О.Я.Бабак Клиническое значение и диагностическая тактика при повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений

О.Я.БАБАК, д.мед.н., профессор Институт терапии им Л.Т.Малой АМН Украины, Харьков

 
Диагностическая тактика при незначительном повышении уровня транс­аминаз у больных без каких-либо клинических проявлений является актуальной и распространенной проблемой, с которой ежедневно сталкивается большое количество практикующих врачей. Интерпретация результатов исследования аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспа­р­татаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови как обязательного скринингового рутинного теста, с которым сталкиваются все клиницисты, приобрела еще большую актуальность в последние годы в связи с интенсивным развитием в Украине семейной медицины. В большинстве публикаций АЛТ и АСТ рассматриваются в качестве высокодостоверных маркеров повреждения и некроза гепатоцитов (Green R.M., Flamm S., 2002; Paul T. Giboney, 2005). Однако следует помнить, что далеко не у всех лиц с повышенным уровнем транс­аминаз имеются серьезные заболевания печени. Чаще всего врачу общей практики приходится рассматривать и интерпретировать повышение уровня АСТ и/или АЛТ у пациентов с ожирением, сахарным диабетом, дислипопротеидемиями либо с полным отсутствием симптомов какого-либо заболевания. В то же время у пациентов с нормальным уровнем АЛТ и АСТ могут наблюдаться тяжелые поражения печени, сопровождающиеся хроническим повреждением гепатоцитов (обширный некроз, цирроз, гепатит С), за счет значительного уменьшения количества клеток, синтезирующих трансаминазы (Sherwood P. et al., 2001; Paul T. Giboney, 2005). АЛТ — нормальный уровень в сыворотке крови составляет 0,1–0,68 ммоль/ч на 1 л — является ферментом, катализирующим перенос аминогруппы аланина на α-кетоглутаровую кислоту с образованием пировиноградной и глутаминовой кислот. Переаминирование происходит в присутствие кофермента — пиридоксальфосфата — производного витамина В6. Наиболее высокая активность АЛТ выявляется в клетках печени, меньшая — в почках, поджелудочной железе, сердце и скелетных мышцах. АЛТ — это внутриклеточный фермент, его содержание в сыворотке крови здоровых людей невелико. Активность зависит от многих демографических факторов, в частности — пола (у женщин несколько ниже, чем у мужчин), массы тела (более высокие значения при ожирении) и расы (у европейцев АЛТ на 15% ниже, чем у азиатов и лиц негроидной расы). За счет преимущественного расположения АЛТ в цитозоле печени его повышение считают более специфичным для заболеваний печени (Kundrotas L.W., Clement D.J., 1993). Но при повреждении или разрушении клеток, богатых АЛТ, происходит выброс этого фермента в кровяное русло, что приводит к повышению активности его в крови. При вирусных гепатитах степень увеличения активности АЛТ, как правило, пропорциональна тяжести заболевания. В острых случаях активность фермента в сыворотке крови может превышать нормальные значения в 5–10 раз и более. При вирусном гепатите повышение его активности происходит в очень ранние сроки — еще до появления желтухи. В динамике при благоприятном течении процесса активность АЛТ медленно снижается до исходных значений в течение нескольких недель. Быстрое снижение активности фермента в сочетании с нарастающей гипербилирубинемией свидетельствует о неблагоприятном прогнозе — переходе в хроническую форму, развитии фиброза, цирроза (Sherwood P. et al., 2001). АСТ — нормальный уровень в сыворотке крови составляет 0,1–0,45 ммоль/ч на 1 л — также является внутриклеточным ферментом, который обратимо катализирует трансаминирование, межмолекулярный перенос аминогруппы с 1-аспарагиновой кислоты на α‑кетоглютаровую кислоту. ACT содержится в скелетных мышцах, сердце, практически во всех паренхиматозных органах — печени, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких, в клетках крови — эритроцитах и лейкоцитах. Необходимо помнить, что результаты определения аспартат­аминотрансферазы могут искажаться в сторону повышения — если в сыворотку попадает ACT из разрушенных эритроцитов, или в сторону понижения — когда в результате хранения в течение нескольких дней происходит инактивация фермента (Davern T.J., Scharschmidt B.F., 2002; Paul T. Giboney, 2005). В гепатоцитах большая часть ACT (80% активности) обнаруживается в митохондриях и составляет митохондриальную изоформу, и лишь около 20% содержится в цитозольной фракции — цитозольная изоформа. Незначительные и умеренные воспалительные процессы в гепатоцитах сопровождаются высвобождением ACT из цитозоля, митохондриальные структуры повреждаются мало, по­это­му общее количество попадающего в кровь ACT невелико, в отличие от уровня АЛТ, которая целиком локализуется