Госпитальные инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами: клиническое значение и современные возможности терапии

С.В.Яковлев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Проведение рациональной антибактериальной терапии невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого можно обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата. Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм инфекционных заболеваний, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению. Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической антибактериальной терапии в стационаре. В этиологической структуре госпитальных инфекций ведущая роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам. Именно при этих инфекциях наблюдаются наибольшие сложности в выборе адекватного режима антибиотикотерапии, так как для этих возбудителей характерны как множественные и сложные механизмы резистентности, так и формирование полирезистентности в процессе проведения антибиотикотерапии. Проблема осложняется тем, что в рутинной лабораторной практике часто не удается выявить резистентность in vitro, что приводит к ошибочным рекомендациям по выбору адекватного режима терапии. В современной клинической практике наиболее значимые проблемы антибиотикорезистентности грамотрицательных бактерий связаны с представителями семейства энтеробактерий и неферментирующих бактерий.

Enterobacteriaceae В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC). БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколений (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям [1]. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций приняло угрожающий характер. Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией, эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [2]. Частота БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [3]. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС-продуцирующих штаммов Klebsiella spp. составляет 21–58% [4, 5]. По данным многоцентрового исследования “Micromax”, проведенного в отделениях интенсивной терапии стационаров Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0–93%, у E. coli – в 8–48% (С.В.Сидоренко, 2000). По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в отделениях реанимации и интенсивной терапии отмечается в России, Польше и Турции. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации. Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту [6]. Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [1]. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими бактериями (табл. 1) [7]. Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli-продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда – к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибиторзащищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D.Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [8]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [9]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается. Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы [6]. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС: клинический эффект при лечении цефепимом составил 91%, в то время как эффективность цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим) и фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 17 и 33% соответственно [10]. Нами проведено также изучение эффективности цефепима при госпитальной пневмонии в случае продукции энтеробактериями БЛРС [11]. Проанализированы 62 случая госпитальной пневмонии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, из них в 25 случаях подтверждена продукция БЛРС (Klebsiella spp. – 18, E. coli – 7). У этих микроорганизмов выявлены БЛРС следующих типов: TEM – 3, SHV – 15, CTX – 12 (у некоторых микроорганизмов были отмечены по две БЛРС). Клиническая эффективность цефепима при госпитальной пневмонии, вызванной энтеробактериями без продукции БЛРС и продуцентами БЛРС, составила 91 и 88%, цефалоспоринов III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) – 63 и 40%, фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 46 и 29% соответственно. Эрадикация продуцентов БЛРС была в 2 раза выше при применении цефепима (88%) по сравнению с цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами (43 и 40%). Полученные данные убедительно свидетельствуют, что эффективность цефепима при госпитальной пневмонии высокая и не снижается в случае, если возбудитель продуцирует БЛРС. Обоснованием высокой клинической эффективности цефепима при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, могут служить недавно опубликованные данные [12]. При изучении резистентности in vitro энтеробактерий с документально подтвержденной продукцией БЛРС было показано, что 71% штаммов сохраняет чувствительность к цефалоспорину IV поколения цефепиму, в то время как чувствительность продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения – цефтриаксону, цефотаксиму и цефтазидиму – была крайне низкой – 13, 23 и 15% соответственно. Продуценты БЛРС хорошую чувствительность сохраняют к ингибиторзащищенным b-лактамам, однако сделать вывод о возможности их применения для лечения этих инфекций сложно, так как клинические данные по пиперациллин/тазобактаму разноречивы, а по цефоперазон/сульбактаму вообще отсутствуют. Штаммы микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, с высокой частотой демонстрируют ассоциированную устойчивость к антибиотикам других групп. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину – 40–60% [13]. В определенной части случаев в связи с эффектом гиперпродукции БЛРС неэффективными при соответствующих инфекциях оказываются и ингибиторзащищенные b-лактамы. С практической точки зрения важно, что, если в медицинском учреждении отсутствуют данные о частоте продукции энтеробактериями БЛРС, назначение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях, вызванных Klebsiella spp., E. coli, нецелесообразно; также нецелесообразно назначение цефалоспоринов при устойчивости Klebsiella spp. или E. coli хотя бы к одному из тестируемых препаратов III поколения. Наиболее надежными антибиотиками в этих ситуациях являются карбапенемы, в качестве альтернативы возможно использование цефепима (особенно при госпитальной пневмонии). В то же время широкое использование карбапенемов в качестве средств стартовой эмпирической терапии опасно в плане селекции штаммов энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазы, что ранее считалось казуистикой, однако такие штаммы зарегистрированы и в России [12, 14].

Хромосомные b-лактамазы класса С (АмрС) Эти b-лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов III поколения или рецидивы инфекции при применении этих препаратов. Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b-лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens., Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa [1]. Хромосомные b-лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b-лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b-лактамазы, являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна.

Неферментирующие грамотрицательные бактерии Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных о чувствительности их in vitro. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами, за исключением больных с иммунодефицитом. Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра.

Pseudomonas aeruginosa Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благодаря способности существовать во влажной среде P. aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P. aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P. aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2–3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата или мочи [15]. Показано, что определенные ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 2). P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко.

Таблица 1. Факторы риска инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС

Лечебные отделения в стационаре

Предшествующее нахождение пациента

Лечебные и диагностические мероприятия

Реанимация и интенсивная терапии

Дома для престарелых

Лечение цефалоспоринами

Неонатология Термической травмы

Перевод из другого стационара

Катетеризация центральной вены или мочевого пузыря

Таблица 2. Факторы риска инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Лечебные отделения в стационаре

Заболевания

Лекарственные препараты

Реанимация и интенсивная терапии

Нозокомиальная пневмония у больных, находящихся на ИВЛ

Антибиотики широкого спектра

Онкогематология

Муковисцидоз Бронхоэктазы Нейтропения Нозокомиальный менингит или абсцесс мозга после нейрохирургических операций

Глюкокортикоиды

Таблица 3. Режимы терапии инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Основные1

Альтернативные2

Антипсевдомонадные цефалоспорины3

Карбапенемы

Цефепим по 2 г 2 раза в сутки

Имипенем по 1 г 3–4 раза в сутки

Цефтазидим по 2 г 3 раза в сутки

Фторхинолоны3

Цефоперазон по 2–3 г 3 раза в сутки

Ципрофлоксацин по 0,4 г 3 раза в сутки

Цефоперазон/сульбактам по 4 г 2 раза в сутки

Ингибиторзащищенные пенициллины

Карбапенемы Меропенем по 1 г 3 раза в сутки или по 0,5 мг 4 раза в сутки

Пиперациллин/тазобактам по 4,5 г 3 раза в сутки

Примечание. 1Антибиотики, к которым отмечается наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa. 2Антибиотики, к которым уровень устойчивости P. aeruginosa может варьировать. 3Возможна комбинация с амикацином в дозе 15 мг/кг в сутки.

Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности инфекции, вызываемые ею, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым, иногда молниеносным течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных, находящихся на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [15]. Вследствие наличия у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость применения максимальных доз антибиотиков и иногда назначения комбинированной терапии. Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам между стационарами. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Практически не отмечается резистентности P. aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время мало доступен. По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в отделениях реанимации и интенсивной терапии (SENTRY, MYSTIC) наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [16]. В нашей стране наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к антипсевдомонадным цефалоспоринам III–IV поколения, меропенему и амикацину (в среднем ниже 10%); несколько более высокий уровень наблюдается к имипенему и ципрофлоксацину; устойчивость к гентамицину обычно высокая [17, 18]. Клиническая эффективность антипсевдомонадных цефалоспоринов и карбапенемов сравнима. Однако для стартовой терапии предпочтительнее использовать антипсевдомонадные цефалоспорины (цефепим или цефтазидим)в связи с высоким риском быстрой селекции полирезистентных штаммов P. aeruginosa на фоне применения карбапенемов, главным образом имипенема (табл. 3). Меропенем следует резервировать для полирезистентных штаммов P. aeruginosa; имипенем не является оптимальным антибиотиком длу лечения синегнойной инфекции, так как уступает меропенему и цефалоспоринам по природной активности и кроме того, являясь мощным индуктором b-лактамаз, может приводить к селекции и распростронению в ОРИТ штаммов P. aeruginosa, устойчивых к другим антибиотикам. Из фторхинолонов клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладает ципрофлоксацин, однако уровень приоритетной устойчивости к нему в некоторых стационарах может может быть высоким. У других фторхинолонов (офлоксацин, нефлоксацин), в том числе новых (левофлоксацин, моксифлоксацин), природная антипсевдомонадная активность ниже чем у ци….флоксацина, а резистентность как правило перекрестная. Поэтому остальные фторхинолоны обычно не рассматриваются как эффективные антипсевдомонадные препараты. С позиций фармакодинамики расчетные дозы антибиотиков для лечения псевдомонадных инфекций иногда выше обычно назначаемых: меропенем 3 г/сут, цефепим 4–6 г/сут, имипенем 3–4 г/сут, ципрофлоксацин 1,2 г/сут [19].

Acinetobacter Является маловирулентным микроорганизмом и, как правило, вызывает суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию, на фоне которой происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводится с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма также характерно развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения. Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом – ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Эффективность других режимов терапии (цефтазидим + амикацин, ципрофлоксацин) менее надежна.

Заключение Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии.

Литература 1. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. Pharmacotherapy 2001; 21 (8): 920–8. 2. Knothe H, Shah P, Kremery V et al. Infection 1983; 11: 315–7. 3. Babini GS, Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9. 4. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ et al. Clin infect Dis 2000; 30: 454–60. 5. Gunseren F, Mamikoglu L, Ozturk S et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373–8. 6. Paterson DL. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 697–701. 7. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl. 2): 2–6. 8. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999. 9. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG et al. J infect Dis 1996; 174: 529–36. 10. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Berezin A. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1–4 May 2004. Abstract P751. 11. Yakovlev S, Romashov S, Sidorenko S, Eryomina L. 15th ECCMID, 2005 [in press]. 12. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 2–8. 13. Andes D, Craig WA. [Abstract]. 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2001. 14. Gutmann L, Heritier C, Nordmann P et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 755–8. 15. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. – pp. 1980–2003. 16. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229–33. 17. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У., и др. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; 5 (1): 35–46. 18. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В. и др. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; 4(6):259–74. 19. Руднов В.А. Инфекции и антимикроб. тер. 2002; 4 (6): 60–4.