Механизм действия стероидных гормонов
Естественными половыми стероидными гормонами являются эстрогены, андрогены и гестагены. По современным представлениям первой ступенью действия гормонов является их связывание со специфическими рецепторами в клетках органов-мишеней. Рецепторы гормонов стероидной структуры (половые гормоны, кортикостероиды) расположены в цитоплазме клеток, рецепторы гормонов пептидной и белковой структуры (инсулин, окситоцин и др.) — на наружной мембране клетки-эффектора, гормоны щитовидной железы имеют свои специфические рецепторы в ядре клетки. Клетки-эффекторы имеют определенное число рецепторов. По химической структуре рецепторы относятся к белкам и выполняют две функции: распознают данный гормон среди других многочисленных молекул, соприкасающихся с клеткой; обеспечивают надлежащий клеточный ответ.
Хотя для всех классов стероидных гормонов найдены специфические рецепторы, каждый стероидный гормон может реагировать с рецепторами других классов стероидов. Так, андрогены при высокой концентрации могут конкурировать с эстрогенами. Гестагены могут имитировать эффекты андрогенов, потенцируя или ингибируя их действие. Например, прогестерон является слабым андрогеном при действии на клетки предстательной железы, в то время как производное прогестерона — ципростеронацетат действует в качестве антиандрогена. На клетки гепатомы прогестерон действует как антиглюкокортикоид, а на почки как минералокортикоид.
При действии стероидных гормонов на клетки-мишени происходит не только взаимодействие с рецепторами, но и изменение числа рецепторов. Например, число рецепторов в цитоплазме для эстрадиола в матке (около 20 000-40 000) при действии физиологических доз снижается примерно наполовину. Уменьшение содержания цитозольных рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате через 18-24 ч после этого достигается их исходный уровень. Стероиды регулируют не только число своих собственных рецепторов, но и модулируют численность рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает их концентрацию. Рецепторы андрогенов модулируются эстрогенами. Поскольку связывание цитозольных рецепторов со стероидами (оккупация рецептора) является предпосылкой для функций гормонозависимых клеток, то можно сделать выводы, имеющие определенное практическое значение для терапии гормонозависимых опухолей. Это относится, например, к раку молочной железы. Примерно у 25-30% больных с прогрессирующим раком молочной железы обнаруживают объективную ремиссию при эндокринной терапии. Известно, что около 90% больных, у которых содержание рецепторов эстрогенов выше определенной величины (около 30% всех опухолей молочной железы), эндокринная терапия (применение больших доз андрогенов, экстрогенов или антиэстрогенов) может вызывать ремиссию. Опухоли с большим количеством рецепторов имеют меньшие вероятность и быстроту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.
Этапы транспорта и взаимодействия, например эстрогена в клетке-мишени, представляются следующим образом: комплекс рецептор — гормон транспортируется из цитоплазмы в ядро и взаимодействует с генетическим аппаратом клетки, вызывая синтез специфических белков de novo, определяющих физиологический ответ клетки с последующим каскадом различных метаболических (анаболических) процессов в клетке. Ответ клетки на воздействие стероидного гормона определяется не только рецепторными, генетическими факторами, но и полом, возрастом, а также условиями окружающей среды (время суток, сезон, температура, питание), предшествующими или сопутствующими заболеваниями, воздействием других гормонов и лекарств.
Фармакодинамические эффекты половых стероидных гормонов разнообразны. Специфическое действие данных гормонов отражается в физиологическом ответе органов-мишеней (матки, влагалища, яичников, молочных желез, гипофиза, плаценты) и поддержании соответствующих функциональных состояний: развитии и появлении вторичных половых признаков, созревании яйцеклетки и овуляции, оплодотворении и развитии беременности, наступлении родов, становлении функции лактации и др. Женские половые стероидные гормоны вызывают и другие фармакодинамические эффекты, которые относят к разряду неспецифических, но имеющих определенное клиническое значение для лечения некоторых заболеваний и прогнозирования побочного действия. Так, стало возможным использование гестагенов для лечения гиперпластических процессов в эндометрии, а наличие рецепторов для эстрогенов в стенке артерий обсуждается в контексте развития атеросклероза.
Действие эстрогенов и гестагенов на матку в основном считается синергичным и в то же самое время по некоторым характеристикам — антагонистичным. Их действие осуществляется в тесной взаимосвязи, их специфическое воздействие невозможно или не выражено. Действие эстрагенов в менструальном цикле, например, предшествует накоплению гестагенов, а не наоборот. В количественном соотношении эстрогены преобладают в первую половину менструального цикла, а гестагены — во вторую. Развитие беременности происходит при несколько иных соотношениях данных гормонов. При общем повышении их уровня в первую половину беременности преобладают гестагены, а в конце беременности — эстрогены. Физиологический синергизм данных гормонов не коррелирует со спектром метаболических эффектов в клетках. Эти различия нередко обосновывают разнонаправленность показаний к применению данных гормонов при некоторых патологических состояниях (например, эстрогены являются иммуностимуляторами, а гестагены — иммунодепрессантами).
Основным клиническим показанием к назначению андрогенов является терапия андрогендефицитных состояний, т.е. андрогены применяются с целью гормонозаместительной терапии. Другим фармакологическим аспектом применения андрогенов является их использование в лечении анемии, остеопороза, гормональнозависимого рака молочной железы, эндометриоза, ряда наследственных заболеваний мышц. При этих неспецифических показаниях андрогены используются с целью симптоматического лечения и их место в терапии этих заболеваний обусловлено непосредственно клиникой основного заболевания.
Гипогонадизм имеет распространенность приблизительно в 5 случаях на 1000 мужчин (в большинстве западных стран Европы ), что позволяет рассматривать гипогонадизм как самое распространенное гормонодефицитное состояние у мужчин. Поскольку гипогонадизм не всегда имеет выраженную клиническую симптоматику, его не часто удается своевременно выявить, что не позволяет назначить пациентам эффективную гормонозаместительную терапию, которая в значительной степени является средством повышения качества жизни пациентов с гипогонадизмом.
Основной целью андрогенной заместительной терапии яляется восстановление и поддержание нормального уровня мужских гормонов в тканях-мишенях. Так как большинство андрогендефицитных состояний является необратимым, то необходима пожизненная гормонозаместительная терапия.
Идеальный андроген для длительной гормонозаместительной терапии должен быть эффективным, безопасным, удобным для применения и обладать определенными фармакокинетическими параметрами, позволяющими сохранять стабильные физиологические концентрации андрогенов в плазме крови. С точки зрения безопасности, большей приемлемости и контроля лечения препараты тестостерона являются значительно более предпочтительными, чем синтетические андрогены. Несмотря на то, что в настоящее время имеется большое количество различных андрогенных препаратов, немногие из них отвечают фармакологическим требованиям к длительной гормонозаместительной терапии.
Основными путями введения андрогенов, применяемых в клинической практике, являются пероральный, парентеральный (внутримышечный и подкожный) и трансдермальный.
При пероральном приеме тестостерон полностью инактивируется в печени, поэтому для повышения биодоступности в молекулу тестотерона вводятся дополнительные группировки.17-альфа алкилпроизводные тестостерона обладают короткой алифатической группировкой (метил или этил). Однако вследствие выраженной гепатотоксичности эти препараты практически не применяются в настоящее время. Другим подходом к повышению биодоступности андрогенов является использование 5-альфа редуцированных препаратов , которые не могут быть инактивированы реакцией ароматизации. К ним относится препарат местеролон ( 1-альфа метил-17-бета гидрокси андростан-3-он), который обладает слабой андрогенной активностью. Гепатотоксичноcть у этого препарата отсутствует, однако в высоких дозах, необходимых для андрогенного эффекта, местеролон снижает эндогенный уровень тестостерона за счет торможения активности ЛГ .С целью повышения биодоступности андрогенов используется также добавление в молекулу тестостерона длинной цепочки жирных кислот за счет реакции этерификации. К препаратам, полученным таким образом, относится тестостерона андеканоат (андриол). Вследствие высокой липофильности тестостерона андеканоата, препарат связывается в кишечнике с хиломикронами и всасывается в терапевтических количествах в лимфатическую систему, не подвергаясь первичной печеночной инактивации. После приема внутрь из тонкой кишки всасывается 45-48 % препарата. Максимальная концентрация достигается между 2,5 и 5 ч после однократного приема . В результате гидролиза тестостерона андеканоата высвобождается свободный тестостерон, действие которого аналогично действию эндогенного тестостерона. В дальнейшем образуются активные метаболиты тестостерона: 5-альфадигидростерон и эстрадиол, которые, связываясь с соответствующими рецепторами, обусловливают полный спектр андрогенной активности тестостерона андеканоата. Важной особенностью действия препарата является отсутствие индукции печеночных ферментов при длительном применении, кроме того, вследствие создания физиологических концентраций в плазме крови тестостерона андеканоат не приводит к подавлению выработки собственного эндогенного гормона. Поэтому в настоящее время он является основным препаратом для проведения пероральной андрогенной заместительной терапии.
Наиболее распространенным путем введения андрогенных препаратов является глубокое внутримышечное введение эфиров тестостерона в масляном растворе. Фармакокинетические параметры, которые достигаются при таком пути введения, обусловлены химической характеристикой боковой эфирной цепочки, которая определяет скорость высвобождения эфира тестостерона из масляного депо. Также важным является место введения инъекции и объем вводимого раствора. Препараты тестостерона, содержащие короткие алифатические боковые цепочки, как например тестостерона пропионат , обладают короткой продолжительностью действия и поэтому должны применяться ежедневно, что удобно для длительной терапии.В то же время другой препарат эфира тестостерона – тестостерона энантанат, содержащий более длинную алифатическую цепочку, обладает значительно более длительным действием, что позволяет применять его один раз в 10-14 дней. Однако при этом режиме дозирования не создается адекватных концентраций тестостерона в плазме крови: первоначально достигаются супрафизиологические уровни тестостерона , а затем отмечаются значительные колебания, вплоть до субтерапевтических концентраций тестостерона в крови, что также не делает удобным применение препарата в клинической практике.
Одним из подходов к решению проблемы сбалансированного применения андрогенов при внутримышечном введении является использование комбинации эфиров тестостерона с различной продолжительностью действия. Самым распространенным препаратом такого типа является сустанон – 250 (содержит тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат). Компоненты препарата имеют различную быстроту и продолжительность действия, в связи с этим сустанон-250 оказывает быстро наступающий (сразу после введения) и длительный (в течение 3 недель) эффект. Препарат вводится один раз в 3-4 недели, что позволяет применять его при длительной гормонозаместительной терапии. Однако и в этом случае концентрации тестостерона в плазме крови значительно варьируют от супрафизиологических до субфизиологических значений, что снижает надежность ожидаемого терапевтического эффекта и приводит к ряду нежелательных эффектов, как, например, снижение выработки собственного эндогенного тестостерона из-за угнетения активности ФСГ и ЛГ на фоне супрафизиологических концентраций, создаваемых препаратом.
Подкожная имплантация неизмененного тестостерона используются в клинической практике более 50 лет как наиболее эффективное средство равномерного поступления тестостерона в плазму крови. После однократного имплантирования при использовании данного метода удается получить стабильные физиологические концентрации в течение 6 месяцев. Однако, хотя использование подкожных имплантов тестостерона на первый взгляд представляется практически идеальным средством для гормонозаместительной андрогенной терапии, на практике он не находит широкого применения из-за ряда серьезных осложнений, связанных с процедурой введения (инфицирование места имплантации, кровотечения, выпадение импланта). Кроме того, сохранение эффекта в течение 6 месяцев делает затруднительным для доктора отменять или делать перерывы в лечении в случае необходимости. Поэтому в настоящее время подкожные импланты представляются более перспективными для мужской контрацепции, а не для андрогенной заместительной терапии в случае гипогонадизма.
Последним способом применения андрогенов для гормонозаместительной терапии, который имеет клиническое значение, является использование трансдермального пути введения. С этой целью рядом фирм разработаны специальные кожные гели, содежащие тестостерон, которые используются в виде специальных наклеек или пластыря. Такие наклейки могут фиксироваться на поверхности мошонки или на любой другой поверхности кожи. При такой форме применения обеспечивается создание физиологических концентраций тестостерона в плазме крови, однако при этом требуется ежедневное применение и отмечается непропорциональное увеличение уровня дигидростерона за счет реакции 5-альфа редукции тестостерона в волосяных фолликулах при трансдермальном прохождении тестостерона. Кроме того, имеется ряд технических неудобств, связанных с необходимостью ежедневного выбривания поверхности мошонки и относительно большим размером наклейки, что необходимо для обеспечения терапевтических концентраций тестостерона. В случае же нанесения кожных гелей на поверхность кожи тела, неудобства могут быть связаны с раздражающим местным действием, а также возможностью вирилизирущего эффекта у партнерши при сексуальных контактах. Тем не менее благодаря мягкости клинического эффекта, обусловленного созданием стабильных равновесных концентраций тестостерона, пациенты предпочитают часто трансдермальный путь применения более непредсказуемому и нестабильному эффекту андрогенов при внутримышечном введении.
Таким образом, для окончательного решения о выборе того или иного из перечисленных методов и препаратов необходимо оценить целый ряд факторов, таких, как удобство применения, достижение стабильного эффекта, отсутствие дисбалансирующего воздействия на собственный гормональный профиль пациента, отсутствие гепатотоксичности и малая выраженность побочных эффектов. В целом можно сказать, что использование естественных препаратов тестостерона является более предпочтительным перед синтетическими аналогами, поскольку это обеспечивает более предсказуемый и мягкий терапевтический эффект при меньшем числе побочных эффектов на фоне длительной терапии. Кроме того, в условиях роста потребления андрогенных препаратов в клинической практике в последнее время отмечается тенденция к применению современных пероральных препаратов и дальнейшее совершенствование лекарственных форм тестостерона для трансдермального применения.