III. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ТОПОГРАФИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа состоит из двух долей и перешейка. У трети людей имеется добавочная пирамидальная долька, отходящая от перешейка. Боковые доли располагаются в области нижней половины латеральной поверхности щитовидного хряща, перстневидного хряща и трахеи. Нижний полюс их спускается до 5-6 кольца трахеи. Перешеек расположен на уровне 2-4 колец трахеи. Боковые доли железы покрывают a.carotis communis, v.jugularis, n.recurens, околощитовидные железы и примыкают сзади к пищеводу. Представление о топографии щитовидной железы помогает иногда объяснить развитие нарушений со стороны соседних органов в результате их сдавления развившимся зобом. Спереди щитовидная железа прикрыта m.sternocleidomastoideus и platysma .  ( Рисунок 1.) Щитовидная железа имеет собственную оболочку (tunica fibrosa) от которой вглубь железы отходят соединительнотканные перегородки, разделяющие ее на дольки, и капсулой, происходящей из фасции шеи (capsula extema). Щитовидная железа с капсулой не спаяна, что имеет важное значение при операциях на ней. При помощи связок капсула фиксирует щитовидную железу к перстневидному хрящу и трахее, что обусловливает смещение железы при глотании вместе с гортанью и трахеей. Это облегчает распознавание при пальпации даже небольших образований в щитовидной железе и позволяет дифференцировать нетиреоидные образования шеи. Щитовидная железа снабжается кровью четырех артерий: двумя верхними щитовидными, правой и левой, берущими начало из a.carotis extema, и двумя нижними, правой и левой, происходящими из a. subclavia. Артерии щитовидной железы сильно анастомозируют между собой, что дает возможность при операциях перевязывать несколько сосудов сразу, не опасаясь некроза щитовидной железы. После входа в паренхиму железы, артерии образуют густую сеть мелких артериол, распадающихся на капилляры, которые окружают фолликулы, тесно прилегая к фолликулярному эпителию. Интенсивность кровообращения щитовидной железы значительно превосходит все другие без искючения органы и ткани. При пересчете на единицу веса ткани кровоток через щитовидную железу значительно превышает таковой в миокарде, мозге и почках. Венозный отток из щитовидной железы осуществляется в v. jugularis intema и v.v.brachiocephalicae. Лимфатические сосуды впадают в глубокие шейные, предгортанные, претрахеальные и паратрахеальные лимфатические узлы. Щитовидная железа имеет как симпатическую так и парасимпатическую иннервацию. Волокна симпатической иннервации происходят из шейных ганглиев и образуют верхние и нижние щитовидные нервы. Парасимпатическая иннервация осуществляется ветвями блуждающего нерва — верхним гортанным и возвратным гортанным нервами. Средний вес щитовидной железы взрослого человека составляет 15-ЗОг.
ЭМБРИОЛОГИЯ И ГИСТОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗ
Зачаток щитовидной железы у плода образуется на 17-е сутки эмбрионального развития из эпителиального тяжа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу 7-ой недели беременности железа занимает положение, свойственное взрослому организму. Нарушения в эмбриональной закладке щитовидной железы, в последствии реализуются в виде эктопически расположенной щитовидной железы у новорожденного. В развитии щитовидной железы плода выделяют три фазы: преколлоидную, раннюю коллоидную и фолликулярную (от 80 дней беременности и до рождения). Таким образом, начиная с 11-12 недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезировать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые три месяца внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери. Гистологически щитовидная железа состоит из фолликулов и соединительно-тканной стромы, сформированной из коллагеновых и эластических волокон с проходящими в ней кровеносными, лимфатическими сосудами и нервами. Структурной единицей щитовидной железы является фолликул, который представляет собой замкнутое образование округлой формы (схема 1). Размеры фолликулов варьируют от 20 до 300 мкм [I]. В полости фолликулов находится вещество — коллоид, продуцируемый эпителиальными или А-клетками. Стенка фолликула сформирована А-клетками (тиреоцитами), которые представляют собой однослойный кубический эпителий. Апикальная часть тиреоцитов, обращена в просвет фолликула, заполненного коллоидом. Основной компонент коллоида представлен тиреоглобулином (тиреоспецифический йодированный гликопротеид), который служит основой для синтеза тиреоидных гормонов и их депонирования. Тироксин (Т4), трийодтиронин (ТЗ) и тиреоглобулин (ТГ) синтезируются А-клетками ЩЖ. При различных заболеваниях в щитовидной железе появляются В-клетки (синонимы: клетки Гюртле-Ашкенази, клетки Ашкенази, оксифильные клетки, онкоциты). Данные клетки никогда не встречаются в нормальной ткани щитовидной железы и характерны для аутоиммунного тиреоидита, диффузного токсического зоба и доброкачественных и злокачественных опухолей из В-клеток f4].  Схема 1.Схематическое изобр.структуры щитов. железы. Помимо А-клеток, в ткани неизмененной щитовидной железы есть и С-клетки (синоним: парафолликулярные клетки), которые располагаются между фолликулами. С-клетки отличаются от А-клеток как по эмбриогенезу, так и по выполняемой ими функции. Этими клетками вырабатывается кальцитонин, который является основным гормональным фактором в регуляции обмена кальция и фосфора в организме.
