CA 125 (яичники)

Раковый антиген CA 125 – биология и диагностическая значимость
Шаркова В. Е.
ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург.
Введение
Гликопротеин CA 125 является маркером для идентификации эпителиальных опухолей яичников. При эпителиальной карциноме яичников этот антиген в значительных количествах выявляется на поверхности клеток опухолей; кроме того, возрастает его кон-центрация в кровотоке пациенток. Увеличение продукции CA 125 и повышение его уров-ня в сыворотке крови происходит преимущественно при раке яичников, но может наблю-даться при карциноме поджелудочной железы, легкого, желудочно-кишечного тракта, при доброкачественных опухолях и кистах яичников и эндометриозе [6]. В норме этот белок начинает экспрессироваться на ранних стадиях развития плода, а у взрослых в небольших количествах продолжает вырабатываться рядом эпителиальных клеток [16, 37].
Серийные определения уровня CA 125 в сыворотке крови нашли широкое при-менение в мониторинге рака яичников – при раннем выявлении рецидивов и при оценке эффективности терапии [22, 24]. Хотя о возможных функциях или физиологической роли этого белка как в нормальных тканях, так и в злокачественных, на настоящий момент практически ничего не известно [4, 27], получаемые этим методом результаты достаточно надежно отражают клиническую картину течения болезни [37].
Молекулярные свойства CA 125
CA 125 представляет собой высокомолекулярный муциноподобный гликопро-теин. Углеводная компонента CA 125 представлена преимущественно галактозой, N-ацетил-глюкозамином, в меньшей степени N-ацетил-галактозамином, глюкозой, маннозой и сиаловой кислотой [20, 32, 33]. Молекула CA 125 представляет собой один крупный транскрипт, похожий на транскрипты генов муцинов [33].
Молекула CA 125 состоит из трех основных доменов. Экстраклеточная часть белка представлена аминотерминальным доменом и крупным доменом, предположитель-но состоящим не менее чем из 45, а возможно, более чем из 60 частично консервативных повторяющихся аминокислотных последовательностей. Аминотерминальный домен ха-рактеризуется высокой степенью О-гликозилирования благодаря наличию большого числа остатков серина и треонина. Повторяющиеся аминокислотные последовательности, со-ставляющие второй экстраклеточный домен, состоят из 156 аминокислотных остатков. Эти последовательности характеризуются высокой консервативностью и единообразием структуры экзонов. Наибольшей консервативностью обладает последовательность из 19 аминокислот, заключенная между двумя остатками цистеина, возможно, формирующая петлю внутри каждого повтора [33, 38]. 81 из 156 аминокислотных остатков очень консер-вативны [38]. O’Brien с сотрудниками [33] указывают на наличие совершенно консерва-тивного остатка метионина в положении 24 в 156-аминокислотной последовательности. В 9 повторах, описанных Yin, Lloyd [38], этот метионин отсутствует.
Молекулы CA 125 несут множество одинаковых эпитопов пептидной природы. Использование одного моноклонального антитела в первых тест-системах для определе-ния уровня этого антигена в биологических жидкостях основывалось на существовании множественных тандемных повторов в структуре экстраклеточного домена CA 125, нали-чие которых было подтверждено секвенированием гена [33, 38]. Показано существование двух антигенных доменов, расположенных очень близко друг к другу [30, 32]. На основа-нии этого были разработаны тест-системы с использованием двух антител с разной эпи-топной специфичностью. Предполагается, что именно аминокислотная последователь-ность, заключенная между двумя остатками цистеина, является иммуногенной областью и несет оба известных антигенных домена [33].
Карбокситерминальный домен состоит из экстраклеточного участка, не имею-щего никакой гомологии с другими доменами, типичного трансмембранного участка и цитоплазматического конца. Кроме того, он несет потенциальный сайт для протеолитиче-ского отщепления. Возможно, его наличием и объясняется отделение молекул CA 125 от поверхности клеток [33, 38]. Как указывалось ранее, отделению CA 125 от поверхности клетки предшествует фосфорилирование по остаткам серина или треонина в цитоплазма-тическом участке молекулы [13]. Описано также наличие потенциального сайта фосфори-лирования по тирозину [33, 38].
