Репортаж с симпозиума «Диагностическое и клиническое значение метаболических эффектов кишечной микрофлоры»
Мысль о том, что микроорганизмы обладают колоссальным влиянием на здоровье человека, известна любому врачу. Инфекционисты в этой связи почти серьезно утверждают, что все болезни делятся на инфекционные и безусловно инфекционные. В повседневной практике врачи привыкли сталкиваться лишь с патогенной и условно-патогенной флорой. Однако сегодня специалисты утверждают, что здоровье человека во многом определяется именно нормальной микрофлорой, которая способна не только эффективно противодействовать патогенной флоре, но и способствовать нормальной работе организма. Как поддерживать биоценоз человеческого организма на должном уровне и как корректировать его изменения? Именно этим вопросам и был посвящен по-своему уникальный симпозиум «Диагностическое и клиническое значение метаболических эффектов кишечной микрофлоры», прошедший 18 апреля 2007 года в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».
Первый доклад симпозиума, «Функциональное состояние кишечной микрофлоры в норме и патологии. Подходы к коррекции», представила д.м.н., профессор Е.А. Белоусова . В самом начале выступления она напомнила присутствующим интересные факты о микрофлоре человека:
Общая биомасса микробных клеток у человека составляет примерно 2,5 кг и число микроорганизмов в 10 раз превышает общее число клеток организма.
В организме человека обитает около 500 различных видов микроорганизмов, из которых около 400 – в ЖКТ. При этом соотношение аэробы/анаэробы составляет 1:10.
«Следовательно, микрофлора может рассматриваться как самостоятельный экстракорпоральный орган, выполняющий важные для человеческого организма функции» — отметила профессор Е.А. Белоусова. Она напомнила также, что состав микрофлоры желудочно-кишечного тракта имеет свои отличительные особенности. Так, в ротовой полости содержится 10 8 – 10 9 колонеобразующих единиц (КОЕ) на 1 мл, пищевод в норме стерилен, в желудке 10 2 – 10 3 КОЕ/мл, в тонком кишечнике 10 3 — 10 4 КОЕ/мл, в дистальном отделе до 10 9 КОЕ/мл, а в толстом кишечнике до 10 12 КОЕ/мл. В составе кишечной микрофлоры бифидобактерии, бактероиды, лактобактерии, энтерококки, эубактерии, фузобактерии, эшерихии, клостридии, протей, грибы и многие другие микроорганизмы. Микрофлору кишечника можно классифицировать по значимости для организма на облигатную, факультативную и транзиторную. К облигатной флоре относятся:
Бифидобактерии – анаэробы, составляющие не менее 80% флоры в норме;
Лактобактерии — анаэробы составляющие 10% флоры;
Эшерихии – аэробы, 5%;
Фекальный энтерококк — аэроб, 1%;
Пропионовокислые бактерии — аэробы, 1%
В факультативной флоре относятся: эубактерии, фузобактерии, бактероиды, кокки и другие. К транзиторной флоре относятся возбудители кишечных инфекций. Нормальная микрофлора выполняет множество функций: синтез аминокислот, витаминов, биогенных аминов, гормонально активных веществ, антиоксидантов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК); регуляция уровня липидов и холестерина, регуляция АД. В частности КЖК, являясь конечными продуктами углеводного обмена, выделяются основными представителями кишечного биоценоза (лакто- и бифидобактериями) и выполняют множество важных функций: осмотическую регуляцию (влияние на консистенцию кала), регуляцию pH (влияет на жизнедеятельность и качественный состав биоценоза), антипролиферативный эффект (масляная кислота), регуляция микрокровотока (пропионовая кислота), антиатерогенный эффект (регуляция уровня липидов при всасывании КЖК) и др. Микрофлора выполняет и защитные функции, к которым относятся: детоксикация, энтеросорбция, синтез антибиотикоподобных веществ, мурамилдипептида, поддержание титра противомикробных антител, поддержание колонизационной резистентности и др. Следовательно, Роль нормальной микрофлоры трудно переоценить.