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНАЯ СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система представляет собой функциональную суперсистему, работающую по принципу обратных связей. Основным звеном механизма обратной связи является изменение чувствительности клеток аденогипофиза к стимулирующему действию ТРГ в зависимости от концентрации тиреоидных гормонов. Уровень тиреоидных гормонов в периферических тканях определяет выработку гипоталамического тиреолиберина, который в свою очередь регулирует биосинтез и освобождение в портальную систему гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ) (Рисунок 3. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система регуляции.) Развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека происходит в период между 20 и 30-ой неделями антенатального развития и в первом месяце постнатальной жизни. В основе регуляции секреции ТТГ лежит механизм отрицательной и положительной обратной связи: высокие концентрации свободных Т4 и ТЗ ингибируют, а низкие — стимулируют его выброс. Необходимо помнить, что в аденогипофизе дейодирование Т4 с образованием ТЗ идет значительно более интенсивно, чем в периферических тканях. Поэтому, уровень ТТГ, определяемый в крови не претерпевает мгновенных изменений при назначении того или иного лекарственного препарата, а наблюдается только через некоторое время. ТТГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 28 000, состоящий из двух субъединиц — альфа и бета. Период полураспада ТТГ составляет 40-60 минут. Биологическая активность ТТГ осуществляется его бета-субъединицей. ТТГ оказывает прямое действие на щитовидную железу. Одной из причин изменения секреции тиреоидных гормонов в результате нарушения центральных регуляторных механизмов является повышенная или сниженная секреция ТТГ [12]. На поверхности мембран тиреоцитов присутствуют специфичные для альфа-субъединицы ТТГ рецепторы. Под действием ТТГ образуется циклический моноаминофосфат, запускающий каскад фосфорилирования ряда белковых субстратов, что приводит к реализации биологического эффекта ТТГ — синтезу гормонов щитовидной железы [I]. Принцип обратной афферентации или принцип обратных связей в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе лежит в основе исследования функционального состояния щитовидной железы в норме и при различных заболеваниях. Знание этого принципа необходимо для коррекции проводимой терапии. Например, удаление щитовидной железы или применение тиреостатических препаратов, сопровождается увеличением содержания ТТГ в крови. Соответственно этому при первичном гипотиреозе у людей наблюдается повышенный уровень ТТГ, а нормализация уровня тиреоидных гормонов сопровождается снижением ТТГ. Также, не совсем ясна роль ТТГ в возникновении нетоксического узлового зоба. Долгое время считалось, что развитие зоба зависит от секреции ТТГ, однако, в последнее время было установлено, что уровень ТТГ при узловом зобе чаще всего не изменен и у больных, особенно в возрасте старше 50 лет, имеет место ТТГ-независимая реакция на тиреолиберин. Причина отсутствия реакции ТТГ на тиреолиберин при узловом эутиреоидном узловом зобе не выяснена. Можно предполагать, что эутиреоидное состояние у таких больных поддерживается секрецией ТЗ, а это влияет на состояние системы «обратной связи». С возрастом секреторная функция щитовидной железы снижается. Возрастное уменьшение среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе с тем, на введение тиреолиберина сохраняется адекватная реакция щитовидной железы, что свидетельствует об интактности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидных связей, а также достаточности функциональных резервов железы.  Контроль регуляции тиреоидной функции осуществляется и на уровне щитовидной железы. Йодная недостаточность приводит к гиперсекреции ТТГ, а тиреоидные гормоны могут угнетать функцию щитовидной железы независимо от гипоталамуса и гипофиза. Помимо центральных, гипоталамо-гипофизарных механизмов регуляции функции щитовидной железы, существует периферическая регуляторная система, влияющая на секрецию тиреоидных гормонов. Основная роль в этой системе принадлежит тиреостимулирующим иммуноглобулинам. Действие иммуноглобулинов заключается в увеличении поглощения йода щитовидной железой, ускорением высвобождения тиреоидных гормонов и индукции гистологических изменений в ткани щитовидной железы, неотличимых от действия ТТГ [10].
