Эритропоэтин

Эритропоэтин в клинической медицине

Е.Б. Жибурт, доктор медицинских наук, Н.Б. Серебрянная, доктор медицинских наук, Военно — медицинская академия, Санкт — Петербург, Россия.
Несмотря на прогресс в обеспечении безопасности и эффективности гемотрансфузионной терапии, актуальной задачей для клинической медицины остается поиск и внедрение лечебных средств, альтернативных донорской крови, ее компонентам и препаратам.
Одним из таких средств является рекомбинантный человеческий Эритропоэтин (ЭП), внедренный в клиническую практику в 1987 г. На российском рынке имеется несколько зарубежных препаратов ЭП, широкое использование которых проблематично по экономическим соображениям. В 1995 г. разрешен к медицинскому применению рекомбинантный человеческий ЭП отечественного производства (приказ МЗМП РФ № 212 от 20 июля 1995 г.).
Эритропоэтин — почечный гормон гликопротеиновой природы, контролирующий и регулирующий эритроидную дифференциацию и потому занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Конечный эффект действия ЭП состоит в повышении образования клеток эритрона. Основное (90 %) место продукции ЭП — клетки капилляров клубочка. До 10 % ЭП у взрослого человека продуцируется клетками печени, что имеет важное значение при почечной патологии.
На 4-й Международной конференции по патофизиологии и фармакологии эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, 27—29.06.97) были представлены данные об экспрессии гена эритропоэтина в других органах. Установлено, что продуцируемый астроцитами ЭП играет нейропротективную роль при гипоксических и ишемических поражениях головного мозга. Исследуется кейлонная функция ЭП в женских репродуктивных органах.
Нормальное содержание ЭП в крови у мужчин составляет 5,6—28,9 ЕД/л, у женщин — 8,0— 30,0 ЕД/л. Регуляция кроветворения осуществляется по принципу обратной связи, при этом показателем работы системы крови является кинетика процессов гемопоэза и разрушения клеток крови. Созревающие в течение 12 суток клетки эритрона у здорового человека проделывают 11—12 делений. Срок жизни циркулирующих эритроцитов — 120 сут; ежесуточно в организме взрослого человека нарабатывается и разрушается 2х10″ эритроцитов. В процессе старения изменение свойств мембраны эритроцита (снижение деформируемости, трансформация дискоцита в эхиноцит) сопровождается внутриклеточными изменениями (снижение активности ферментов, нарушение гликолиза, уменьшение энергетического потенциала, повышение сродства гемоглобина к кислороду), что в конечном итоге приводит к гибели клетки.
Теоретически при миелодепрессии для заместительной терапии и поддержания адекватного уровня гемоглобина достаточно переливать 1 дозу эритроцитов, содержащуюся в единице (400— 450 мл) донорской крови. Однако следует иметь в виду, что в крови пациентов с трансфузионнозависимыми состояниями создаются условия, способствующие усиленному разрушению донорских эритроцитов (эритродиерез). К факторам, увеличивающим эритродиеретическую активность сыворотки крови, относят продукты перекисного окисления липидов, острофазовые белки, лизосомальные ферменты, полиамины, азотемические продукты и олигопептиды средней массы. Неблагоприятный эффект множественных трансфузий усугубляется аллосенсибилизацией и возрастанием риска гемолитических реакций. Самостоятельное значение имеют такие неблагоприятные эффекты гемотрансфузий, как посттрансфузионная иммуносупрессия, болезнь “трансплантат против хозяина”, гемотрансмиссивные инфекции и нарушения обмена.
В клинической практике ЭП нашел широкое применение при заболеваниях или лечебных мероприятиях, сопровождающихся анемией.

Патологические состояния (лечебные мероприятия), при которых применяется эритропоэтин