В большинстве объектов (раковые клетки в культуре, образцы тканей и биоло-гических жидкостей) одновременно присутствуют высокомолекулярные и низкомолеку-лярные формы CA 125 с молекулярной массой от 200 до 4000 кДа [1, 31, 32]. С другой стороны, методом анионо-обменной хроматографии при элюции CA 125 в градиенте соли была обнаружена гетерогенность этого гликопротеина по заряду [32].
Предполагается, что гетерогенность молекул CA 125 и по заряду, и по молеку-лярной массе определяется разным количеством остатков сиаловых кислот и размерами углеводных цепей. Кроме того, белковая часть экстраклеточных доменов имеет множест-во потенциальных сайтов для О-гликозилирования, что также может вносить определен-ный вклад в гетерогенность CA 125 [33]. Кроме того, оба показателя меняются в результа-те постепенного дегликозилирования боковых цепей при нахождении антигена в биологи-чески активных жидкостях [32]. Очевидно, что CA 125 легко деградирует in vivo. После частичного протеолиза с аминотерминальным доменом может оказаться связанным разное число повторяющихся аминокислотных последовательностей. Этим может объясняться наличие множественных молекулярных форм CA 125 с разной массой и зарядом в различ-ных биологических жидкостях [33].
Метаболизм CA 125
Опухолевый маркер CA 125 присутствует в организме в двух формах. При об-работке гистологических срезов различных тканей специфическими антителами антиген выявляется на поверхности вырабатывающих его клеток железистого эпителия – преиму-щественно женской половой сферы, молочных желез, дыхательного тракта [20, 32, 37]. Наличие трансмембранного домена подтверждает, что CA 125 ассоциирован с мембраной [33]. В свободной форме CA 125 присутствует в разных количествах во многих жидких средах организма [1, 31].
Накопление антигена в клетках опосредовано посттрансляционным процессин-гом его белкового предшественника. Ингибиторы О-гликозилирования нарушают образо-вание CA 125 [32]. Вопрос о механизме этого нарушения пока не исследован. Возможны различные варианты объяснения – от прекращения процесса синтеза полипептидной це-почки в отсутствие котрансляционного гликозилирования до быстрого протеолиза ано-мально процессированного антигена.
Образование CA 125 наблюдается преимущественно в фазе G0/G1 клеточного цикла. Зависимость уровня экспрессии CA 125 от фазы роста клеток в культуре не обна-ружена. Таким образом, концентрация CA 125 в культуральной жидкости определяется только общим числом вырабатывающих антиген раковых клеток, а в сыворотке крови па-циентов – размерами опухоли [4].
Способ выделения CA 125 клетками в экстраклеточный матрикс точно не из-вестен. Обнаружение при клонировании гена CA 125 сайта протеолитического отщепле-ния вблизи трансмембранного домена указывает на зависимость высвобождения CA 125 от протеолиза. Однако не исключается вероятность синтеза специфических секретируе-мых форм CA 125 [21, 32]. В последнем случае независимое образование мембранных и секретируемых форм этого гликопротеина может быть результатом альтернативного сплайсинга его мРНК [15, 38].
На данный момент остается невыясненным вопрос о том, какие формы глико-протеина CA 125 секретируются клетками. При изучении клеток амниотического проис-хождения линии WISH в культуральной жидкости обнаруживались как высокомолекуляр-ная, так, и низкомолекулярная (200 кДа) формы CA 125 [32]. При использовании в качест-ве объекта клеток карциномы яичника линии OVCAR-3 в культуральную среду секрети-ровалась только высокомолекулярная форма CA 125 [21]. Значительные различия в соста-ве молекулярных форм CA 125 в разных биологических образцах позволяют предполо-жить существование тканевой специфичности в выработке и/или метаболизме CA 125 [1].
Синтез и секреция CA 125 регулируются по тому же пути, что и пролиферация эпителиальных клеток. Этот сигнальный путь запускается эпителиальным фактором рос-та; через активацию ряда киназ он стимулирует внутриклеточное фосфорилирование CA 125 и его последующий выход из клеток в окружающую среду. По одной гипотезе, фосфорилирование CA 125 происходит по серину или треонину [13, 32, 33], по другой – по тирозину [38]. Предполагается, что ассоциация CA 125 с поверхностью наружной мем-браны клетки также зависит от его фосфорилирования. Для секреции этого белка из клет-ки или его отделения от клеточной поверхности требуется удалить фосфатную группу – либо путем ограниченного протеолиза фосфопептида, либо дефосфорилированием соот-ветствующего аминокислотного остатка. По результатам ингибиторного анализа сделано предположение, что дефосфорилирование CA 125 происходит с участием фосфатазы 2В [32].