АНТИТЕЛА К РАЗЛИЧНЫМ КОМПОНЕНТАМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Антитела к тиреоидным антигенам — это преимущественно иммуноглобулины класса G. В сыворотке крови различными методами определяют: антитела к тиреоглобулину (АтТГ), антитела к микросомальному антигену (АтМА), антитела к рецептору ТТГ (могут быть как тиреостимулирующие, так и тиреоблокирующие) [З].
Антитела к тиреоглобулину и к микросомальному антигену
АтТг и АтМа рассматривают как маркер аутоиммунного процесса в ЩЖ. Высокий титр этих антител характерен для аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба, причем чаще и в более высоком титре обнаруживают Ат-Ма. Следует учитывать, что с одной стороны, низкий титр данных антител или их отсутствие не исключают аутоиммунное заболевание ЩЖ, а с другой стороны, повышенный титр АтТг и АтМА может быть выявлен у 5-20% здоровых людей, не имеющих никакой тиреоидной патологии [З]. Исходя из этого, значение титра этих антител нужно оценивать только в комплексе с данными других методов исследования щитовидной железы. Снижение или возрастание титра антител вышеуказанных групп при лечении узловых заболеваний щитовидной железы не имеют существенного значения и изолированно не могут быть ключевым фактором для изменения/отмены терапии.

Антитела к рецептору ТТГ
Тиреостимулирующие антитела являются главным патогенетическим фактором диффузного токсического зоба. Снижение их уровня в процессе тиреостатической терапии, наряду со снижением титров АтТг и АтМа, рассматривают как благоприятный прогностический признак. Повышенный титр тиреоблокируюших антител характерен для хронического аутоиммунного тиреоидита. АтТг и АтМа также выявляются при этих заболеваниях, но их титры не имеют закономерной связи с клинической картиной и течением болезни. Так в процессе консервативного лечения и после операции по поводу хронического аутоиммунного тиреоидита, количество данных антител обычно снижается, но возможно и обнаружение постоянно высокого их титра. Таким образом, в оценке терапии и мониторинге аутоиммунных заболеваний щитовидной железы ведущую роль играют антитела к рецептору ТТГ (ти-реоблокирующие и тиреостимулирующие). Повышение титров данных антител у больных с эутиреоидным узловым/многоузловым зобом не является характерным. Нормальные уровни вышеперечисленных антител показаны в таблице 2.

Таблица 2

Нормальные титры антител к различным компонентам щитовидной железы (иммунноферментный метод определения):

АтТг — до 1:100 АтМА — до 1:100 («Мультитест») Ат к рецептору ТТГ до 11 Ед/мл

БИОСИНТЕЗ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Биосинтез тиреоидных гормонов
Основными и необходимыми компонентами синтеза тиреоидных гормонов — тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ) являются йод, поступающий в адекватных количествах в щитовидную железу, и аминокислота тирозин. Йод поступает в организм с пищевыми продуктами. Физиологическое потребление йода человеком составляет 150-200 мкг в сутки. Всосавшийся из кишечника йод в виде йодидов достигает посредством кровеносной системы щитовидной железы и активно проникает через базальную мембрану в фолликулярные клетки против градиента концентрации. Йодид претерпевает стадию окисления, в результате чего переходит в молекулярный йод. Молекулярный йод соединяется с тиреоглобулином и в свободной форме остается всего 1-2% йода. Органификация йода происходит в тиреоцитах, куда тиреоглобулин проникает через коллоид. Именно там осуществляется органическое связывание йода с последовательным образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). В результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ с потерей одной аланиновой цепи образуется тироксин. Образование трийодтиронина происходит в результате соединения молекул ДИТ и МИТ также с потерей одной аланиновой цепи. Секреция тиреоидных гормонов начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ, ДИТ, Т4 и ТЗ. МИТ и ДИТ подвергаются обратному дейодированию и высвобождающийся в результате этого йод вновь используется в синтезе тиреоидных гормонов. В кровоток в основном поступают ТЗ и Т4 и циркулируют там в связанной транспортными белками форме. Щитовидная железа секретирует в 10-20 раз больше Т4 чем ТЗ, однако, ТЗ активнее Т4 по своему действию в 5 раз. Период полувыведения Т4 из организма составляет 6-7 дней, причем, около 40% тироксина метаболизируется с образованием ТЗ и реверсивного (неактивного) ТЗ. Период полураспада ТЗ равен 1-2 дням. На периферии дейодированию подвергаются как Т4 так и ТЗ с образованием тетрайодтиропропионовой, тетрайодтироуксусной и трийодтироуксусной кислот. Эти вещества обладают очень слабым метаболическим эффектом. Химическая структура тиреоидных гормонов показана ниже на схеме 2. (Химическая структура тиреоидных гормонов). Изменения секреции тиреоидных гормонов и нарушения функции щитовидной железы могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов на разных его этапах поступчения йодида из крови, окисления его в элементарный йод, включения йода в состав тирозинов с образованием монойодтирозина и дийодтирозина, конденсации мочекул йодтирозина с образованием Т4 и ТЗ

