Методы определения альбумина в моче

Е. С. Ларичева А. В. Козлов, доктор медицинских наук Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Рассмотрены современные подходы к определению концентрации альбумина в моче с помощью количественных и полуколичественных методов. Перечислены факторы, влияющие на результаты определения концентрации альбумина в моче на преаналитическом и аналитическом этапе.

В последние годы самое пристальное внимание уделяется проблеме выявления в моче малых количеств альбумина — так называемой микроальбуминурии (microalbuminuria, slight albuminuria, pauci-albuminuria). Под микроальбуминурией понимают выделение альбумина с мочой в таком количестве, которое превышает физиологический уровень его экскреции, но находится ниже пределов чувствительности тестполосок для определения белка [1]. Клиническое значение микроальбуминурии заключается в том, что ее обнаружение у больных сахарным диабетом (СД) является наиболее ранним и достоверным признаком диабетической нефропатии [2].
В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) наряду с сердечно-сосудистыми осложнениями является основной причиной смерти больных сахарным диабетом. В США и Европе ДН — ведущая причина терминальной почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации почки, развивается приблизительно у трети больных СД 1-го типа [3]. До последнего времени большинство случаев возникновения ДН и ее перехода в хроническую почечную недостаточность при диабете отождествляли с СД 1-го типа. В ряде современных эпидемиологических исследований показано, что ДН в равной степени свойственна как больным СД 1-го, так и 2-го типа. Пациенты с СД 2-го типа составляют до 90% «диабетической популяции», и хроническая почечная недостаточность, развившаяся вследствие ДН, является второй по частоте (после сердечно-сосудистых осложнений) причиной их смерти [2].
Термин «диабетическая нефропатия» используют для обозначения различных патоморфологических изменений в почках, в частности, узелкового и диффузного гломерулосклероза, хорошо объясняющего основные ее проявления: изолированную протеинурию при неизмененном осадке мочи, артериальную гипертензию, снижение почечной функции. Наряду с клубочками могут быть затронуты и другие почечные структуры: афферентные и эфферентные артериолы клубочка, базальная мембрана канальцев [4].
Основные проявления ДН: — протеинурия; — артериальная гипертензия; — прогрессирующая почечная недостаточность.
В развитии ДН различают ряд стадий:
I. Стадия гиперфункции почек, начало СД. Для нее характерны: — повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 140 мл/мин; — увеличение почечного кровотока; — нормальная экскреция альбумина с мочой.
II. Стадия начальных структурных изменений почек (2– 5 лет от начала СД): — сохранение высоких значений СКФ; — нормальные показатели экскреции альбумина с мочой.
III. Стадия начинающихся изменений (5–15 лет от начала СД): — увеличение экскреции альбумина с мочой (микроальбуминурия); — сохраненные или незначительно сниженные значения СКФ.
IV. Стадия выраженной нефропатии: — протеинурия (экскреция альбумина с мочой более 300 мг/сут); — нормальные или умеренно сниженные значения СКФ.
V. Стадия хронической почечной недостаточности: — снижение СКФ менее 10 мл/мин; — азотемия (5–7 лет после появления протеинурии).
Наиболее ранний лабораторный признак ДН — транзиторная вначале и постоянная затем альбуминурия — обнаруживается лишь на IV стадии при уже необратимых изменениях в почках. Первые три стадии развиваются без явных клинических проявлений, скрыто, и практически не диагностируются.
В развитии ДН условно выделяют два периода. Первый период — доклинический, в течение которого практически невозможно выявить какие-либо изменения в почках, используя традиционные клинические и лабораторные методы исследования. Второй период — клинически выраженной ДН, включает стадию далеко зашедшей нефропатии и хронической почечной недостаточности. В этом периоде можно выявить нарушения функций почек общедоступными клиническими и лабораторными методами.