Диагностическая значимость CA 125 как опухолевого маркера
CA 125 не является истинным опухолевым маркером, так как синтезируется и нормальными, и злокачественными клетками различного эпителиального происхождения. В норме он экспрессируется на ранних стадиях развития плода и в небольших количест-вах обнаруживается в амнионе, хорде, мезонефральном протоке, протоках желточного мешка и аллантоиса, производных целомического эпителия и эпителия мюллеровых про-токов. У взрослых этот антиген выявляется на поверхности эпителиальных клеток фалло-пиевых труб, эндометрия, шейки матки, потовых желез, молочных желез, бронхов. Его присутствие в семенной жидкости, грудном молоке, влагалищных выделениях, амниоти-ческой жидкости, слюне, плевральной и бронхоальвеолярной жидкостях позволяет пред-полагать, что CA 125 является нормальным секреторным продуктом ряда соответствую-щих эпителиев [1]. В небольшой концентрации CA 125 присутствует в сыворотке крови здоровых людей. Способ его попадания в кровь неизвестен. Концентрация этого антигена в секрете слизистого эпителия значительно превосходит его концентрацию в сыворотке крови здорового человека [1, 37]. При заболеваниях, затрагивающих эпителиальные клет-ки, в норме вырабатывающие CA 125, уровень его синтеза в этих клетках возрастает. Это приводит к увеличению концентрации антигена в сыворотке крови, в первую очередь при разнообразных гинекологических (рак эндометрия, карциномы яичников и фаллопиевых труб) и негинекологических (карциномы молочных желез, легких) формах рака [2, 16, 18]. В небольшом числе случаев уровень CA 125 в сыворотке крови возрастает при карцино-мах желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки [2, 18]. Повышение концентрации CA 125 в сыворотке крови может происходить и при ряде доброкачественных гинекологических заболеваний – кистозе яичников [17], эндометрио-зе, фибромиоме матки, а также при воспалительных заболеваниях органов брюшной по-лости и легких [9, 17, 34]. Повышение уровня CA 125 в сыворотке крови у пациентов с доброкачественными и особенно злокачественными опухолями, а также при других забо-леваниях, вероятно, определяется возрастанием числа синтезирующих его быстро деля-щихся клеток [4, 25].
Определение уровня антигена CA 125 в сыворотке крови находит применение в мониторинге рака яичников. Изменения этого показателя относительно пограничного зна-чения при постановке диагноза, в процессе лечения и последующего диспансерного на-блюдения наиболее адекватно отражают течение именно этого заболевания [14, 22, 24]. Так, повышенный уровень CA 125 у пациенток с различными карциномами яичников на-блюдался в 40–95% случаев в зависимости от диагноза, стадии заболевания и гистологи-ческого типа опухоли; при доброкачественных опухолях яичников увеличение уровня CA 125 происходило только в 8 % случаев [3, 25, 39]. Предлагалось использовать этот опухолевый маркер для диагностики рака легких, но оказалось, что повышение уровня CA 125 в сыворотке крови таких больных происходило не более чем в 4 0% случаев [25].
Понятие нормы
Из-за значительной неопределенности молекулярных свойств CA 125 стан-дартный образец для этого гликопротеина пока отсутствует [6, 17], поэтому количествен-ную оценку уровня антигена проводят в условных единицах Е/мл (U/ml).
В качестве пограничного значения принята величина 35 Е/мл. Концентрация CA 125 в сыворотке крови у 95–99 % здоровых женщин не превышает этого уровня [18]. Усредненные значения концентрации CA 125 у здоровых женщин, полученные в разных лабораториях, значительно различаются между собой, хотя и не превышают принятого пограничного значения. Утверждается, что средние уровни CA 125 различаются женщин, принадлежащих к разным этническим группам, однако данные, полученные независимы-ми группами исследователей, противоречат друг другу [17, 35].
Уровень CA 125 в сыворотке крови женщин значительно изменяется на протя-жении менструального цикла. Он возрастает во время менструации, затем падает. Одни исследователи обнаружили, что уровень CA 125 одинаково низкий в фолликулярной и лютеиновой фазах [7]; по наблюдению других, постепенное снижение концентрации CA 125 до уровня пограничного значения происходит лишь в лютеиновой фазе цикла [29]. Во время беременности уровень CA 125 несколько возрастает [17].