Определение уровня гормонов щитовидной железы в крови. Свободные и связанные с белками плазмы фракции тиреоидных гормонов

Общий ТЗ и общий Т4 Концентрации Т4 и ТЗ в крови являются критериями гормонпродуцирующей функции щитовидной железы. Радиоиммунологический метод позволяет определять общий Т4 (оТ4) и общий ТЗ (оТЗ), включающие белковосвязанную и свободные фракции. Содержание общего Т4 у здоровых людей превышает уровень общего ТЗ в 50-60 раз и находится в диапазоне 64-146 нмоль/л. Нормальная концентрация оТЗ равна 1,2-2,8 нмоль/л. В ряде случаев уровень оТ4 и оТЗ не отражают функционального состояния щитовидной железы, что может быть обусловлено изменением связывающей способности или концентрации связывающих тиреоидные гормоны белков плазмы Основным транспортным белком, который имеет высокое сродство (аффинность) к Т4 и ТЗ является тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ). ТСГ циркулирует в крови и связывает 15% Т4 и 85% Т3. Вторым связывающим белком является преальбумин. Он имеет сравнительно низкую аффинность и связывает 15% Т4 и только 3% ТЗ. Третьим белком, связывающим ТЗ и Т4 в одинаковой степени ( по 10%) является альбумин. Таким образом более 99% циркулирующих в крови тиреоидных гормонов связаны транспортными белками и содержание в крови оТ4 и оТЗ практически совпадает с таковым белковосвязанных фракций, но это неактивная доля тиреоидных гормонов [1 3, 13]. Свободные фракции тиреоидных гормонов В настоящее время определение свободных фракции тиреоидных гормонов является основным в алгоритме оценка функции щитовидной железы. Хотя на долю свободного Т4 приходится всего 0,03%, а на долю свободного ТЗ 0,3%, именно эти, не связанные с белками фракции, обеспечивают весь спектр их метаболической и биологической активности, включая обеспечение механизма обратной связи регуляции гипоталамусгипофизщитовидная железа. Новые иммуно-ферментные методы (DELFIA, Amerlyte) повысили достоверность уже применявшихся гормональных исследований и позволили определять свободные биологически активные фракции тиреоидных гормонов. Свободный Т4. сТ4 более достоверно характеризует тиреоидную гормон-продуцирующую функцию, чем сТЗ, так как Т4 продуцируется только ЩЖ, а основная доля ТЗ (80%) образуется на периферии в результате дейодирования Т4 и лишь 20% продуцируется ЩЖ. При нормально функционирующей щитовидной железе механизмы, осуществляющие регуляцию ее функции взаимодействуют таким образом, что содержание сТ4 не зависит от концентрации связывающих белков и составляет 11-25пг/мл. Именно это обстоятельство позволяет использовать определение сТ4 в качестве наиболее адекватного и прямого маркера в оценке гормональной функции щитовидной железы. В случае гипертиреоза уровень сТ4 повышается, при гипотиреозе он снижается. Повышение уровня циркулирующего сТ4 регистрируется у больных, получающих заместительную терапию тироксином. Независимость уровня сТ4 от содержания белков, связывающих тиреоидные гормоны, позволяет использовать его в качестве надежного диагностического параметра при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации ТСГ. Поэтому анализ сТ4 очень важен при беременности, у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, у лиц с наследственно обусловленным повышенным или пониженным содержанием связывающих тиреоидные гормоны белков плазмы. Свободный ТЗ. Определение уровня свободного ТЗ также имеет большую диагностическую значимость. Фракция сТЗ обеспечивает весь спектр метаболической активности. сТЗ является продуктом метаболического превращения Т4 вне щитовидной железы. Необходимо подчеркнуть, что дейодирование Т4 с образованием ТЗ идет более интенсивно в передней доле гипофиза, чем в периферических тканях. Поэтому определение уровня сТ4 в крови имеет большее клиническое значение в оценке состояния регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Как и в случае сТ4, содержание сТЗ не зависит от концентрации связывающих белков. Концентрация сТЗ в 3-4 раза ниже по сравнению с концентрацией сТ4 и равна 2,5-5,8пг/мл. Синдромы гипер- и гипотиреоза Изменения в секреции тиреоидных гормонов и нарушения функции щитовидной железы могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов, приводя к формированию клинических синдромов гипер- и гипотиреоза. Обычно гипертиреоз, независимо от его генеза, характеризуется повышенным содержанием в крови обоих тиреоидных гормонов, хотя известны случаи «ТЗ-тиреотоксикоза» и еще реже «Т4-тиреоктосикоза». ТЗ-тиреотоксикоз (повышенный уровень ТЗ при нормальном Т4) выявляют преимущественно в зонах йодной эндемии у больных с длительно существующим многоузловым зобом, у больных с узловым токсическим зобом, а также у пожилых пациентов с многоузловым зобом. Данный синдром, как правило является результатом развившейся автономной гиперфункции одного из узлов [14]. ТЗ-тиреотоксикоз ~ это абсолютное противопоказание для назначения больным с узловым зобом терапии тироксином. Т4-тиреотоксикоз (повышенный Т4 при нормальном ТЗ) может встретиться у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и у получающих препараты, влияющие на конверсию Т4 в ТЗ. Гипотиреоз характеризуется сниженным содержанием в крови Т4 и ТЗ, но ТЗ является менее достоверной характеристикой, т.к. его уровень может быть нормальным при легком и среднетяжелом гипотиреозе и, вместе с тем, часто бывает сниженным у больных с нетиреоидной патологией. Изолированное снижение ТЗ при нормальном Т4 и ТТГ не является признаком гипотиреоза. Определение уровня тиреотропного гормона В настоящее время для определения уровня ТТГ используют высокочувствительные методы третьего поколения, позволяющие рассматривать уровень ТТГ в крови как достоверную характеристику гормонпродуцирующей функции ЩЖ. Содержание ТТГ у людей в эутиреоидном состоянии составляет от 0,24 до 2,9 мМЕ/л (система «Амерляйт»). В случае гипотиреоза уровень ТТГ повышается. Диагноз подтверждается низкими концентрациями Т4 и ТЗ. В случае субклинического легкого гипотиреоза, когда уровень сТ4 и общего Т4 в крови находятся в пределах нормального диапазона, выявление повышенного содержания ТТГ приобретает определяющее значение. Субклинический первичный гипотиреоз, часто выявляется у больных аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, и характеризуется повышенным уровнем ТТГ при нормальных значениях Т4 и ТЗ. Низкий уровень ТТГ при гипотиреозе свидетельствует о недостаточности гипофиза или гипоталамуса и исключает первичное нарушение функции щитовидной железы. При гипертиреозе синтез и секреция ТТГ подавлены, поэтому определение с помощью сверхчувствительных методов очень низких концентраций ТТГ имеет принципиально важное значение в диагностике различных форм гипертиреоза. Для гипертиреоза характерно сниженное содержание ТТГ в крови. Исключение составляют редкие случаи ТТГ-обусловленного тиреотоксикоза (секреция ТТГ повышена), к которым относят ТТГ-продуцирующую аденому гипофиза и синдром «неадекватной» секреции ТТГ, обусловленный резистентностью тиреотрофов гипофиза к воздействию тиреоидных гормонов. Проба с тиреолиберином Данная проба позволяет дать хакрактеристику функциональному состоянию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. В клинической практике ее используют для диагностики субклинических тиреотоксикоза и гипотиреоза, а также для дифференциальной диагностики различных форм гипотиреоза. Определяют уровень ТТГ в крови натощак (базальный ТТГ) и через 20 минут (в ряде случаев — через 60, 90, 120 минут) после внутривенного введения 200-500 мкг тиролиберина. В норме ТТГ через 20 минут составляет 5-25 ме/л. Для первичного гипотиреоза характерен повышенный уровень базального ТТГ и повышенный ответ на введение тиролиберина. Сниженный базальный ТТГ и отсутствие реакции на тиролиберин наблюдаются при тиреотоксикозе и вторичном гипотиреозе. При третичном гипотиреозе определяют сниженный, а реже нормальный базальный ТТГ, а повышение ТТГ прослеживается через 60 минут и позднее после введения тиреолиберина [12]. Зависимость уровня ТТГ от некоторых лекарственных препаратов Уровень ТТГ в крови, как базальный, так и стимулированный, может измениться под влиянием некоторых лекарственных препаратов. Снижение его встречается при лечении глюкокортикоидами, допамином, парлоделом, соматостатином. Повышению уровня ТТГ могут способствовать: антагонисты дофаминовых рецепторов, циметидин, кломифен, амиодарон, карбонат лития и другие препараты [15].