Дислипидемии: клиническое значение

 
Клиника. Гинекология. Консультация гинеколога. УЗИ диагностика. Контрацепция.
В статье детально проанализированы клинические подходы к определению и классификации дислипидемии, которая считается главным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Указывается, что существенное значение в формировании атеросклеротического процесса имеют изменения соотношений различных фракций и субфракций липидов крови — дислипидемии — даже при условии нормального или незначительно повышенного уровня общего холестерина. Однако в практическом аспекте именно воздействие на повышенный уровень общего холестерина и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) следует считать главной целью терапии и наиболее обоснованным и эффективным методом проведения первичной и вторичной профилактики атеросклероза. В последние годы также активно разрабатываются подходы к коррекции других независимых факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) — воздействие на гипертриглицеридемию, ЛПВП, субфракции ЛПНП (маленькие плотные частицы). Важное значение при проведении первичной и вторичной профилактики атеросклероза имеет оценка индивидуального риска развития ИБС у конкретного пациента с учетом дополнительных нелипидных факторов риска. Ключевые слова: дислипидемии, холестерин, атеросклероз, ИБС.

М. И. Лутай, д.м.н., профессор, А. Ф. Лысенко, к.м.н. Институт кардиологии имени Н. Д. Стражеско АМН Украины

 
Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений по поводу влияния нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза, заболеваемость и смертность от ИБС. В настоящее время гиперхолестеринемия считается признанным фактором риска атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Существует тесная связь между средней концентрацией холестерина (ХС) в плазме крови представителей населения различных стран и смертностью от коронарной недостаточности. Эта зависимость прослеживается в различных популяциях и, в частности, продемонстрирована в одном из наиболее представительных эпидемиологических исследований — Фремингемском [5]. По его результатам 5-летний риск развития ИБС у мужчин и женщин при повышении уровня общего холестерина с 200 до 300 мг/дл возрастал в 3—5 раз в зависимости от возраста. Примечательно, что полученный в ходе исследования и уже ставший классическим график, отражающий связь между концентрацией ХС в плазме крови и возникновением новых случаев ИБС в популяции, имеет характерный «излом» с резким нарастанием в точке, соответствующей уровню ХС, принятому в настоящее время за норму 200 мг/дл. В Британском региональном исследовании распространенность ИБС среди мужчин 40-59 лет составила 25%; риск заболевания оказался напрямую связан с уровнем холестерина сыворотки крови [12]. Результаты исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) продемонстрировали достоверную связь между уровнем холестерина и смертностью от ИБС [9]. Существуют данные, указывающие, что уровень холестерина в 20-тилетнем возрасте предопределяет последующее развитие коронарной болезни сердца [10].
 
К середине 80-x годов завершилось первое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по результатам первичной профилактики ИБС. В нем приняли участие 3600 мужчин с гиперхолестеринемией без клинических признаков ишемической болезни сердца. Было установлено, что снижение уровня холестерина крови примерно на 9% приводит к значительному уменьшению (на 19%) частоты развития осложнений ИБС. Наиболее веские аргументы в пользу холестериновой теории атеросклероза получены в сравнительно недавних исследованиях, доказавших обратное развитие коронарного атеросклероза и его клинических проявлений под влиянием липидоснижающей терапии [1, 3, 4, 6]. В ряду этих исследований выделяется Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), в котором зарегистрировано снижение коронарной смертности у больных ИБС на 42% под влиянием терапии симвастатином [11]. Все эти данные послужили основанием для окончательного решения вопроса о причинной связи между уровнем холестерина в крови и риском развития ИБС, а также для создания практических рекомендаций по профилактике и лечению гиперхолестеринемии. В украинской популяции уровень общего ХС превышает норму в возрастной группе от 40 до 60 лет у 48,5% мужчин и 56,3% женщин, а распространенность и смертность от ИБС остается одной из самых высоких среди стран Европы
Липопротеины крови и их классификация