Концентрация CA 125 в сыворотке крови меняется с возрастом. У здоровых женщин моложе 40 лет индивидуальные изменения средних значений этого показателя незначительны. С наступлением постменопаузы происходит его существенное снижение. В ряде случаев может наблюдаться некоторое повышение уровня CA 125 в отсутствие па-тологии у женщин старше 60 лет [17].
Курение и употребление кофе практически не влияют на содержание CA 125 в сыворотке крови [17, 35].
Наличие четко выраженных колебаний в уровне CA 125 у здоровых женщин на протяжении менструального цикла, при возрастных изменениях и во многих других слу-чаях (ановуляторный цикл, беременность, гистерэктомия, гормонотерапия, пероральная контрацепция) является убедительным аргументом для прекращения использования по-граничного значения 35 Е/мл в качестве общего для всех женщин [17, 35]. Предлагается установить разные предельные значения для женщин, находящихся в репродуктивном и климактерическом периодах [8, 29], а для женщин в репродуктивном возрасте – несколько предельных значений, учитывающих стадию менструального цикла [29].
Ограничения метода количественной оценки CA 125 при эпителиальном ра-ке яичников
Как уже упоминалось, повышенный уровень антигена CA 125 в сыворотке кро-ви нередко наблюдается у пациентов со злокачественными или с доброкачественными опухолями не только яичников, но и другой локализации. Однако невысокая специфич-ность теста не препятствует его использованию в клиническом наблюдении пациенток с установленным раком яичников [3, 16, 18]. Превышение пограничного значения 35 Е/мл наблюдается не менее чем у 82 % пациенток с карциномой яичников и только у 6 % жен-щин с доброкачественными опухолями яичников. Уровень CA 125 в крови повышен при-мерно у половины пациенток с I стадией эпителиального рака яичников, у пациенток с более поздними стадиями заболевания (II – IV) повышение наблюдается в 90 % случаев [5,19]. Уровни CA 125 в сыворотке крови у женщин с доброкачественными заболеваниями яичников, как правило, не превышают значения 1000 Е/мл, с карциномой яичников – дос-тигают 10000 Е/мл [18], а на поздних стадиях – даже 25000 Е/мл [8].
Чувствительность теста в значительной мере зависит от гистологического типа опухоли [25]. Корреляция между повышенным уровнем CA 125 в сыворотке крови паци-енток и наличием рака яичников выше в случае серозных цистаденокарцином по сравне-нию с остальными карциномами яичников, в частности, с муцинозными цистаденокарци-номами [3, 19, 22]. Предполагается, что чувствительность метода диагностики карциномы яичников разных гистотипов с помощью опухолевых маркеров может быть повышена пу-тем одновременного определения уровня нескольких антигенов, например, CA 125 совме-стно с СА15-3 или СА19-9 [3, 22, 37]. У пациенток с опухолями стромы полового тяжа яичников, герминоклеточными и пограничными опухолями повышение уровня CA 125 происходит менее чем в 70 % случаев [19].
Наиболее успешно тесты на уровень CA 125 в сыворотке крови пациенток с карциномой яичников используются при оценке эффективности химиотерапии после опе-ративного вмешательства и при диспансерном наблюдении больных с целью раннего вы-явления рецидивов. Возможности использования этого теста при раннем выявлении забо-левания, дифференциальной диагностике, прогнозировании течения болезни крайне огра-ничены и требуют дальнейшего более детального обоснования [3, 14, 22, 24]. Метод одно-кратного определения уровня CA 125 в сыворотке крови пациенток не обладает ни доста-точной чувствительностью (процент правильных положительных диагнозов), ни специ-фичностью (процент правильных отрицательных диагнозов), чтобы быть использованным в клинической и дифференциальной диагностике. Единичные измерения не позволяют ус-тановить различие между ранними (I и II) стадиями рака яичников и доброкачественными опухолями. Это объясняется значительным перекрыванием уровней CA 125 в области низких значений у здоровых женщин и у больных с новообразованиями яичников [17]. При мониторинге рака яичников системой национальных институтов здоровья США ре-комендуется проведение серийных определений CA 125 вместо операции «второго захо-да». Особенно это касается женщин, у которых повышенное содержание антигена было обнаружено еще до хирургического вмешательства [28]. На данный момент установилась практика проводить тестирование каждые 3–4 месяца в течение двух первых лет после проведения лечения, затем анализы можно делать реже, но регулярно [3, 14].