Отдельного упоминания в докладе удостоена тема дисбактериоза. Профессор Е.А. Белоусова напомнила, что дисбактериоз представляет собой нарушение видового и количественного состава микробных популяций в определенном биотопе. Дисбактериоз – это синдром, сопутствующий многим патологическим состояниям. Это значит, что дисбактериоз не причина, а лишь следствие патологического процесса и дисбактериоз не может быть самостоятельным диагнозом. Коррекция микрофлоры должна проводиться, либо совместно с лечением основного заболевания, либо при невозможности устранить его причину. К основным причинам дисбактериоза относят:
Лекарственные: антибиотики, химиопрепараты, иммуносупрессоры, анестетики, рвотные, слабительные, сорбенты, психотропные и гормональные препараты.
Заболевания ЖКТ, включая кишечные инфекции
Пестициды, тяжелые металлы, другие ксенобиотики
Стрессовые факторы
Радиационные и некоторые другие факторы.
Для коррекции, профилактики и регуляции кишечного микробиоценоза используются: пробиотики (бифидо и лактобактерии, энтерококки); пребиотики (неперевариваемые вещества, стимулирующие активность определенных микроорганизмов); синбиотики (конбинация пробиотиков и пребиотиков); микробные метаболиты . Пробиотики делятся на бифидосодержащие, лактосодержащие и комбинированные.
Пребиотики – основная группа коррекции микробных нарушений, которые представляют собой пищевые волокна (целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины), а также олигосахариды (2-10 углеводных остатка природного или синтетического происхождения). На примере препарата Дюфалак были показаны их основные биологические свойства, к числу которых относятся:
Невсасываемость и неперевариваемость препарата Дюфалак в тонком кишечнике
Дюфалак (лактулоза) в толстом кишечнике служит основным питательным субстратом и источником энергии для бактерий, расщепляющих углеводы.
Дюфалак нормализует микробиоценоз толстого кишечника за счет бифидо- и лактогенного эффекта
Конечные продукты метаболизма препарата – ЛЖК, которые обладают антипролиферативным и антиатерогенным действием
Послабляющий эффект препарата Дюфалак связан как с увеличением биомассы кишечного содержимого, так и с осмотическим воздействием.
Дюфалак способен регулировать pH среды, обеспечивать энергией жирных кислот биоциноз кишечника, нормализуя его состав. В завершение доклада был сделан вывод о том, что пробиотики, пребиотики и природные метаболиты являются естественными и весьма эффективными регуляторами биоценоза и корректорами дисбактериоза.
Следующий доклад симпозиума, « Значение метаболитов кишечной микрофлоры в диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта и дифференцированном подборе лечения », представила доцент кафедры гастроэнтерологии УНМЦ УД ПРФ М.Д. Ардатская. Она отметила, что на долю ЖКТ приходится примерно 60% микроорганизмов, заселяющих человека. Вне зависимости от места нахождения микроорганизмы продуцируют огромный пул метаболитов. Это не только КЖК, но и газы: водород, углекислый газ, метан и др. Отдельные метаболиты рассматриваются в патогенезе заболеваний. Например, аммиак — в печеночной энцефалопатии. Важную роль играют такие метаболиты, как ГАМК, бета-аланин, NO , огромный пул биогенных аминов и т.д. Необходимо помнить и о том, что микрофлора, принося несомненную пользу организму человека, несет на себе и определенную агрессию. Следовательно, при отсутствии должной иммунорезистентности и наличии дисбактериоза микрофлора может оказаться повреждающим фактором.