 
Липиды (холестерин, триглицериды, фосфолипиды) нерастворимы в крови и транспортируются с ее током в форме липид-белковых комплексов — липопротеинов (ЛП). Холестерин (ХС) представляет собой жироподобную субстанцию — липид. Он является обязательным составляющим компонентом клеточных мембран, предшественником желчных кислот и стероидных гормонов. В крови ХС присутствует в составе сложных макромолекул липопротеинов (ЛП), содержащих липиды и белки. Ядро такой молекулы состоит из неполяризованых липидов, окруженных своеобразной «мембраной» — оболочкой из монослоя фосфолипидов со вставками из свободного холестерина и белков (аполипопротеинов или апопротеинов). Липопротеины различаются по составу липидного ядра и соотношению протеинов и липидов оболочки. Существующие классификации учитывают главным образом те или иные физико-химические характеристики ЛП, что позволяет идентифицировать отдельные классы, имеющие определенный состав и специфические пути метаболизма. В клинико-лабораторной практике имеют дело, как правило, с двумя классификациями. Одна из них основана на особенностях электрофоретической подвижности ЛП, в соответствии с которыми различают хиломикроны (ХМ), остающиеся на старте, пре-b-липопротеины, b-липопротеины, занимающие промежуточное положение и a-липопротеины — наиболее подвижная фракция. Другая классификация учитывает характер разделения ЛП при ультрацентрифугировании. В зависимости от удельной плотности выделяют ХМ — самые легкие частицы, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности. Между ЛП, идентифицируемыми указанными методами, существует определенная аналогия, т. е. пре-b-липопротеины, b-липопротеины и a-липопротеины соответствуют ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При анализе патологических изменений в спектре ЛП необходимо учитывать то обстоятельство, что ХМ и ЛПОНП содержат в своем составе наибольший процент триглицеридов, ЛПНП — холестерина, а ЛПВП — фосфолипидов. В то время как ЛПНП переносят холестерин в клетки и являются атерогенными, ЛПВП действуют противоположным образом, осуществляя обратный транспорт холестерина от клеток к печени, где он трансформируется в желчные кислоты, с чем в известной степени связывают их антиатерогенные свойства. В настоящее время выделяют 5 основных видов ЛП: 1. Хиломикроны — частицы, которые образуются в слизистой кишечника из пищевого жира и содержат преимущественно триглицериды (ТГ). Они поступают в системное кровообращение через грудной лимфатический проток и метаболизируются ферментом, локализующимся на поверхности эндотелия сосудов — липопротеидной липазой. 2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) образуются в печени, содержат 10—15% от общего ХС и обогащены ТГ. В метаболизме ЛПОНП также принимает участие фермент липопротеидная липаза. В результате ЛПОНП трансформируются в более мелкие частицы, т. н. остаточные (ремнантные) ЛП. У здоровых лиц почти половина их удаляется печенью, остальные деградируют в ЛП низкой плотности (ЛПНП). Некоторые формы остаточных ЛПОНП являются атерогенными. 3. Липопротены промежуточной плотности (ЛППП) или остаточные-ремнантные ЛП представляют собой промежуточную фазу метаболизма ЛПОНП. Они также являются атерогенными. 4. Липопротены низкой плотности (ЛПНП) содержат 60—70% общего ХС сыворотки крови. Они считаются основными переносчиками ХС к периферическим тканям. В норме время полувыведения ЛПНП составляет 2,5—3,5 дня, они удаляются из плазмы крови в основном благодаря специфическим рецепторам, расположенным на поверхности мембран многих типов клеток. Преимущественно клиренс ЛПНП происходит в печени и лишь частично в периферических тканях. В настоящее время в процессе атерогенеза наиболее изучена роль ЛПНП, поэтому их рассматривают как основной атерогенный фактор и «мишень» при проведении терапии. Однако в патогенезе атеросклероза главную роль играют не нативные, а измененные (модифицированные) ЛПНП, в частности, подвергнувшиеся окислению/оксидации. Такие частицы могут повреждать эндотелий, проявляя цитотоксичность, инициируют пролиферативные процессы в сосудистой стенке, стимулируют хемотаксис Т–лимфоцитов и моноцитов. У измененных ЛПНП снижается сродство к специфическим ЛПНП-рецепторам и появляется способность связываться с т. н. рецепторами-scavenger («очистительными»). Последние обеспечивают основной путь выведения модифицированных ЛПНП из кровотока, а также их транспорт и накопление в макрофагах и, частично, в гладкомышечных клетках, что в результате приводит к образованию пенистых клеток, проникновению их в интиму и формированию атеросклеротической бляшки [3, 13]. Вследствие выделения цитокинов и факторов роста, патологический процесс в дальнейшем приобретает признаки воспаления, приводящего к возникновению трещин и разрывов бляшек. 5. Липопротены высокой плотности (ЛПВП) содержат 20—30% ХС. Они являются важнейшим фактором обратного транспорта ХС из тканей в печень, где происходит его катаболизм. На популяционном уровне установлена корреляционная связь между риском развития ИБС и снижением концентрации ЛПВП. Большинство исследователей связывают антиатерогенные свойства ЛПВП с их ролью в обратном транспорте холестерина, способностью извлекать холестерин из атеросклеротических бляшек. Возможно также, что ферменты, связанные с ЛПВП противодействуют развитию биологических эффектов окисленных ЛП низкой плотности. Свойства липопротеинов зависят от специфических белков — аполипопротеинов (апо), являющихся важнейшими структурными компонентами указанных частиц. Белковые молекулы обеспечивают транспорт и метаболизм липидов посредством взаимодействия с рецепторным аппаратом соответствующих клеток. Различают несколько типов таких протеинов: апо А, апо В, апо Е, апо С, которые в свою очередь также неоднородны. Апо А содержатся в частицах ЛПВП и играют ключевую роль в транспортировке ХС из клеток периферических тканей в печень. Выделяют апо АІ и апо АІІ протеины, и, в зависимости от их наличия, — два подтипа ЛПВП, содержащих либо обе субчастицы (апо АІ и АІІ), либо только АІ. В соответствии с результатами последних исследований, определена роль белковой частицы АІ, вернее значение соотношения массы АІ/ХС ЛП. Субчастицы ЛПВП с более высоким содержанием холестерина имеют более высокую плотность и меньшую способность транспортировать его. Более высокое содержание АІ свидетельствует об определенной ненасыщенности частицы ХС и выраженной способности к активному извлечению его из клеток и транспортировке в печень. Некоторые авторы [2, 6] считают, что определение апо АІ может служить таким же информативным показателем риска ИБС, как и общий уровень холестерина, ЛПНП, ЛПВП, и апо В. Причем апо А является антифактором риска ИБС. В исследовании Bogalusa Heart Study [6] показано, что низкие концентрации ЛПВП и апо АІ в молодом возрасте у белых мужчин связаны с повышенным риском развития ИБС в течении жизни. Липопротеины, содержащие апо В, также гетерогенны. В печени синтезируется апо В-100, в эпителии кишечника апо В-48. Последний представляет собой усеченный апо В-100, он участвует в обмене ХС экзогенного происхождения и формировании хиломикронов. Апо В-100 связан с метаболизмом эндогенных ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. Примерно 2/3 частиц, содержащих аполипопротеин В-100, удаляются из кровотока посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, которые взаимодействуют также с апо Е. Однако ЛПНП могут извлекаться из кровотока и нерецепторным путем. В периферических клетках ХС ЛПНП используется для построения мембран и синтеза стероидных гормонов. В настоящее время существует мнение, что оценка апо В является более чувствительным показателем риска ИБС, чем показатели общего холестерина и ЛПНП, поскольку он более тонко отражает наличие всех атерогенных липопротеинов [2, 6]. Специфическим компонентом липидного спектра крови является липопротеин (a) — белковый комплекс, который содержит ЛПНП и большую молекулу гликопротеина, называемую апо (a) или плазминогеноподобным белком. Он представляет собой несколько измененную (мутантную) форму плазминогена. Концентрация апо (a) в плазме крови вероятно наследственно детерминирована и независима от других параметров ЛП. Отмечена независимая от содержания других форм липопротеинов прямая связь между концентрацией ЛП (a) и развитием атеросклеротических сосудистых изменений. Определение ЛП (a) как маркера риска ИБС особенно перспективно для лиц с нормальными уровнями липидов крови, в случаях отягощенного семейного анамнеза. Механизм влияния ЛП (a) на атерогенез остается неясным, однако существуют предположения, что модифицированные ЛП (a), так же, как и ЛПНП при взаимодействии с неспецифическими scavenger — рецепторами макрофагов способствуют образованию пенистых клеток, ключевых элементов атеросклеротической бляшки. Не исключена роль ЛП (a) в качестве связующего звена между атерогенезом и процессами тромбообразования за счет сродства с плазминогеном и возможностью потенцирующего влияния на активацию последнего [3].