Серийное определение уровня CA 125 в сыворотке крови больных женщин по-зволяет использовать для оценки состояния пациенток два кинетических параметра. Био-логический период полураспада t½ определяется как время, за которое концентрация ан-тигена в сыворотке крови пациентки снижается в 2 раза после оперативного вмешательст-ва и (или) курса химио- или радиотерапии. Время удвоения DT – время, за которое количе-ство антигена в сыворотке крови удваивается. Оба кинетических параметра служат для определения клинического статуса больных и их ответа на выбранное лечение. Величина t½ отражает эффективность лечения и имеет прогностическое значение. Значение DT по-зволяет выявлять наличие рецидива болезни [6].
Ранняя и дифференциальная диагностика рака яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови
Выявление рака яичников на ранних стадиях является важнейшей предпосыл-кой повышения длительности выживания пациенток после лечения. Однако использова-ние тестов на CA 125 в скрининге рака яичников остается наиболее спорным вопросом из-за низких положительных прогностических возможностей метода [5, 12, 26, 37]. Чувстви-тельность теста для определения I стадии карциномы яичников составляет не более 50 %. С практической точки зрения это означает, что в половине случаев этим методом не выяв-ляются уже имеющиеся опухоли размером меньше 1 см [14, 24]. Проведение скрининга рекомендовано системой национальных институтов здоровья США только в одном случае – для женщин репродуктивного возраста с наследственным синдромом рака яичников. При этом периодические анализы на уровень CA 125 в сыворотке крови таких пациенток обязательно должны сопровождаться интравагинальным ультразвуковым исследованием [14, 37].
В первые годы применения теста дискутировался вопрос об установлении двух предельных значений CA 125 – 35 и 65 Е/мл. Содержание CA 125 ниже 35 Е/мл в сыво-ротке крови женщин предположительно означало отсутствие каких-либо заболеваний яичников. При повышении уровня антигена до 65 Е/мл предполагалось наличие доброка-чественного заболевания, а превышение этого значения должно было указывать на нали-чие злокачественного процесса. Сопоставление уровня CA 125 до оперативного вмеша-тельства с результатами гистологических исследований показало, что только у 2 % паци-енток с доброкачественными заболеваниями яичников предельное значение этого опухо-левого маркера превышало величину 65 Е/мл. С другой стороны, у 27 % пациенток злока-чественные опухоли квалифицировались бы в этом случае как доброкачественные. Дан-ные о повышении чувствительности и специфичности теста на CA 125 при использовании двух предельных значений по-прежнему противоречивы [16, 22], поэтому такая методика пока не нашла применения в дифференциальной диагностике рака яичников. Повышению чувствительности метода и его применению для ранней и дифференциальной диагностики может способствовать одновременное определение нескольких опухолевых маркеров в дополнение к CA 125 [22].
Мониторинг карциномы яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови
Как уже упоминалось, серийные анализы на содержание CA 125 находят наи-более адекватное применение при наблюдении за ходом лечения эпителиального рака яичников, особенно в отсутствие клинических симптомов [14]. Непременным условием получения четкой клинической картины при проведении серийных анализов является ис-пользование тестирующих наборов одной и той же фирмы-изготовителя. Изменение уровня CA 125 коррелирует с регрессией опухоли, стабильностью состояния и прогресси-ей опухоли в 87–94 % случаев [6, 14, 22]. Следует помнить, что в первые две недели после операции уровень CA 125 может быть повышен по сравнению с предоперационным из-за значительного повреждения тканей, поэтому начинать первые серийные анализы целесо-образно спустя месяц после оперативного вмешательства [24, 37]. Послеоперационная скорость снижения уровня CA 125 отражает как степень радикальности операции, так и эффективность проводимой первичной химиотерапии. Количественным показателем того и другого является биологический период полураспада антигена [6]. По данным разных авторов, у пациенток с I и II стадиями рака яичников этот параметр колеблется в пределах 5–12 суток [6, 14]. Скорость снижения уровня CA 125 в сыворотке крови пациенток по-зволяет быстро оценить эффективность выбранной послеоперационной терапии и при не-обходимости подобрать другое, более эффективное лекарство или своевременно изменить способ лечения [14, 24]. Повышенный уровень CA 125 после операции является несо-мненным показателем наличия остаточной опухоли, в то время как нормальный уровень может наблюдаться как в отсутствие, так и при наличии опухоли [14, 22]. Опыты по дли-тельному воздействию ингибитора синтеза белка на клетки карциномы яичников в куль-туре показали, что в процессе химиотерапии не исключается возможность отбора раковых клеток, не вырабатывающих CA 125 [4]. Вероятно, это одно из возможных объяснений нормального уровня CA 125 в сыворотке крови при наличии рецидивирующей опухоли яичников.