Вопрос раннего выявления ДН в доклинической стадии принципиально важен, поскольку доказана возможность замедления развития ДН и отсрочки ее уремической стадии. Единственным лабораторным критерием, позволяющим с высокой степенью достоверности выявить доклиническую стадию ДН, является показатель экскреции альбумина с мочой. Повышение экскреции альбумина свидетельствует об увеличении транскапиллярной скорости его выведения, в связи с чем она является маркером повреждения микрососудов.
У 80% больных СД 1-го типа и микроальбуминурией экскреция альбумина с мочой увеличивается на 10–20% в год с развитием выраженной протеинурии (> 300 мг/сут) через 10–15 лет. В последующем у большинства этих пациентов (> 80%) снижается скорость клубочковой фильтрации и развивается почечная недостаточность. У 20–40% больных СД 2-го типа с микроальбуминурией нефропатия развивается медленнее (через 20 лет после возникновения микроальбуминурии); у 20% развивается терминальная почечная недостаточность [5].
Сам термин «микроальбуминурия» представляется не вполне корректным, поскольку больше подходит для характеристики размеров молекулы альбумина, чем величины его экскреции, тем не менее, он прочно закрепился в литературе. Попытки его замены на другие, например, «pauci albuminuria » или «экскреция альбумина с мочой» (UAE — urinary albumin exretion) не увенчались успехом. Величины, позволяющие разделить так называемую нормоальбуминурию, микроальбуминурию и «клиническую» протеинурию, приведены в таблице.
Таблица. Выделение альбумина с мочой [6]

Микроальбуминурию определяют как экскрецию с мочой 30–299 мг альбумина в сутки (20–199 мкг/мин или 30–299 мкг/мг креатинина). Выведение с мочой больших количеств альбумина — экскреция белка более 300 мг/сут (> 200 мкг/мин или 300 мкг/мг креатинина) — указывает на так называемую клиническую протеинурию.
В связи с тем, что выделение альбумина с мочой изменяется в течение суток и повышается под воздействием многих факторов, диагноз стойкой альбуминурии следует устанавливать после повторных определений с интервалом в 2 нед. или более. Существенное значение имеет количество теряемого с мочой альбумина, поскольку оно не только указывает на степень риска, но и позволяет оценивать эффект терапии.
В течение длительного времени велась дискуссия, в каких образцах мочи следует определять концентрацию альбумина — собранных за определенный промежуток времени (timed collection) или в «случайных» (random, spot collection). Чтобы уяснить суть рекомендаций Национального почечного фонда (National Kidney Foundation — NKF), следует остановиться на терминах, используемых для обозначения образцов мочи в зарубежной литературе.
Характеристика образцов мочи

В отечественных лабораториях для определения концентрации белка в моче традиционно используют образцы мочи, предназначенные для проведения «общего анализа мочи». Правила получения образцов мочи определены методическими рекомендациями «Взятие и доставка биоматериалов для клинико-лабораторных исследований в клиникодиагностических лабораториях» (1979): «…Больной утром в чистую стеклянную посуду собирает все количество выделенной мочи и доставляет в лабораторию не позже 0,5–1,5 ч после выделения» [7].
По сути, эти образцы соответствуют «ночной» порции — overnight collection, или образцу мочи, собранному за фиксированный промежуток времени — timed urine specimen в рекомендациях NKF. Данный промежуток может составлять 8, 4 или 2 ч. В некоторых зарубежных руководствах эту пробу мочи иногда обозначают как «первая утренняя» проба мочи (first morning specimen) [8].
Кроме того, используют так называемую вторую утреннюю порцию мочи (second, double-voided specimen). Ее собирают в утренние часы после опорожнения мочевого пузыря.
Мочу, собранную за сутки (24-hour urine specimen), используют для количественного определения различных компонентов мочи, в частности, суточной экскреции белка или альбумина.
Случайную (произвольную, спорадическую) пробу мочи (random, spot) используют для качественных и/или количественных исследований, в частности, определения соотношения альбумин/креатинин, белок/креатинин.