Свойства липопротеинов зависят от специфических белков — аполипопротеинов, являющихся важнейшими структурными компонентами указанных частиц. Белковые молекулы обеспечивают транспорт и метаболизм липидов посредством взаимодействия с рецепторным аппаратом соответствующих клеток
 
Дислипидемии и гиперлипидемии и их роль в развитии атеросклероза

 
Термин «дислипопротеинемии» или «дислипидемии» обозначает разнообразные изменения спектра ЛП в плазме крови — повышение, снижение или почти полное отсутствие отдельных фракций, появление необычных или патологических фенотипов. В более узком смысле используется термин «гиперлипопротеинемии» для обозначения повышенных уровней ЛП одного или нескольких классов. Понятие «гиперлипидемии» указывает на повышение содержания в плазме крови липидов, среди которых наибольшее клиническое значение имеет увеличение уровня холестерина и триглицеридов — гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. После завершения крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований были разработаны международные практические рекомендации по диагностике нарушений липидного обмена, оценке степени риска, первичной и вторичной профилактике ИБС. В свете современных представлений о дислипидемиях следует считать, что повышение уровня общего холестерина и его фракции ЛПНП имеет высокую степень корреляции с риском развития ИБС и ее последующих осложнений. Наряду с этим клиницистам хорошо известен факт наличия ИБС у больных с нормальным или незначительно повышенным уровнем общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности. По нашим данным к этой категории можно отнести более 1/3 пациентов, а изучение атерогенности плазмы крови методом биотестирования у больных ИБС с различным уровнем ХС показало, что атерогенность повышена у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня ХС. В связи с этим возникают вопросы. Почему у 35% пациентов с нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС развивается ИБС? Почему у 20% лиц с гетерозиготной гиперхолестеринемией и повышенным уровнем ХС ЛНП до 60 лет не наблюдается клинических проявлений коронарной болезни сердца? Одним из объяснений этого парадокса может быть гипотеза, согласно которой в результате эволюции у человека как биологического вида сложился особый вид липидного обмена, при котором даже средний (нормальный) уровень холестерина является потенциально опасным в аспекте развития атеросклероза — этого исключительно человеческого заболевания. Гипотеза находит подтверждение в популяционных исследованиях различных этнических групп населения, а также в экспериментальных работах, которые показали, что оптимальным для связывания специфических рецепторов с частицами ЛПНП является уровень последних в пределах от 25 до 50 мг/дл. Этот уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого человека и соответствует величинам, наблюдаемым у новорожденных, вегетарианцев и травоядных животных. По-видимому, особая «напряженность» липидного обмена у человека может быть расплатой за его образ жизни: особенности питания, недостаточную физическую и активную интеллектуальную деятельность, несезонную гормональную и половую активность. Эту гипотезу подтверждают факты, полученные в широкомасштабных исследованиях с использованием правастатина — Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE), и симвастатина — Heart Protection Study (HPS), доказавших пользу липидоснижающего лечения (уменьшение общей и коронарной смертности, сердечно-сосудистых осложнений) у пациентов с ИБС и нормальным уровнем ХС [2, 6, 8]. Вторым важным положением является то, что гиперхолестеринемия не является единственным нарушением липидного обмена и фактором риска ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (антиатерогенного ХС) может играть существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. Частицы липопротеинов высокой плотности участвуют в переносе ХС из тканей обратно в печень, уменьшая тем самым липидную нагрузку на эндотелий сосудов, препятствуют развитию атеросклеротического поражения. По мнению некоторых исследователей, низкий уровень ХС ЛПВП особенно в сочетании с нормальным уровнем общего ХС чаще наблюдается у больных ИБС нежели в популяции. Наши исследования не подтвердили эти данные. Следующим важным липидным фактором риска ИБС может быть повышенная атерогенность ХС ЛПНП, несмотря на их нормальный уровень в плазме крови. В недавних исследованиях установлена неоднородность фракции ХС ЛПНП. Показано, что апо В-100 содержащие липопротеиды неоднородны, имеют 15 разновидностей и 3 подкласса: большие легкие (1,02—1,03 г/мл ), промежуточные (1,03—1,04) и маленькие плотные частицы (1,04—1,06). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны, и в норме составляют не более 30% фракции ЛПНП. Для них характерны: плохое сродство к ЛПНП рецепторам, удлинение времени пребывания в плазме, способность пенетрировать эндотелий, электростатическая связь с протеогликанами, низкая резистентность к пероксидации. Показано, что уровень маленьких плотных частиц ЛПНП тесно связан с обменом триглицеридсодержащих липопротеидов (липопротеидов очень низкой плотности — ЛПОНП, и промежуточной плотности — ЛППП) и бывает повышенным у 35% больных с комбинированной гиперлипидемией и гипертриглицеридемией. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска ИБС. Насыщенные триглицеридами липопротеины (ЛПОНП, ЛППП) ассоциируются с прогрессированием раннего атеросклероза (поражение венечной артерии < 50%). Эта связь более значима, когда уровень ХС ЛПНП значительно снижен как фактор риска ИБС (с 151 до 93 мг/дл) под влиянием лечения. Высокий уровень триглицеридов оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем активатора ингибитора плазминогена (PAI-1). Как показал мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований, гипертриглицеридемия приобретает особое значение при высоком (более 5) индексе атерогенности. В этом случае распространенность ИБС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный уровень триглицеридов. При повышении триглицеридов у женщин возрастает в 1,5 раза более высокий риск ИБС по сравнению с мужчинами. В настоящее время выделяют группу пациентов, для которых характерны увеличение триглицеридов (>200 мг/дл), снижение ХС ЛВП (140/90 мм рт. ст.); 5. низкий уровень ЛПВП (