Постепенное повышение содержания CA 125 в сыворотке крови пациенток по-сле хирургического вмешательства свидетельствует о прогрессии опухоли [2, 26]. Значе-ние DT дает возможность отличить развитие доброкачественной опухоли от метастази-рующего процесса [6]. Чувствительность метода раннего выявления рецидивирующей карциномы яичников с помощью CA 125 составляет 80 % [22].
Прогноз выживаемости больных с карциномой яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови
Сам по себе уровень CA 125, измеренный до начала курса химиотерапии, ниче-го не может сказать о выживаемости [10]. Скорость снижения уровня CA 125 на ранних этапах химиотерапии представляется важным фактором для прогноза выживания больных с карциномой яичников [6]. В зависимости от величины t½ (меньше 20 суток, от 20 до 40 или больше 40 суток) выживаемость более 2 лет после первичного лечения составляет 76, 48 или 0 % соответственно [10, 22]. Этот показатель позволяет делать только краткосроч-ный прогноз [24]. Для более долгосрочного прогноза рекомендуется определение абсо-лютного уровня CA 125 и его t½ после применения трех курсов химиотерапии [37]. Инди-видуальные значения другого кинетического показателя CA 125 – времени удвоения его уровня – варьируют в пределах от 5 до 375 дней. Абсолютные значения DT отражают ве-роятность рецидива рака яичников. [36].
Альтернативные прогностические возможности CA 125
Сниженные по сравнению с предельным значением 35 Е/мл показатели уровня CA 125 могут найти применение в выявлении гинекологических заболеваний другого ха-рактера. По мнению некоторых исследователей, уменьшение концентрации CA 125 в сы-воротке крови беременных до 10 Е/мл и ниже, сопровождающееся маточными кровотече-ниями во второй половине беременности, указывает на высокую вероятность преждевре-менных родов [23]. Действительно, у женщин с привычным невынашиванием беременно-сти концентрация CA 125 ниже, чем в контрольной группе [11]. Однако прежде чем эти данные будут использоваться клиницистами, они должны быть многократно подтвержде-ны другими научно-исследовательскими группами.
Заключение
Несмотря на скудость наших знаний о биологии опухолевого маркера CA 125 – о причинах, лежащих в основе разнообразия его молекулярных форм, функциях, путях регуляции его синтеза и выведения из организма, метод определения уровня CA 125 в сы-воротке крови больных раком яичников широко используется клиницистами. Многочис-ленными наблюдениями с использованием больших групп больных с разнообразными ги-некологическими заболеваниями показано, что при соблюдении определенных условий (определение уровня антигена до начала лечения, проведение серийных анализов в про-цессе лечения и диспансерного наблюдения больных) этот метод является чувствитель-ным и специфичным для мониторинга карциномы яичников. Возможности метода при проведении дифференциальной диагностики гинекологических заболеваний и скрининга рака яичников более ограничены и обязательно требуют дополнительного подтверждения диагноза независимыми методами. Дальнейшие успехи в области исследования новых опухолевых маркеров и их комбинированного использования, вероятно, позволят расши-рить возможности применения CA 125 в этой области медицины.
Литература

Barbati A., Lauro V., Orlacchio A. e.a. Anticancer Res., 1996, V. 16, N. 6B, pp. 3621-3624.
Bast R.C. Jr, Xu F.J, Yu Y.H. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 179-187.
Bast R.C. Jr., Urban N., Shridhar V. e.a. Cancer Treat. Res., 2002, V. 107, pp. 61-97.
Beck E.P., Moldenhauer A., Merkle E. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 200-206.
Berek J.S., Bast R.C. Jr., Cancer, 1995, V. 15, N. 76 (10 Suppl.), pp. 2092-2096.
Bidart J.M., Thuillier F., Augereau C. e.a. Clin. Chem., 1999, V. 45, N. 10, pp. 1695-1707.