Лечение должно начинаться с нормализации моторно-эвакуаторной функции кишечника. В арсенале появились миотропные спазмолитики (например, Дюспаталин). Это первый этап лечения основной патологии. Далее необходимо воздействие на условно-патогенную флору. Для этого применяются кишечные антисептики широкого спектра действия, фаготерапия, культуры-анатагонисты (бактисубтил, энтерол.), лактулоза ( Дюфалак ). Используется также энтеросорбция. Отдельного упоминания заслуживают следующие мероприятия:
Коррекция аутохтонной микрофлоры: используются пробиотики (эубиотики), включая рекомбинантные; симбиотики; пребиотики (Дюфалак)
Коррекция местного иммунитета (рекомбинантные пробиотики)
Функциональное питание (пищевые волокна, продукты с живыми культурами)
В докладе отмечено, что огромное значение как местное, так и системное имеют КЖК. Они участвуют в регуляции ионного обмена, микроциркуляции, секреции слизи, влияют на адгезию и размножение патогенной микрофлоры, активируют местный иммунитет, восполняют энергетические потребности эпителия, влияют на пролиферацию и дифференцировку колоноцитов. Но самое интересное заключается в том, что КЖК, являясь метаболитами толстокишечной микрофлоры, служат отражением процессов, происходящих в толстом кишечнике. Значит, они могут и должны применяться в диагностике. Другой причиной обращения к КЖК является недостаточность рутинных микробиологических методов диагностики, а именно:
Длительность получения результатов
Высокая стоимость питательных сред
Недостаточная оценка пристеночной флоры
Неоднородность выделения микроорганизмов из различных отделов
Низкая воспроизводимость результатов
Трудности доставки материала и культивирования анаэробов
Высокая стоимость исследования
Возможность использования КЖК для диагностики исследовалась на больших группах пациентов. Было обследовано 8 групп с заболеваниями как ЖКТ, так и других систем, включая болезни легких и церебральный атеросклероз. Помимо исследований крови, УЗИ и рентгенологических исследований были проведены колоноскопия, бактериологический анализ, исследование биоптатов, исследование фекальной эластазы-1, проведена карболеновая проба. Результаты исследования КЖК показали, что при синдроме раздраженного кишечника (СРК) с преобладанием запоров, преобладает аэробная флора, а в случае СРК с преобладанием диареи, как и при НЯК, преобладает анаэробная флора, что отражается на соотношении КЖК.
Хорошие результаты лечения показали препараты Дюспаталин при лечении СРК с преобладанием запоров и Дюфалак . Преимущества Дюспаталина можно выразить в следующих позициях:
Избирательность действия на гладкую мускулатуру ЖКТ
Двойное действие (устраняет спазм и препятствует атонии)
Прицельность действия благодаря наличию кислотоустойчивой оболочки
Высокая безопасноть, в том числе для лиц с тяжелой хронической патологией
Быстрое наступление эффекта (в течение получаса)
Эффективность при двукратном приеме в сутки.
Эффективность препарата Дюфалак кроется в его структуре. Он представляет собой устойчивый в тонком кишечнике дисахарид лактулозу, который расщепляется в толстом кишечнике до фруктозы и галактозы, а в последующем – до молочной, уксусной, пропионовой и масляной кислот. Эти КЖК снижают pH толстого кишечника и стимулируют перистальтику. Дюфалак является прекрасным субстратом для бифидум- и лактобактерий, что приводит к увеличению их биомассы.
Базисное лечение НЯК аминосалицилатами (5-АСК) на фоне исследования КЖК позволяет понять, когда необходимо подключать дополнительную терапию. У больных с патологией билиарного тракта происходит активизация анаэробных микроорганизмов, которые участвуют во вторичном обмене жирных кислот, что можно выявить и при фракционном анализе КЖК в крови. Так, уровень фракции С3 при ЖКБ уменьшается, а фракции C4 — увеличивается. Хорошие результаты лечения при этом также показали Дюфалак и Дюспаталин. Одним из главных механизмов действия препарата Дюфалак является торможение активности pH -зависимой 7-альфа-гидроксилазы, что изменяет численность и активность микроорганизмов, участвующих во вторичном обмене желчных кислот. Это опосредованно изменяет литогенный индекс желчи. И действительно, на фоне терапии нормализуется концентрация в сыворотке пропионовой и масляной кислот, участвующих в липидном обмене. Это в итоге приводит к снижению литогенности желчи. Показано также положительное влияние терапии цирроза печени с печеночной энцефалопатией препаратом Дюфалак . Показанием для лечения служит резкое повышение в кале фракций КЖК E ( C 3.. C 6), E изоCn, изоC5. Изменения в структуре КЖК происходят и при спонтанном бактериальном перитоните (СБП), который возникает при проникновении микроорганизмов гематогенным или лимфогенным путем. СБП является тяжелым осложнением асцита и его распространенность составляет от 10 до 30% стационарных больных. В зависимости от выявления КЖК, назначается свой вариант терапии. Например, если экспресс-анализ асцитической жидкости показал наличие КЖК, то это указывает на микробную активность и требует применения антибактериального лечения.
Таким образом, исследование КЖК в биологических субстратах может быть использовано в диагностике заболеваний ЖКТ, объективизации состояния больного, подборе средств для коррекции патологии ЖКТ. «Метод исследование КЖК прошел регистрацию в министерстве здравоохранения, а потому в скором времени любой врач получит возможность в течение 10 минут получить результаты анализа продуктов жизнедеятельности микрофлоры, которые помогут как в постановке диагноза, так и в назначении лечения», подытожила свое выступление доцент М.Д. Ардатская..