в цитозоле и переходит в кровь при повреждении последнего (Pratt D.S., Kaplan M.M., 2000; Sherwood P. et al., 2001; Davern T.J., Scharschmidt B.F., 2002; Paul T. Giboney, 2005). При тяжелом поражении печени, массивных некрозах гепатоцитов ACT может высвобождаться из поврежденных митохондрий этих клеток, при этом показатели сывороточной ACT приобретают особую диагностическую и прогностическую ценность. Как следствие, в клинической практике помимо прямых значений АСТ и АЛТ зачастую используется соотношение АСТ/АЛТ, получившее название коэффициента Де Ритиса. В норме его значение составляет 1,3±0,4. Клиническая значимость соотношения АСТ/АЛТ в сыворотке крови неоднократно изучалась при различных заболеваниях печени. Результаты анализа современных публикаций показывают, что при неосложненных вирусных гепатитах или неалкогольных поражениях печени соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1 или снижается до 0,6–0,8. Напротив, повышение коэффициента более 1,4 (за счет повышения активности АСТ) наблюдается при циррозах, тяжелых алкогольных и токсических поражениях печени с разрушением большей части печеночных клеток либо при других заболеваниях (например, при болезни Вильсона коэффициент АСТ/АЛТ может превышать 4) (Pratt D.S., Kaplan M.M., 2000; Paul T. Giboney, 2005). Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — нормальный уровень в сыворотке крови 140–280 Ед/л — представляет собой фермент, катализирующий обратимое восстановление пировиноградной кислоты до молочной в процессе гликолиза. Наибольшая активность ЛДГ обнаруживается в почках, миокарде, скелетных мышцах, печени. В организме ЛДГ представлена пятью органоспецифическими изоферментами, при этом последние являются различными комбинациями двух типов (H и М) полипептидных цепей. Органная специфичность изоферментов позволяет использовать их определение в сыворотке крови с целью топической диагностики: при инфаркте миокарда повышается активность ЛДГ1 и ЛДГ2, при гепатите — ЛДГ4 и ЛДГ5, при миопатиях — ЛДГ1, ЛДГ2, ЛДГ3 (Pratt D.S., Kaplan M.M., 2000; Davern T.J., Scharschmidt B.F., 2002; Paul T. Giboney, 2005). ЛДГ является менее специфичным маркером некроза гепатоцитов за исключением значительного, но кратковременного повышения ее уровня при ишемических изменениях в печени или длительного повышения, что в сочетании с высоким уровнем щелочной фосфатазы позволяет заподозрить инфильтрацию печени злокачест­венными клетками (Pratt D.S., Kaplan M.M., 2000; Paul T. Giboney, 2005). При незначительном повышении уровня ЛДГ и/или аминотрансфераз рекомендуется провести повторное лабораторное исследование. В случае получения нормальных результатов нет необходимости дальнейшего ежегодного скринирования пациентов, не имеющих клинических проявлений заболеваний, относительно наличия заболеваний печени при помощи серии повторных определений уровня АСТ и АЛТ. (Это подтверждается результатами исследований E.Yаno и соавторов (2001), которые определяли уровень АСТ и АЛТ у служащих банка мужского пола с целью выявления гепатита С, злоупотребления алкоголем или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Результаты исследования показали низкую чувствительность тестов, только у 3,9% мужчин с высоким уровнем АЛТ с помощью дополнительных методов исследования был выявлен гепатит С, у 8% — алкогольные поражения печени, у 35,7% — НАСГ). Если же результаты повторных тестов остаются патологическими, показано проведение дальнейшего детального дифференциально-диагностического поиска (Yano E. et al., 2001; Davern T.J., Scharschmidt B.F., 2002; Paul T. Giboney, 2005). При воспалительных процессах умеренной интенсивности, хронических вирусных гепатитах, ишемии, токсическом влиянии медикаментов или эндо- и экзотоксинов дегенеративные изменения гепатоцитов редко приводят к резкому повышению уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 7–10 раз выше нормы), чаще наблюдаются показатели, превышающие границу нормы менее чем в 5 раз. При таком уровне трансаминаз значение вышеуказанных тестов является менее специфичным, и клиницистам приходится проводить дифференциальную диагностику с большим количеством разнообразных заболеваний. Ниже представлены этиологические факторы повышения уровня АЛТ и/или АЛТ ≤ 5 раз от нормы (по СИ в норме содержание АЛТ в сыворотке крови составляет 1–45 ед./л, АСТ – 1–36 ед./л) (по D.S.Kaplan, 2000 г. с дополнениями). Наиболее частые печеночные факторы: — алкогольные поражения — цирроз — хронический гепатит В или С — стеатоз/стеатогепатит — острые вирусные гепатиты — токсические воздействия медикаментов/токсинов. Более редкие печеночные факторы: — аутоиммунные гепатиты — гемохроматоз — дефицит α1-антитрипсина — болезнь Коновалова–Вильсона. Внепеченочные факторы: — целиакия — гемолиз — миопатия — гипертиреоз — чрезмерные физические перегрузки — макро АСТ (наличие макроформы фермента АСТ) — метаболичсекий синдром — сахарный диабет. Первый шаг в интерпретации незначительно повышенного уровня АСТ, АЛТ, ЛДГ и коэффициента Де Ритиса у бессимптомных пациентов должен включать в себя детальную оценку анамнестических данных, что позволяет в большинстве случаев заподозрить наиболее распространенные причины тому: алкогольные поражения печени, хронический вирусный гепатит В или С, аутоиммунный гепатит, стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, гемохроматоз, гепатолентикулярную дегенерацию, недостаточность α1‑антитрипсина, целиакию (Sorbi D. et al., 1999; Sherwood P. et al., 2001; Green R.M., Flamm S., 2002; Paul T. Giboney, 2005). Несмотря на то, что АЛТ считается более специфичным маркером для заболеваний печени, данные различных демографических исследований относительно возможных причин повышения уровня АЛТ варьируют в широких пределах. Так, в одном из исследований, включавшем 19 877 практически здоровых курсантов Военно-воздушных сил, повышение уровня АЛТ отмечалось лишь у 99 человек, что составляет 0,5%. При этом, несмотря на всестороннее обследование, причины повышения АЛТ были идентифицированы лишь у 12 человек: у 4 — гепатит В, еще у 4 — гепатит С, у 2 — аутоиммунный гепатит, у 1 — холелитиаз и у 1 обследованного наблюдался приступ острого аппендицита (Kundroats L.W., Clement D.J., 1993). Среди группы, состоящей из 100 доноров с повышенным уровнем АЛТ, у 48 лиц данные изменения трактовались как следствие употребление алкоголя, у 22 — имелась жировая дистрофия печени, у 17 — гепатит С, у 4 человек — другие идентифицированные причины; в 9 случаях диагноз не был установлен (Katkov W.N. et al., 1991). Результаты одного из последних исследований, включавшего 1124 пациента с длительным постоянным повышением уровня аминотрансфераз, показали, что без проведения биопсии, несмотря на детальное обследование, у 81 пациента не удалось определить причины данных изменений. Результаты гистологических исследований био­птатов показали, что у 41 из 81 пациента наблюдался стеатоз печени, у 26 — стеатогепатит, у 4 — фиброзные изменения печени, у 8 — нормальная гистологическая картина печени. При этом у пациентов с гистологическими признаками фиброза и цирроза печени также имелись признаки жирового перерождения, однако ни одна из биопсий не помогла в постановке определенного диагноза за исключением тех, которые свидетельствовали о наличии стеатоза и стеатогепатита (Daniel S. et al., 1999). Наибольшее количество публикаций посвящено интерпретации незначительного повышения уровня транс­аминаз и коэффициента Де Ритиса у пациентов с неалкогольными и алкогольными поражениями печени, а также хроническими вирусными гепатитами В или С. Так, в исследовании D.S.Pratt, M.В.Kaplan (2000) 140 пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией печени, и с алкогольным поражением печени было установлено, что средний уровень коэффициента АСТ/АЛТ составлял соответственно 0,9 и 2,6 и выше (Pratt D.S., Kaplan M.M., 2000; Paul T. Giboney, 2005). В ретроспективном исследовании B.Zechini и соавторов (2004), включавшем 112 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, анализировались базальные значения гистологических данных биопсии печени, трансаминаз АСТ и АЛТ, РНК HCV, генотип HCV, повторные результаты исследования трансаминаз и биопсий через 6 месяцев от начала наблюдения. Результаты исследования продемонстрировали статистически значимые корреляционные связи между умеренным повышением уровней АСТ и АЛТ с РНК HCV (r=0,24, P=0,01 и r=0,27, P=0,004 соответственно), между уровнями РНК HCV и гистологическим индексом активности (HAI) (r=0,25, P=0,008), так же как между HAI и уровнем базальных значений АСТ и АЛТ (r=0,34, P=0,0002) и уровнями АЛТ после 6 месяцев наблюдения (r=0,23, P=0,01) (Zechini B. et al., 2004). Более поздние работы, основанные на ретроспективном анализе результатов гистологического исследования биоптатов печени у пациентов с хроническим гепатитом С и у пациентов с хроническим гепатитом В в сочетании с определением соотношения АСТ/АЛТ и уровня тромбоцитов показали, что соотношение АСТ/АЛТ и количество тромбоцитов в периферической крови имеют тесную корреляционную связь со стадией заболевания, при этом отмечается отсутствие корреляционной связи между соотношением АСТ/АЛТ и стадией болезни у пациентов со злоупотреблением алкоголем в анамнезе. Для пациентов без злоупотребления алкоголем в анамнезе корреляции между стадией болезни, соотношением АСТ/АЛТ и количеством тромбоцитов является достаточно высокой и достоверной. При этом значения коэффициента Де Ритиса ≥1 и количества тромбоцитов