Bon G.G., Kenemans P., Dekker J.J. e.a. Hum. Reprod., 1999, V. 14, N. 2, pp. 566-570.
Bonfrer J.M.G., Korse C.M., Verstraeten R.A. e.a. Clin. Chem., 1997, V. 43, N. 3, pp. 491-497.
Buamah P. J. Surg. Oncol., 2000, V. 75, N. 4, pp. 264-265.
Colakovic S., Lukic V., Mitrovic L. e.a. Int. J. Biol. Markers, 2000, V. 15, N. 2, pp. 147-152.
Dalton C.F., Laird S.M., Estdale S.E. e.a. Hum. Reprod., 1998, V. 13, N. 11, pp. 3197-3202.
Duffy M.J. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2001, V. 38, N. 3, pp. 225-262.
Fendrick J.L., Konishi I., Geary S.M. e.a. Tumor Biol., 1997, V. 18, N. 5, pp. 278-289.
Fritsche H.A., Bast R.C. Clin. Chem., 1998, V. 44, N. 7, pp. 1379-1380.
Gendler S.J., Spicer A.P. Annu. Rev. Physiol., 1995, V. 57, pp. 607-634.
Hefler L.A., Rosen A.C., Graf A.H. e.a. Cancer, 2000, V. 89, N. 7, pp.1555-1560.
Hornstein M.D., Goodman H.M., Thomas P.P. e.a. Gynecol. Obstet. Invest., 1996, V. 42, N. 3, pp. 196-200.
Hubl W., Chan D.W., Van Ingen H.E. e.a. Anticancer Res., 1999, V. 19, N. 4A, pp. 2727-2733.
Kenemans P., Verstraeten A.A., van Kamp G.J. e.a. Ann. Med., 1995, V. 27, N. 1, pp. 107-113.
Lloyd K.O., Yin B.W., Kudryashov V. Int. J. Cancer, 1997, V. 71, N. 5, pp. 842-850.
Lloyd K.O., Yin B.W. Tumor Biol., 2001, V. 22, N. 2, pp. 77-82.
Maggino T., Gadducci A. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2000, V. 21, N. 1, pp. 64-69.
Mazor M., Bashiri A., Ghezzi F. e.a. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1996, V. 67, N. 2, pp. 143-147.
Meyer T., Rustin G.J. Br. J. Cancer, 2000, V. 82, N. 9, pp. 1535-1538.
Molina R., Filella X., Jo J. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 224-230.
Műnstedt K., Krisch M., Sachsse S. e.a. Arch. Gynecol. Obstet., 1997, V. 259, N. 3, pp. 117-123.
Nap M., Vitali A., Nustad K. e.a. Tumor Biol., 1996, V. 17, N. 6, pp. 325-331.
NIH Consensus Conference. JAMA, 1995, V. 273, N. 6, pp. 491-497.
Nguyen H.N., Jacobson A., Patino-Paul R. Prim. Care Update Ob. Gyns, 1998, V. 5, N. 4, p. 157.
Nustad K., Bast R.C. Jr, Brien T.J. e.a. Tumor Biol., 1996, V. 17, N. 4, pp. 196-219.
Nustad K., Onsrud M., Jansson B. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp.196-199.
O’Brien T.J., Tanimoto H., Konishi I. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 188-195.
O’Brien T.J., Beard J.B., Underwood L.J. e.a. Tumor Biol., 2001, V. 22, N. 6, pp. 348-366.
Ogmundsdottir H.M., Gudlaugsdottir S., Bjornsson J. e.a. APMIS, 1996, V. 104, N. 1, pp. 47-53.
Pauler D.K., Menon U., McIntosh M. e.a. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2001, V. 10, N. 5, pp. 489-493.
Riedinger J.M., Coudert B., Barillot I. e.a. Bull. Cancer, 1997, V. 84, N. 9, pp. 855-860.
Verheijen R.H., von Mensdorff-Pouilly S., van Kamp G.J. e.a. Semin. Cancer Biol., 1999, V. 9, N. 2, pp. 117-124.
Yin B.W., Lloyd K.O. J. Biol. Chem., 2001, V. 20, N. 276, N. 29, pp. 27371-27375.
Zakrzewska I., Borawska R., Poznanski J. e.a. Rocz. Akad. Med. Bialymst., 1999, N. 44, pp. 235-243.

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос