Роль комбинированной терапии в лечении сахарного диабета типа 2

О.М.Смирнова
ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

В течение последних десяти лет в клинической диабетологии были получены важные данные, послужившие основой формирования концепции современной тактики лечения сахарного диабета (СД). Огромный рост заболеваемости в настоящее время и ожидание еще большего в ближайшие годы делает необходимым своевременное и активное вмешательство врача в лечение СД для снижения риска развития сосудистых осложнений. В основе патогенеза этого сложного заболевания лежат три эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина, резистентность к действию инсулина и нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к остановке глюконеогенеза. Нарушение продукции инсулина происходит вследствие нарушения либо синтеза инсулина, либо его секреции b-клеткой. В норме синтез инсулина представляет собой долгий и сложный ферментативный процесс, приводящий к формированию в b-клетке зрелой гранулы, содержащей инсулин, С-пептид, проинсулин, Zn и Са. Для “созревания” инсулина необходимо 1–2 дня. Кроме того, существует и другой путь, когда в кровоток вместо инсулина попадает его высокомолекулярный предшественник – проинсулин, имеющий значительно меньшую биологическую активность и низкое сродство к рецепторам инсулина (не более 5%). Далее проинсулин превращается в инсулин в аппарате Гольджи путем отщепления С-пептида. В норме секретируется 3–5% проинсулина. У больных СД типа 2 в крови натощак определяется до 50% проинсулина. Ген инсулина был выделен одним из первых. Установлено, что он расположен на коротком плече 11-й хромосомы. Частота мутаций гена инсулина в популяции больных СД не превышает 0,1%. Нарушение синтеза инсулина (инсулинопатии) описано в виде синтеза аномального инсулина (измененная аминокислотная последовательность) и нарушения превращения проинсулина в инсулин. Установлены следующие дефекты инсулиновой молекулы: B24 (Phe → Ser) B25 (Phe → Lew) A3 (Val → Lew) Эти аналоги имеют очень низкую способность связываться с рецептором, составляющую ~5% от нормы. Это семейные формы заболевания. Клинически они проявляются мягким течением СД в сочетании с гиперинсулинемией. Нарушение превращения проинсулина также клинически характеризуется наличием нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или мягкого СД и имеет семейный характер. У здорового человека характер секреции хорошо изучен. Известно, что в течение суток инсулин в крови определяется постоянно, однако его количество меняется в зависимости от потребностей организма. Так, существует базальная секреция инсулина – та, которая имеется в отсутствие каких-либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Она всегда определяется утром после ночного голодания. Роль базальной секреции инсулина заключается в том, что она обеспечивает снижение: • базальной продукции глюкозы печенью, • уровня глюкозы натощак, • уровня свободных жирных кислот (СЖК). Помимо того, существует так называемая пиковая секреция инсулина, которая определяется в ответ на глюкозный или другой стимулы. Пиковая секреция обеспечивается двумя пулами инсулиновых гранул. Ранний пик секреции инсулина обеспечивается лабильным путем (для немедленного инсулинового ответа). Вторая фаза секреции обеспечивается стабильным пулом гранул. Первая фаза секреции инсулина обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов Ca в b-клетке. Ранний пик секреции инсулина имеет огромное физиологическое значение. Несмотря на то что это количество инсулина составляет всего около 10% от всего секретируемого за сутки инсулина, он: • вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии, • подавляет липолиз и секрецию глюкагона, • повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы, • ограничивает постпрандиальную гликемию. Нарушения в секреции инсулина при СД типа 2 выражаются в снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу и другие вещества, нарушение пульсаторной секреции инсулина и превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению секреции проинсулина (рис. 1). Базальная секреция инсулина является постоянной, однако установлено, что имеются периодические осцилляции уровня базального инсулина с периодами от 9 до 14 мин. Доказано, что прерывистое введение экзогенного инсулина более эффективно в отношении снижения уровня глюкозы, чем постоянное. Пульсативная секреция инсулина (осцилляции) обеспечивает синхронизацию секреции инсулина между островками в пределах поджелудочной железы. Изучение современных механизмов секреции инсулина, ее регуляции позволяет лучше понять патогенез СД, разработать стратегию и тактику его лечения и профилактики в будущем. Другим важнейшим эндокринным дефектом при СД типа 2 является инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность представляет собой нарушенный биологический ответ перифериферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. Инсулинорезистентность может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях, является распространенным явлением. Она встречается в случаях: • у здоровых лиц – 25%; • СД типа 2 – 83,9%; • НТГ – 65,9%; • гиперхолестеринемии – 53,5%; • гипертриглицеридемия – 84,2%; • Ш ЛПВП – 88,1%; • гипертонии – 58%. Можно условно выделить пререцепторный, рецепторный и пострецепторный уровни инсулинорезистентности. Пререцепторный уровень – это нарушение синтеза и секреции инсулина. Инсулинорезистентность можно рассматривать как нарушение передачи гормонального сигнала в клетку. Инсулин – белковый гормон, имеет специфический рецептор, который вмонтирован в мембрану клетки. Является трансмембранным каталитическим рецептором, обладает ферментативной активностью, представляет собой тирозиновую протеинкиназу. Рецептор инсулина состоит из двух a- и двух b-субъединиц. Дефекты инсулинового рецептора проявляются в снижении количества инсулиновых рецепторов или снижении их сродства (аффинности) к инсулину. Третьим уровнем инсулинорезистентности являются пострецепторные или внутриклеточные дефекты. Они проявляются в мутациях различных генов, ответственных за активность различных внутриклеточных ферментов (глюкокиназа, тирозинкиназа, фосфатидилинозитол-3-киназа и др.). Все это вместе приводит к развитию гипергликемии и СД.

Рис. 1. Ранняя фаза секреции инсулина определяется при проведении внутривенного глюкозотолерантното теста и практически исчезает при СД.

Рис. 2. Уроки UKPDS: лучший контроль приводит к меньшим осложнениям.

Целевые значения гликемии для больных с СД типа 2 (ммоль)

Глюкотриада

Здоровые

Компенсация

Декомпенсация

HbA1c, %

7,0

Самоконтроль глюкозы крови натощак

6,5

Постпрандиальный уровень глюкозы

9,0

Рис. 3. Ткани-мишени для действия противодиабетических препаратов.

Рис. 4. Добавление гликлазида МВ к метформину улучшает гликемический контроль.

Рис. 5. Гликлазид МВ улучшает гликемический контроль как в монотерапии, так и в комбинации.

Исходя из современных представлений о патогенезе СД типа 2 и результатов многоцентровых международных исследований, был сделан важный вывод, что степень компенсации углеводного обмена прямо коррелирует с частотой макро- и микрососудистых осложнений. Так, снижение уровня гликогемоглобина HbA1c всего на 1% снижает риcк развития сосудистых осложнений многократно (рис. 2). Таким образом, цели диагностики СД можно представить следующим образом: • определить степень риска развития макро- и микрососудистых осложнений; • степень гипергликемии вызывает разную степень риска осложнений и требует различных подходов к лечению. Для решения этих целей существует определенный стандарт в обследовании больных с СД типа 2 в дебюте заболевания.

План клинического обследования больных с впервые выявленным СД типа 2 Первичное обследование: • жалобы (симптомы), масса тела • измерение артериального давления (АД) в положении лежа и сидя • определение пульсации на периферических сосудах • определение уровня снижения чувствительности на ногах • определение остроты зрения по таблицам Головина • прямая офтальмоскопия глазного дна при расширенных зрачках Обязательные лабораторные исследования: • уровень гликогемоглобина HbAlc • уровень креатинина, мочевины и электролитов в сыворотке • уровень белка, сахара и кетоновых тел в моче • клинический анализ крови • липидный профиль (особенно при наличии симптомов макрососудистых осложнений) • функциональные печеночные тесты • функция щитовидной железы Инструментальные методы обследования: • электрокардиография • рентгенография органов грудной клетки Ежегодное обследование больного СД: • полное клиническое обследование • масса тела • АД в положении лежа и сидя • микроальбуминурия или в случае необходимости клинический анализ мочи • гликогемоглобин (1 раз в 3 мес) • биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, электролиты, липидный спектр, функциональные печеночные пробы) • определение остроты зрения и офтальмоскопия при широких зрачках • осмотр ног при наличии деформаций, язв, определение чувствительности Европейской группой по изучению СД были предложены критерии компенсации, которые в дальнейшем были приняты в большинстве стран мира, в том числе и в России (см. таблицу). Общие тенденции в лечении СД можно сформулировать следующим образом: ранняя диагностика заболевания (возможно на стадии НТГ); использование агрессивной тактики, позволяющей как можно раньше достичь целевых значений гликемии; использование нефармакологических и фармакологических (пероральных) средств на стадии НТГ; использование комбинированной терапии как можно раньше, уже на первом году заболевания; активная инсулинотерапия как можно раньше и в достаточных дозах, при показаниях даже в дебюте заболевания. После постановки диагноза необходимо ответить на ряд важных вопросов: 1. Какую стратегию избрать (консервативную или интенсивную)? 2. Когда присоединить к немедикаментозной терапии сахароснижающие препараты? 3. С какого препарата начать? Обычно лечение всегда начинают с немедикаментозной терапии (диета, обеспечивающая контроль массы тела, дозированная физическая нагрузка, обучение и проведение самоконтроля). В случае ее неэффективности в течение 2–4 мес от момента диагностики СД типа 2 необходимо начать лечение фармакологическими средствами – пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или инсулином. С этой целью назначают препараты разных групп (рис. 3). Чаще всего монотерапию начинают с секретогенов – производных сульфонилмочевины или глинидов, усиливающих секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. При этом врач должен выбрать тот препарат, который будет эффективен и безопасен для больного. Одним из таких препаратов является гликлазид МВ, который широко используется в клинической практике. Этот препарат обладает целым рядом преимуществ, по сравнению с другими производнями сульфонилмочевины.

Гликлазид MB • Обеспечивает оптимальный контроль гликемии в течение суток при однократном приеме. • Восстанавливает ранний пик секреции инсулина, снижая прандиальную гликемию. • Селективно взаимодействует только с АТФ-зависимыми К-каналами b-клетки. • Безопасен при сердечно-сосудистой патологии и у пожилых больных. Эффективность монотерапии оценивается в течение 2–4 мес при постепенном увеличении дозы первого препарата от терапевтической до максимальной. В том случае, если целевые значения гликемии (см. таблицу) не достигнуты, необходимо переходить на комбинированную терапию. Причинами, препятствующими достижению контроля, могут быть: • прогрессирующее нарастание гипергликемии; • ограниченные возможности монотерапии: – недостаточность двух эндокринных дефектов, – дозозависимые побочные эффекты, – невозможность приостановить прогрессирование болезни; • субоптимальная комплаентность с лечением – в связи с необходимостью назначения нескольких препаратов. Комбинированная терапия – использование в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе, сочетания препаратов разных групп. Тактика проведения комбинированной терапии следующая: • при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом увеличивают его дозу до максимальной; • при неэффективности к ней добавляют препарат другой группы в среднетерапевтической дозе; • при недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной; • возможна комбинация трех препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.    Возможны разные сочетания препаратов, однако следует помнить, что целесообразно сочетание только препаратов различных групп, иными словами, секретогены или инсулин следует комбинировать с препаратами периферического действия. Возможные комбинации препаратов.

Секретогены

Инсулинотерапия

+ Метформин

+ Секретогены

+ Глитазоны

+Метформин

+Акарбоза

+Глитазоны

+Акарбоза

Применение комбинированной терапии на ранних этапах СД типа 2 можно считать вполне оправданным, поскольку при этом отмечается максимальная эффективность для достижения почти нормального контроля, имеется возможность снизить до минимума побочные действия за счет низкой дозировки и имеется более общий подход к лечению метаболического синдрома. Одним из удачных примеров эффективности комбинированной терапии являются результаты исследования J.Sieradzki (2003 г.). Добавлением гликлазида МВ к метформину удалось значительно улучшить гликемический контроль (рис. 4). Похожие результаты были представлены и в многоцентровом международном исследовании GUIDE (Diamicron MR vs Glimepiride) 2003 г. (рис. 5). Комбинированная терапия в последнем случае оказалась значительно эффективнее монотерпии.

Литература 1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа “Сахарный диабет” М., 2002. 2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 3. Смирнова О.М. Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа. Диагностика, тактика лечения. Медицина для вас. М., 2002. 4. О.М. Смирнова. Новые направления в достижении метаболического и сосудистого контроля при сахарном диабете 2 типа. М., 2002. 5. Sieradzki J. Diabetologia Praktyczna 2003; 4 (2): 133–6. 6. Schernthaner G, Di Mario U, Grimaldi A. The European GUIDE-study: data on file. 7. Guidelines for Diabetes Care. Diabet Med 1999; 16 (September).