Рекомендации Американской диабетической ассоциации (АДА) и NKF по подходам к оценке протеинурии для выявления хронических заболеваний почек в значительной степени совпадают. Некоторые разногласия касаются лишь выбора образцов мочи для исследования.
Алгоритм скрининга и оценки протеинурии у здоровых людей и у пациентов с высоким риском поражения почек, рекомендуемый NKF, приведен на схеме. Критерий выбора для исследования белка или альбумина — наличие у пациента факторов риска. При отсутствии факторов риска используют менее чувствительные и менее дорогие тест-полоски для определения общего белка в моче.

Схема. Алгоритм выявления протеинурии [5]
При наличии факторов риска и указании на выявление микроальбуминурии в ранее проведенных анализах мочи сразу выполняют количественное определение концентрации альбумина в моче.
К факторам риска относят: — сахарный диабет; — повышенное артериальное давление; — аутоиммунные заболевания; — воспалительные заболевания мочевыводящих путей; — опухоли; — хронические заболевания почек в семейном анамнезе; — контакт с нефротоксическими соединениями.
Кроме того, учитывают социогеографические показатели: пожилой возраст, контакт с химическими факторами или факторами внешней среды, низкий доход или образование. Положительный ответ на любой из этих вопросов переводит пациента в категорию повышенного риска и требует выявления протеинурии количественным методом.
В настоящее время большинство авторов пришли к выводу о том, что отношение белок/креатинин или альбумин/креатинин в случайном образце мочи достаточно полно отражает уровень экскреции белка за сутки, что исключает необходимость повторного исследования утреннего образца мочи [9].
Для оценки величины протеинурии эксперты NKF рекомендуют:
1. Для выявления и оценки величины протеинурии чаще всего нет необходимости анализировать мочу, собранную за сутки.
2. Предпочтительны результаты исследования утреннего образца мочи. При невозможности их получения допустимо использовать случайные образцы мочи.
3. Для скрининга протеинурии приемлемы результаты анализа тест-полосками для белка. С целью обнаружения альбуминурии следует применять тест-полоски для альбумина.
4. Положительные данные скрининг-тестов должны подтверждаться результатами определения соотношения белок/креатинин или альбумин/креатинин.
5. Для установления диагноза стойкой протеинурии необходимо получение двух или более положительных результатов в период от 1 до 2 недель.
Авторы полагают, что подобный алгоритм обеспечит раннее обнаружение протеинурии, поможет принять соответствующие меры по замедлению развития заболеваний почек и снизит смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
У больных СД исследование экскреции альбумина с мочой начинают с полуколичественного определения концентрации альбумина в утренней порции мочи с помощью альбуминспецифичных тест-полосок. При получении положительного результата определяют соотношение альбумин/креатинин. Если его величина менее 30 мг/г, полученный результат признают соответствующим норме. У пациентов с выявленной ранее микроальбуминурией исследование проводят по мере необходимости для контроля эффективности терапии.
Необходимость повторного определения концентрации альбумина в моче количественными методами объясняется тем, что факт обнаружения у пациента микроальбуминурии является ответственным клиническим заключением и требует от врача соответствующих терапевтических мер. Для больного это может явиться весьма серьезным психотравмирующим фактором. В связи с этим как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты в равной степени нежелательны, поскольку влекут за собой изменение тактики лечения и, в конечном счете, существенно сказываются на прогнозе заболевания.
Кроме того, осторожный подход к установлению факта микроальбуминурии связан с весьма высокой физиологической изменчивостью данного показателя в течение суток. Последнее особенно важно учитывать при сборе мочи за короткие промежутки времени.
Для того чтобы свести к минимуму вероятность получения недостоверных результатов при определении концентрации альбумина в моче, в каждом конкретном случае необходимо учитывать факторы, способствующие изменению экскреции альбумина как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.
Факторы, влияющие на результаты определения альбумина в моче
1. Факторы, увеличивающие экскрецию альбумина с мочой: — дегидратация; — тяжелая физическая нагрузка; — диета с высоким содержанием белка; — заболевания, протекающие с повышением температуры тела; — воспалительные заболевания мочевыводящих путей; — гематурия; — загрязнение вагинальным (уретральным) секретом.
2. Факторы, уменьшающие экскрецию альбумина с мочой: — избыточная гидратация; — диета с низким содержанием белка; — прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.); — прием нестероидных противовоспалительных препаратов.
Частота проведения исследования
Для установления диагноза микроальбуминурии Американская диабетическая ассоциация считает необходимым выявление факта повышения экскреции альбумина в двух из трех анализов, проведенных в интервале от 3 до 6 мес. Ежегодное исследование у пациентов без выраженной протеинурии следует начать выполнять в пубертатном или постпубертатном периоде через 5 лет после установления диагноза СД 1-го типа и при выявлении СД 2-го типа. У детей с СД 1-го типа определение альбуминурии рекомендуют начинать после наступления половой зрелости и при продолжительности диабета более 5 лет. Рекомендуется проводить ежегодное исследование у больных с отрицательными результатами тест-полосок на альбумин в моче. После обнаружения микроальбуминурии (два положительных результата из трех тестов, выполненных за 3–6 мес) частота повторных определений определяется течением заболевания.
Несмотря на отсутствие рекомендаций о проведении исследований до наступления половой зрелости, следует учитывать клинические проявления заболевания: раннее начало, плохую компенсацию или наличие диабетической нефропатии у родственников. В недавно выполненной работе было показано, что продолжительность диабета до начала полового созревания является значимым фактором риска развития осложнений в этой возрастной группе. Это указывает на необходимость более частого проведения тестов у отдельных больных [10].
Источники вариации
Доаналитический этап. Мочу для определения альбумина собирают так же, как и мочу для исследования физико-химических свойств и осадка. Мочу не следует собирать после физической и водной нагрузки.
Внеаналитические источники вариации. Транзиторное увеличение экскреции альбумина с мочой обнаружено при преходящей гипергликемии, физической нагрузке, воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей, высоком артериальном давлении, заболеваниях, протекающих с повышением температуры тела. Воспалительные заболевания мочевыводящих путей, загрязнение семенной или менструальной жидкостью могут приводить к ложноположительным результатам.
До исследования мочу следует хранить при температуре 4 °С. В качестве альтернативы рекомендуют добавление 2 мл 50 г/л азида натрия на каждые 500 мл мочи. Концентрация альбумина не меняется при хранении до 2 нед при 4 °С. Вне зависимости от подготовки образца мочи — центрифугирования, фильтрования — концентрация альбумина уменьшается на 0,27% за день при 20 °С и не меняется при хранении при температуре –80 °С более 160 дней. При этом на концентрацию альбумина не влияет материал емкости для хранения: полиэтилен, полистирол или боросиликатное стекло. Множественные повторные замораживания и оттаивания образцов, хранившихся в течение 6 нед. при температуре –20 °С, существенно не изменяют концентрацию альбумина в пробе. Ни центрифугирование, ни фильтрация не являются обязательными процедурами перед хранением при низких температурах (–20 или –80 °С). После размораживания образца необходимо его тщательное перемешивание непосредственно перед определением [11, 12].
Полуколичественные методы определения альбумина
Компанией «Boechringer Mannheim» были разработаны и предложены тест-полоски Micral-Test для полуколичественного определения небольших количеств альбумина в моче. В основу положен иммунохроматографический метод с использованием антител к альбумину, меченных ферментом галактозидазой. В разработанных позднее тест-полосках Micral-Test компания «Roche» предложила использовать антитела к альбумину, меченные коллоидным золотом [13].