• Хроническая почечная недостаточность (диализные и предиализные пациенты) • Онкологические заболевания (цитостатическая терапия) • Трансплантация органов и тканей • СПИД (терапия ВИЧ-инфекции зидовудином) • Аутодонорство • Пред- и послеоперационный период без аутодонорства • Анемия при хронических воспалительных заболеваниях • Анемия у ослабленных пациентов (пожилые люди, недоношенные дети, обожженные и т.д.) • Отказ от трансфузий аллогеннык гемокомпонентов
Эритропоэтин признан неотъемлемой составляющей длительной заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на программном гемодиализе. Число таких пациентов во многих странах мира превышает 200 на один миллион населения (в Японии — 710) и ежегодно увеличивается (в США — на 11,2 %). На Северо-Западе России в 1994 г. количество больных, находящихся на лечении гемодиализом, — 47,7 на один миллион населения, при этом отмечается рост числа центров гемодиализа и трансплантации почек и прогнозируется существенное расширение контингента пациентов.
У 95—98 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеются показания для назначения препаратов ЭП (содержание гемоглобина около 80 г/л). Схемы назначения ЭП отработаны и совершенствуются. Выявлена эффективность комбинации ЭП с препаратами железа, витаминами, кальцитриолом. Через неделю после начала терапии количество ретикулоцитов в крови возрастает в 2—3 раза, а через 2—3 нед увеличивается содержание гемоглобина. После отмены ЭП у пациентов на гемодиализе содержание гемоглобина снижается со скоростью 1,4—6,9 г/л в неделю.
Хирургические болезни часто сопровождаются анемией вследствие нарушенной продукции ЭП. Массивная хирургическая травма может еще более угнетать продукцию ЭП, особенно у женщин. В плановой хирургии ЭП широко используется при заготовке аутологичных гемокомпонентов.
При двух донациях аутокрови перед ортопедическими операциями или операциями на сосудах оптимальным считают подкожное введение рекомбинантного человеческого ЭП в дозе 250 ЕД/кг дважды в неделю в течение 3 нед.
Перед протезированием суставов пациентам с ревматоидным артритом вводили 400—800 ЕД/кг ЭП подкожно один раз в неделю. Аутологичную кровь заготавливали после повышения содержания гемоглобина на 5 % или более. При таком режиме удается заготовить 1—3 дозы крови и в большинстве случаев отказаться от аутологичных трансфузий. Введение ЭП не влияет на проявления ревматоидного артрита.
Введение ЭП (300 ЕД/кг) в течение 14 дней периоперационного периода существенно снижает необходимость в гемотрансфузиях при протезировании тазобедренного сустава.
С момента начала использования ЭП он приобрел колоссальное значение для кардиохирургии. Особое место занимает применение ЭП при аутодонациях перед операциями на сердце и печени, когда необходимо заготовить 4—6 доз крови. Отказ от аллотрансфузий перед кардиохирургической операцией особенно важен у пациентов с сопутствующими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью и аллосенсибилизацией.
Мультицентровой анализ гемотрансфузионного пособия при операциях аортокоронарного шунтирования (АКШ) показал, что 59 % пациентов получают гемотрансфузий только в день операции (75 % всей переливаемой крови). 95 % пациентов получают до 4 доз крови, что позволяет рекомендовать заготовку аутологичных гемотрансфузионных сред перед операцией АКШ.
Использование той же технологии (аутогемотрансфузии плюс ЭП) позволяет избежать переливания аллогенной крови при 95 % реконструктивных ортопедических операций.
При необходимости проведения кардиохирургических операций у пациентов с анемией (гемоглобин менее 100 г/л) им вводили 600—700 ЕД/кг ЭП в неделю в течение 2—12 нед. Это сопровождалось повышением содержания гемоглобина (110—145 г/л) и давало возможность заготовить 400—1200 мл аутокрови и ликвидировать потребность в аллогенных трансфузиях у 90 % пациентов.
Установлена высокая эффективность сопровождения аутодонаций перед кардиохирургической операцией внутривенным введением ЭП 200 ЕД/ кг 3 раза в неделю и приемом per os сульфата железа 210 мг/день.
При внутривенном введении ЭП дважды в неделю в течение 4 нед более эффективно использование 400—800 ЕД/кг в сочетании с препаратами железа. В качестве триггеров аутодонаций рекомендуют использовать следующие показатели: содержание гемоглобина 130 г/л и гематокритное число 34 %. Аллогенные гемокомпоненты исключаются у 81 % пациентов.
В клинике термических поражений пересматриваются показания к гемотрансфузиям: критическое значение гематокритного числа для переливания эритроцитов снижается с 30 до 20 %. При этом использование ЭП позволяет существенно уменьшить или вообще исключить переливание крови.
Реализация программы трансплантации печени с отказом от использования аллогенной крови за счет включения в терапевтический комплекс ЭП не только повышает выживаемость пациентов, но и позволяет снизить расходы на лечение с 327 000 долларов (3,8 % из которых идет на гемотрансфузионные средства) до 170 ОТО долларов.
Использование ЭП позволяет усовершенствовать режимы заготовки аутокрови в клинике торакальной хирургии. При незлокачественных заболеваниях перед пневмонэктомиями, лобэктомиями и сегментэктомиями однократно забирают 1200—1600 мл крови с последующим введением 3000 ЕД ЭП внутривенно. При этом трансфузии аллогенной крови исключаются у 85 % пациентов.
После аллогенной трансплантации костного мозга рекомендуется ежедневное внутривенное введение рекомбинантного человеческого ЭП в дозе 150 ЕД/кг до достижения значения гематокритного числа свыше 35 %. При этом происходит более быстрое восстановление эритропоэза и необходимость трансфузий эритроцитов снимается в среднем на 17-й день (на 7 дней раньше, чем без применения ЭП). Использование ЭП позволяет избежать посттрансфузионной иммуносупрессии при отсроченном иммунном гемолизе у реципиентов аллогенного костного мозга от АВО-несовместимых доноров.
Важно, что при применении ЭП после трансплантации костного мозга быстрое восстановление эритропоэза происходит не в ущерб восстановлению других ростков кроветворения, то есть “соревнование стволовых клеток” отсутствует и содержание лейкоцитов и тромбоцитов своевременно восстанавливается.
При анемии, развившейся у онкологических и гематологических пациентов, получающих массивную цитостатическую терапию, ЭП снижает потребность в трансфузиях эритроцитов в 3—6 раз. Благодаря использованию ЭП этот вид лечения стал возможен у пациентов, отказывающихся от переливания крови по религиозным соображениям (свидетели Иеговы).
Продукция и уровень ЭП в сыворотке крови снижены при анемии у онкологических и инфекционных больных пожилого возраста, поэтому использование ЭП у этой категории пациентов патогенетически оправдано и весьма эффективно. Более того, использование ЭП позволяет заготавливать аутокровь у пациентов 65 лет и старше с анемиями различного генеза и даже у пациентов старше 80 лет.
Следует подчеркнуть, что терапия ЭП продолжает совершенствоваться, поэтому приведенные выше режимы введения ЭП эффективны, но, скорее всего, не идеальны. Как и в других направлениях фармакотерапии активно развивается индивидуализация назначения ЭП, при этом выбор индивидуального режима и дозировки основан на диагностическом мониторинге содержания ЭП в сыворотке и адекватности “ответа” показателей красной крови: гемоглобин, гематокритное число, ретикулоциты.
Установлено, что при внутривенном введении препарата быстро достигается его максимальная концентрация в крови, а период полувыведения составляет 69 ч. После введения ЭП подкожно его содержание в крови медленно увеличивается в первые 12—24 ч и в последующие несколько дней медленно снижается. Исходя из этого, перспективным для аутодоноров следует признать сочетание болюсного введения примерно 200 ЕД/кг ЭП внутривенно с последующим введением 100 ЕД/кг подкожно 2 раза в неделю в течение 3 нед. При отсутствии (недостаточном приросте содержания) ретикулоцитов дозу увеличивают до 600 ЕД/кг. Задачами совершенствования терапии ЭП считают оптимальную коррекцию анемии, сокращение стоимости лечения и минимизацию побочных эффектов. В хирургической практике важно комбинировать периоперационную терапию ЭП с другими методами аутодонорства, например с острой нормоволемической гемодилюцией.
Использование моноклональных антител (радиоиммунный, иммуноферментный анализ) позволяет количественно определить уровень ЭП в крови, что имеет существенное диагностическое значение. Так, при анемии у пациентов с ревматоидным артритом базальный уровень сывороточного ЭП может быть как пониженным, так и нормальным и даже повышенным. Наиболее эффективно подкожное введение рекомбинантного ЭП при низком уровне сывороточного ЭП. Также уровень сывороточного ЭП используют как самостоятельный маркер тяжести нефропатии. В практической лабораторной диагностике хорошо себя зарекомендовали иммуноферментные наборы для определения содержания ЭП в крови (“Протеиновый контур”, Санкт-Петербург).
Причины резистентности к ЭП: 1) другие причины нарушения эритропоэза (дефицит железа, витамина Big, фолиевой кислоты, гиперпаратиреоидизм, инфекции, опухоли и т.д.); 2) продолжающееся кровотечение; 3) гемолиз; 4) образование антител к рекомбинантному ЭП.
Побочное действие ЭП представляет собой ответ функциональных систем организма, адаптированных 1 к условиям анемии, на существенное и достаточно быстрое увеличение уровня гемоглобина. Так, гипертензия является вторичным следствием повышения гематокритного числа при увеличенном сердечном выбросе и повышенной резистентности сосудов. Отмечающуюся в некоторых случаях тенденцию к микротромбозу связывают с увеличением гематокритного числа, повышением вязкости крови, агрегации и адгезии тромбоцитов, 2 тромбоцитозом (редко), снижением содержания протеинов С и S. Выявлена профилактическая эффективность при гипертензии нестероидных противовоспалительных препаратов, назначающихся совместно с ЭП и блокирующих накопление кальция в тромбоцитах и их агрегацию. Повышение содержания натрия, фосфатов и креатинина в крови пациентов на хроническом гемодиализе, получающих ЭП, может быть обусловлено нарушением 4 диеты или снижением клиренса на гемодиализе вследствие повышения гематокритного числа. Внедрение препаратов ЭП повышает эффективность лечебных мероприятий по коррекции и профилактике анемий, сокращает гемотрансфузионную нагрузку и улучшает качество жизни потенциальных реципиентов аллогенных эритроцитов.
 

Литература
1. Шевченко ЮЛ, Данильченко ВВ, Жибурт ЕБ, Серебряная НБ, Хубулава ГГ, Белевитин АБ. Эритропоэтин в профилактике и лечении анемий. Воен-мед журн 1996; 317 (II): 45—8.
2. Тареева ИЕ, ред. Нефрология: Руководство для врачей. М: Медицина, 1995; 1.496 сс.
3. Павлов АД, Морщакова ЕФ. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты. М: Медицина, 1987. 272 сс.

4. Raine AEG, ed. Advanced renal medicine. Oxford: Oxford university press, 1992. 484 p.
5. Goodnough LT, Monk TG, Andriole GL. Erythropoietin therapy. New EnglJMed 1997; 336 (13): 933—8

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос