Hirota N., Sekai T. et al. Molecular nature and possible presence of a membranous glican-phosphatidylinositol anchor of CA 125 antigen. Tumor Biol 1991; 12: 279—86.48. Neville A.M., Gusterson B.A. Monoclonal antibodies and human tumors. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 21: 355—69.49. Rinker A.D., Tietz W. β-HCG is intact hCG assay in the detection of trophoblastic die sease. Clin Chem 1989; 35: 1799—880.50. Ruoslahti E., Seppela M. Alpha-fetoprotein in cancer and fetal development. Advanc Cancer Res 1979; 29: 275—346.51. Safi F., Rocher R., Bittner R., Beger H.G. CA 19-9 as a marker for pancreatic cancer. J Tumor Marker Oncol 1987; 2: 187—94.52. Taketa K. Alpha-fetoprotein: reevaluction in gepatology. Hepatology 1990; 12: 1420—32.53. Tatarinov Y.S. Presence embrional alpha-fetoprotein in serum of patient with primary hepatocellular carcinoma. Vopr Med Chem 1964; 10: 90—1.54. Tempero M., Uchida E., Takasaki H. Relationship of carbohydrate antigen CA 19-9 and Lewis antigen in pancreatic cancer. Cancer Rec 1987; 47: 5501—3.55. Tsokos M., Linnoila R.S., Chandra R.S. et al. Neuron-specific enolase in the diagnosis of neuroblastoma and other small, round-cell tumors in children. Hum Pathol 1984; 15: 75—86.56. Wagener C., Petzold P. Binding of 5 monoclonal anti-CEA antibodies with different epitope specificities to various carcinoma tissues. Int J Cancer 1984; 33: 469—75.57. Wick M.R., Dernd M.D., Scheithauer W. et al. Neuron specific enolase in neuroendocrine tumors of the thymus, bronchia and skin. Am J Pathol 1983; 79: 703—7.58. Yacobs I.G., Bast R.C. The CA 125 tumor-associated antigen: a review of the literature. Hum Reprod 1989; 4: 1—12.59. Yacobs I.G., Fay T.N., Yovich Y. et al. Serum levels of CA 125 during the first trimester of normal outcome, ectopic and anembryonic pregnancies. Hum Reprod 1990; 5: 116—22.60. Yager W., Kramer S., Palapels V. et al. Breast cancer and clinical utility of CA 15-3 and CEA. Scand J Clin Lab Invest 1995; 55: 87—92.