Заключительный доклад симпозиума, « Пребиотическая поддержка кишечной микрофлоры », представил доктор медицинских наук, профессор , С. В . Бельмер . Материал доклада явился логическим продолжением темы симпозиума. Было отмечено, что для нормальной работы такого экстракорпорального органа, как микрофлора человека, необходимо создать нормальные условия: рациональное питание, нормальное пищеварение, наличие неперевариваемых углеводов. Энергетические потребности микрофлоры обеспечиваются за счет анаэробного процесса – брожения. В результате образуется пировиноградная кислота, из которой синтезируется АТФ. Источником ПВК является глюкоза, а источником глюкозы – неперевариваемые с тонком кишечнике ди- и полисахариды. Пребиотики являются той поддержкой, которая необходима нормальной микрофлоре для нормального питания и существования.
Известно, что существуют критические моменты становления нормальной микрофлоры кишечника. Прежде всего, это первые 2 года жизни. В этот период наиболее важными являются первые дни жизни ребенка. На формирование микрофлоры влияет также беременность, состояние здоровья ребенка, становление пищеварения, становление иммунной системы, витаминный баланс и т.д. Существенный дисбаланс может внести прием антибиотиков. Дисбаланс вызывает нарушение переваривания и всасывания, которые даже вне зависимости от причин, увеличивают риск повреждения слизистой оболочки. Повреждение слизистой в свою очередь формирует порочный круг, т.к. оно способствует усугублению нарушения переваривания и всасывания, а также нарушению микробиоценоза кишечника.
Много споров идет вокруг постинфекционной диареи. Некоторые врачи считают его синдромом. Но это состояние связано с тремя факторами: наличием вначале инфекционного агента, лечением инфекции, а также исходными особенностями слизистой оболочки. Все три фактора способны вызывать такие изменения как нарушение микробиоценоза и повреждение слизистой оболочки, вызывающее дисфункцию слизистой оболочки и, как следствие, увеличение риска развития колита.
Пребиотическая поддержка микрофлоры ребенка помогает нивелировать развитие патологии. Ее источниками являются питание (грудное молоко, смеси с пребиотиками, пищевые волокна), а также искусственные пребиотики (лактулоза). Интересен тот факт, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, уже с 5-7 дня жизни имеют нормальную микрофлору со значительным преобладанием бидидобактерий (80%). Искусственное вскармливание без принятия специальных мер почти всегда ведет к дисбактериозу с преобладанием бактероидов и уменьшением доли бифидобактерий до 30-40%. Как скорректировать ситуацию?
Собственные исследования докладчика показали, что низкие дозы лактулозы, которая входит в состав препарата Дюфалак , способствуют не послаблению стула, а нормализации микрофлоры. Оценка характера стула производилась по бристольской шкале форм кала. Через 2 недели от начала лечения препаратом Дюфалак происходила отчетливая нормализация стула с преобладанием 3-4 типа по указанной шкале. Нормализовались и такие клинические параметры, как урчание в животе, боли, число дефекаций. Особенно показательна динамика состава микрофлоры. Так, если в начале лечения нормальная микрофлора не выявлялась, то к окончанию лечения норма была характерна примерно для 50% пациентов, на фоне полного отсутствия 3 степени дисбактериоза и лишь 10% случаев второй степени дисбактериоза. На фоне лечения происходила также нормализация содержания фракций КЖК: уксусной, пропионовой и масляной кислот, нормализация анаэробного индекса (АИ) и индекса изокислот – P (изоCn). В завершение выступления профессор С. В . Бельмер напомнил, что значение пребиотиков не ограничивается влиянием только на кишечную микрофлору и процессы пищеварения. Косвенно это отражается на функции сердечно-сосудистой, нервной системы, работе печени и почек.
В завершение симпозиума состоялась дискуссия, на которой присутствующие могли получить ответы на интересующие их вопросы. Подытоживая результаты симпозиума можно отметить одну из главных ее мыслей: нормальное состояние кишечной микрофлоры – это залог здоровья организма человека, поэтому пребиотическая поддержка – важный фактор его сохранения во все периоды жизни человека.