При смачивании тест-полоски мочой в микрообъеме жидкости в реакционной зоне протекают следующие реакции:
I. Иммунохимическая — между молекулами альбумина исследуемого образца мочи и антителами к альбумину, конъюгированными с коллоидным золотом (АТ-G). При этом образуется комплекс антиген–антитело:

II. Хроматографическая реакция. Предназначена для выведения из реакции избытка антител к альбумину, меченных коллоидным золотом. Избыток конъюгата связывается иммобилизированным человеческим альбумином.
III. Накопление окрашенного продукта реакции. Накопление комплекса антитела–золото–альбумин мочи красного цвета вызывает окрашивание аналитической зоны в степени, зависящей от концентрации альбумина в исследуемом образце.
Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче в пределах от 0 до 100 мг/л с интервалами 10, 20, 50 и 100. Обязательным условием при использовании данных тест-полосок является точное соблюдение временных интервалов, указанных изготовителем. Уменьшение времени контакта полоски с мочой или времени инкубации приводит к ложноотрицательным результатам [14].
Применение тест-полосок представляет собой попытку снизить затраты путем использования более дешевых и несложных методов. Несмотря на кажущуюся простоту определения как общего белка в моче, так и альбумина с помощью тест-полосок, получение корректных результатов остается подчас достаточно сложной задачей. Чувствительность и специфичность качественных методов во многом определяются навыками и умениями исполнителя. Имеют значение выбор фона, освещенность рабочего места, квалификация персонала лаборатории. Было обнаружено, что чувствительность большинства методов не достигает 95% и зависит от подготовки персонала. У обученных сотрудников лаборатории чувствительность теста может составлять 91%. При выполнении того же теста медицинскими сестрами и врачами-клиницистами чувствительность оказывается ниже — 86 и 66% соответственно [15]. По данным других авторов, чувствительность может составлять от 67 до 86%, количество ложноположительных результатов может соответствовать количеству ложноотрицательных — 15% [16].
Несмотря на это, использование тест-полосок остается стратегией скрининга протеинурии и микроальбуминурии в так называемых децентрализованных лабораториях — кабинете врача общей практики или на дому.
В настоящее время освоен выпуск тест-полосок, предназначенных для количественного определения величины отношения альбумин/креатинин с использованием мочевых анализаторов. Получаемые с их использованием результаты определения отношения альбумин/креатинин совпадают с данными, полученными с использованием анализаторов в лабораториях у 89% больных СД [17].
Количественные методы определения альбумина в моче
Аналитические характеристики количественных методов. Все современные высокочувствительные и специфичные методы определения альбумина в моче основаны на иммунохимической реакции между антителами к человеческому альбумину и альбумином.
Используют четыре группы методов: — радиоиммунный анализ (РИА); — радиальная иммунодиффузия (РИД); — иммуноферментный анализ (ИФА); — иммунотурбидиметрия.
Выбор метода определяется опытом и техническим обеспечением лаборатории. Сравнение этих методов показало, что все они обладают сравнимой точностью, чувствительностью и диапазоном концентраций [18]. Методы определения альбумина, в частности, путем связывания с красителем малочувствительны, неспецифичны, и их не следует использовать для исследования уровня альбумина в моче.
Иммунохимические количественные методы обеспечивают предел обнаружения до 20 мг/л. Вариация укладывается в заданные аналитические пределы, коэффициент вариации (CV) составляет 15% (часто намного ниже). Результаты большинства методов, за редким исключением, хорошо коррелируют друг с другом.
Метод радиальной иммунодиффузии является наиболее простым, доступным и относительно недорогим. В его основе лежит реакция между альбумином и антиальбуминовыми антителами, протекающая в толще агарового или агарозного геля. Антиальбуминовые антитела заключают в агаровый гель, в котором формируют лунки для внесения исследуемых образцов мочи и калибровочных растворов. В лунки геля вносят определенные количества исследуемого образца и калибровочных растворов.
Молекулы альбумина диффундируют в гель. При этом образуются комплексы антитело–антиген в виде колец разного диаметра, в зависимости от концентрации альбумина в образце. Эти комплексы фиксируют, окрашивают, измеряют диаметр кольца и сравнивают с размерами колец, образующихся при постановке в тех же условиях реакции с растворами альбумина с известной концентрацией. Маловероятно, что данное исследование получит широкое распространение, поскольку для его проведения необходимы длительный инкубационный период и высокая квалификация персонала.
Радиоиммунный метод. В основе метода лежит реакция между молекулами альбумина и молекулами альбумина, меченного 125I, с антителами к альбумину, фиксированными на стенках пробирки. Определение проводят в присутствии избытка антигена. Разделение связанного и не связанного с антителами альбумина проводят с использованием метода двойных антител. Содержание альбумина в образце определяют по калибровочному графику. Метод является чувствительным и относительно недорогим. В связи с тем, что реактивы имеют ограниченный срок годности из-за относительно короткого периода полураспада 125I, метод в настоящее время используется редко.
Иммуноферментный анализ. Используют различные варианты гетерогенного ИФА, различающиеся по материалу твердой фазы, способу крепления к ней антител, последовательности добавления реагентов, способам отмывки твердой фазы, источнику фермента в конъюгате, типу субстрата, способу выражения результатов анализа.
На первой стадии присутствующие в реакционной среде одновременно связанный и не связанный с ферментной меткой альбумин вступают в конкурентное взаимодействие с иммобилизованными на стенках 96-луночного планшета антителами к альбумину.
Не связавшиеся компоненты удаляют путем промывки, после чего в лунки вносят субстрат и проводят индикаторную ферментативную реакцию. Ферментативная активность адсорбированного на твердой фазе специфического комплекса обратно пропорциональна концентрации немеченного альбумина во внесенном в лунку объеме мочи [19].
Был разработан метод определения альбумина в моче, в котором вместо антиальбуминовых антител использован альбуминовый рецептор, полученный генно-инженерным методом. В данном методе альбумин, содержащийся в анализируемом образце мочи, конкурирует с альбумином, меченным пероксидазой, за альбуминовый рецептор, иммобилизованный на внутренней поверхности лунок стандартного 96-луночного полистиролового планшета. Выявление образовавшегося комплекса альбумин–альбуминсвязывающий рецептор проводится с помощью ферментативной реакции, в которой пероксидаза реагирует с перекисью водорода в присутствии хромогена тетраметилбензидина. Интенсивность развивающейся в процессе реакции окраски обратно пропорциональна концентрации альбумина в исследуемом образце [20].
Иммунотурбидиметрия. Альбумин мочи образует малорастворимые комплексы с антителами к человеческому альбумину, полиэтиленгликоль ускоряет их образование. Для повышения чувствительности метода в реакции используют антитела к альбумину, связанные с частицами латекса [20].
Величину светопоглощения раствора, обусловленную образованием частиц, измеряют спектрофотометрически при 340 нм и используют для определения концентрации альбумина, которое может проводиться как в кинетическом, так и в равновесном варианте [21]. Обязательным условием является предварительное центрифугирование образцов, так как любое загрязнение мочи приводит к ложноположительным результатам.
В настоящее время многие зарубежные компании-производители, в частности «Roche», «Bayer», выпускают наборы реактивов, адаптированные к современным высокопроизводительным биохимическим анализаторам. Кроме того, на отечественном рынке появились тест-системы, производимые компанией «Vital Diagnostics», предназначенные для определения концентрации альбумина в моче с помощью иммунотурбидиметрии. Перечисленные тест-системы обладают высокой чувствительностью и специфичностью и позволяют определять концентрацию альбумина в моче с достаточной степенью надежности.

Список литературы

National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease // Amer. J. Kidney Dis. — 2006. — Vol. 47. — S1–S145.
American Diabetes Association. Diabetes nephropathy // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22 (Suppl. 1). — S. 66–69.
American Diabetes Association. Economic consequences of diabetes mellitus in the U.S. in 1997 // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 96– 309.
Mogensen C. E. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria / C. E. Mogensen, W. F. Keane, P. H. Bennett [et al.] // Lancet. — 1995. — Vol. 346. — Р. 1080–1084.
Keane W. F. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation / W. F. Keane, G. Eknoyan // Amer. J. Kidney Dis. — 1999. — Vol. 33. — P. 1004–1010.
Definitions of abnormalities in albumin excretion (Nephropathy in Diabetes). Position Statements. Original Article // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — Р. 79–83.
Взятие и доставка биоматериалов для клинико-лабораторных исследований в клинико-диагностических лабораториях. — М., 1979.
A manual of laboratory & diagnostic tests /eds. : F. Fischbach, M. Dunning. — 7th ed. — Philadelphia, 2004. — 1291 р.
Price Ch. P. Use of Protein: Creatinine Ratio Measurements on Random Urine Samples for Prediction of Significant Proteinuria: A Systematic Review / Ch. P. Price, R. G. Newall, J. C. Boyd // Clin. Chem. — 2005. — Vol. 51, № 9. — P. 1577–1586.
Sacks D. B. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus / D. B. Sacks, D. E. Bruns, D. E. Goldstein [et al.] // Clin Chem. — 2002. — Vol. 48. — P. 436–472.
Hutchison A. S. Collecting urine for microalbumin assay / A. S. Hutchison, K. R. Paterson // Diabetic Med. — 1988. — Vol. 5. — P. 527–532.
Kramer B. K. Screening for paucalbuminuria with frozen urine samples / B. K. Kramer, C. M. Erley, I. Lindena, T. Risler // Clin. Chem. — 1990. — Vol. 36. — P. 1691–1692.
Kutter D. Screening for oligoalbuminuria by means of Micral-Test II. A new immunological test strip / D. Kutter, J. Thoma, A. Kremer, S. Hansen, L. Carl // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. — 1995. — Vol. 33, № 4. — P. 243–245.
Козырева Е. А. Диагностические возможности определения микроальбуминурии / Е. А. Козырева // Клин. лаб. диагностика. — 1994. — № 3. — C. 29.
Poulsen P. L. Evaluation of a dipstick test for microalbuminuria in three different clinical settings, including the correlation with urinary albumin excretion rate / P. L. Poulsen, B. Hansen, T. Amby [et al.] // Diabetes Metab. — 1992. — Vol. 18. — P. 395–400.
Fernandez F. I. Rapid screening test evaluation for microalbuminuria in diabetes mellitus / F. I. Fernandez, P. J. M. Рaez, B. T. Hermosin [et al.] // Acta Diabetol. — 1998. — Vol. 35. — P. 199–202.
Croal B. L. The clinical application of a urine albumin:creatinine ratio point-of-care device / B. L. Croal, W. J. Mutch, B. M. Clark [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 2001. — Vol. 307 (1–2). — P. 61–67.
Watts G. Assessment of immunochemical methods for determining low concentrations of albumin in urine / G. Watts, D. Rowe [et al.] // Clin. Chem. — 1986. — Vol. 32, № 8. — P. 1544–1548.
Палагнюк В. Г. Разработка тест-систем рецепторноферментативно го анализа для определения микроальбумина: автореф. дисс…канд. мед. наук / В. Г. Палагнюк. — СПб., 2001.
Medcalf E. Rapid latex-enhanced turbidimetric assay for urine albumin / E. Medcalf, D. J. Newman, E. G. Gorman [et al.] // Ann. Clin. Biochem. — 1988. — Vol. 25 (Suppl) . — Р. 1645–1655.
Teppo F. V. Immunoturbidimetry of albumin and immunoglobulin G in urine / F. V. Teppo // Clin. Chem. — 1982. — Vol. 28. — P. 1359–1361.