МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РФ
ФГОУ ВПО «САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ»
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ
Санкт-Петербург
2005
УДК: 577.115
Методическое пособие по биохимии в рамках изучения обмена липидов для студентов ветеринарного факультета и слушателей ФПК. Включает лекционно-теоретический материал по липидному обмену с кратким описанием патологии обмена.
Метаболизм липидов. – учебно-методическое пособие для студентов ветеринарных и ветеринарно-санитарных факультетов по биологической химии. – СПб., Издательство СПбГАВМ, 2005 – 25 с.
Автор: кандидат ветеринарных наук Герке Валентин Степанович.
Рассмотрено и утверждено Методическим Советом ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» (протокол № 5 от «25» мая 2005 г).
Санкт-Петербургская государственная академия
ветеринарной медицины, 2005 г.
Введение в раздел
Термин «ЛИПИДЫ» объединяет вещества, обладающие общим свойством – гидрофобностью.
Основная масса липидов в организме – нейтральные жиры (триацилглицеролы, триглицериды). Выполняют преимущественно функцию запаса питательных высокоэнергетических веществ (при окислении 1 г жира образуется 9,3 ккал, а при окислении 1 г углеводов – 4,1 ккал).
К сложным липидам относятся фосфолипиды, сфинголипиды и стериды.
Фосфолипиды – за счет наличия в структуре остатка фосфорной кислоты обладают амфифильностью, за счет чего образуют бислойную структуру мембран, в которую погружены белки. Амфифильность – это сочетание гидрофобных и гидрофильных свойств молекулы за счет наличия различных участков. Так в молекуле фосфолипида остатки жирных кислот проявляют гидрофобные свойства, а остаток фосфорной кислоты с аминоспиртом – гидрофильные.
В молекуле сфинголипидов и сфингофосфолипидов в место молекулы глицерина используется другой многоатомный спирт – сфингозин (N-ацилсфингозин). В организме сфинголипиды выполняют пластическую функцию в структуре клеточных мембран. Больше содержится сфинголипидов и сфингофосфолипидов в нервной ткани.
Стероиды представлены в животном мире холестеролом и его производными. Холестерол – важный компонент мембран и регулятор свойств гидрофобного слоя. Его производные участвуют в переваривании липидов, образовании ряда гормонов, регулирующих энергетический, вводно-солевой обмен, репродукцию (половую активность и размножение).
Переваривание и всасывание липидов
Как и углеводы, липиды поступают в организм с кормом животного и растительного происхождения. Вместе с жирами в организм с пищей поступают жирорастворимые витамины, незаменимые жирные кислоты. Потребность в пищевых жирах для человека составляет 50 – 60 г в сутки.
Поступающие с кормом липиды в ротовой полости не подвергаются специфическим воздействиям, т.к. слюна животных не содержит липолитических ферментов.
В желудке в составе желудочного сока содержится липаза. Однако роль ее в переваривании липидов невелика, т.к. в кислой среде (рН – 2) фермент мало активен, а липиды, будучи гидрофобными имеют малую поверхность контакта. Активность желудочной липазы проявляется у новорожденных животных. У них кислотность желудочного сока меньше (рН – 5), а липиды молока высоко эмульгированные, что является важным условием для работы гидролаз.
Основное переваривание липидов происходит в 12-перстной кишке под действием ферментов поджелудочной железы, кишечного сока и желчи.
Гидролиз триглицеридов
Панкреатическая липаза – основной липолитический фермент для пищеварительного гидролиза триглицеридов. Специфический активатор липазы – колипаза, синтезируемая в поджелудочной железе.
Липаза гидролизует внешние эфирные связи триглицеридов. Оставшийся 2-моноацилглицерол под действием фермента моноацилглицеролизомеразы медленно переходит в 1-моноацилглицерол.
Конечными продуктами переваривания триглицеридов являются: глицерин, высшие жирные кислоты, моноглицериды (1 и 2).
Состав и функции желчи
Желчь – это одновременно и секрет и экскрет, выделяемый печенью. Как экскрет выполняет функцию выведения из организма продуктов метаболизма, а как секрет – участвует в пищеварении и обеспечении основных условий для работы пищеварительных ферментов.
В печени коровы за сутки образуется около 5 – 7 л желчи, у крупной собаки – 200 – 300 мл. На 96 – 99% желчь состоит из воды. Сухой остаток состоит из желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, гормонов, некоторых иммунных белков (Ig A), минеральных веществ. В переваривании липидов важнейшую функцию выполняют желчные кислоты.
Желчные кислоты – продукты конечного метаболизма холестерина. В печени образуются холевая и хенодезоксихолевая кислоты (первичные), затем, под действием бактерий кишечника они переходят в дезоксихолевую и литохолевую. Кроме того, желчные кислоты конъюгируют с глицином или с таурином и образуют гликохолевую, таурохолевую, гликодезоксихолевую и т.д.
Желчные кислоты, как амфифильные соединения, ориентируются на границе жир-вода, погружаясь гидрофобной частью молекулы в жир, а гидрофильной – в воду. Это приводит к снижению поверхностного натяжения и дроблению капель жира. В итоге увеличивается общая поверхность капель жира, что увеличивает контакт жира с ферментами (по закону адсорбции), растворенными в водной среде.
Кроме того, благодаря фосфатам и бикарбонатам желчи происходит нейтрализация кислоты желудочного сока, что обеспечивает смещение рН в щелочную сторону (7,2 – 7,8). Таким образом, желчь и кишечный сок обеспечивают оптимальную для работы ферментов среду.
После гидролиза липидов и образования жирных кислот для их всасывания в кишечнике желчные кислоты образуют конъюгаты с жирными кислотами и обеспечивается транспорт такого комплекса через мембрану эпителиальных клеток. Желчные кислоты (кроме литохолевой) и их конъюгаты постоянно участвуют в печеночно-кишечном цикле (энтеро-портальная рециркуляция). Одна молекула желчной кислоты может за сутки проходить 5 – 15 циклов.
Литохолевая кислота, при первом же попадании в печень связывается с серной кислотой и более не возвращается в портальную систему, а экскретируется с фекалиями.
Функции желчи:
— Эмульгирование жиров корма (за счет желчных кислот);
— Нейтрализация кислоты желудочного сока;
— Активация пищеварительных ферментов поджелудочной железы и кишечного сока;
— Бактерицидное действие (неспецифические Ig A);
— Активация моторики кишечника;
— Всасывание высших жирных кислот;
— Выведение продуктов обмена веществ из организма.
 
Всасывание и транспорт жирных кислот и глицерина
Жирные кислоты с длиной углеродной цепи менее 11 способны к самостоятельному всасыванию через стенку кишечника в лимфу. Более крупные молекулы усваиваются в комплексе с желчными кислотами.
Глицерин – трехатомный спирт, водорастворим и легко всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень.
Комплекс из 2-3 молекул желчных кислот и жирной кислоты в стенке кишечника распадается. После чего в стенке кишки происходит синтез (ресинтез) триглицеридов.
Транспорт липидов в крови и лимфе.
Липиды нерастворимы в воде, а, следовательно, и в крови, поэтому весь транспорт липидов в организме животных тесно связан с белками. Транспорт липидов осуществляется в комплексе с белками в виде липопротеинов.
Все липопротеины имеют сходное строение. В центре гидрофобное ядро (где и находится триацилглицерол) и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой представлен гидрофильными участками белков (апопротеинов) и амфифильными молекулами липидов (фосфолипидами и холестеролом), гидрофобные части которых погружены в гидрофобное ядро.
По плотности и размеру частиц липопротеины крови разделяют на хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
Экзогенные триглицеролы после всасывания в кишечнике ресинтезируются. Синтезированные в стенке кишечника триглицериды, ввиду своих размеров попадают преимущественно в лимфатическую систему, и лишь некоторое количество поступает в портальный кровоток. В лимфе и крови триглицериды связываются с белком. Таким образом, формируются мельчайшие капли – хиломикроны. Хиломикроны – самые крупные из липопротеинов крови, диаметр их более 120 нм. Однако при этом хиломикроны имеют низкую плотность (0,92-0,98 г/мл). Триацилглицеролы составляют до 85% всей массы ХМ.
ЛПОНП синтезируются в печени. Как и хиломикроны обеспечивают транспорт триглицеридов, которые составляют 50% массы ЛПОНП.
Под действием мембранного фермента эндотелиоцитов – липопротеинлипазы из ХМ и ЛПОНП извлекаются триглицериды на метаболические нужды тканей и липопротеины увеличиваются по плотности. Таким образом, формируются ЛПНП и ЛПВП. Основная функция последних, транспорт холестерола и фосфолипидов. ЛПНП и ЛПВП поглощаются путем эндоцитоза клетками печени, кишечника, жировой ткани, почек и надпочечников. Следует отметить, что ЛПНП обеспечивают транспорт холестерола к тканям, а ЛПВП – от тканей к печени.
Синтез триглицеридов
Триглицериды синтезируются в стенке кишечника, в печени и жировой ткани (в адипоцитах).
Синтез триглицеридов в стенке кишечника может происходить из моноглицерида (из 2-моноацилглицерола) и двух молекул активных жирных кислот (остатки жирных кислот в комплексе с ацилпереносящим энзимом – S-КоА), или из глицерина и трех молекул активных жирных кислот с участием АТФ, что более характерно для процессов в печени и жировой ткани.
Синтез жира из глицерина и жирных кислот в печени и жировой ткани происходит по следующему пути. Глицерин фосфорилируется с использованием АТФ до глицерофосфата (фермент глицеролкиназа), затем под действием фермента глицеролфосфатацилтрансферазы взаимодействует с двумя молекулами ацилкоэнзима-А (например, с пальмитил-КоА). Образуется фосфатидная кислота (3-фосфо-1,2-диацилглицерол). При взаимодействии последней с ацилкоэнзимом-А образуется триглицерид, свободный HS-КоА и остаток ортофосфорной кислоты.
Печень – основной орган, где идет синтез жирных кислот из продуктов гликолиза. Основной путь синтеза триглицелидов в печени из жирных кислот и глицерофосфата. Глицерофосфат, в свою очередь, в печень поступает из гидролиза жиров, а так же при восстановлении диоксиацетонфосфата (из гликолиза) при помощи восстановленного НАДФ (НАДФ Н+Н).
Окисление жирных кислот и глицерина
Как уже указывалось ранее, нейтральные жиры (триацилглицеролы или триглицериды) являются важнейшим энергетическим субстратом для организма. Следовательно, они подвергаются процессам окисления с целью получения энергии. Нейтральный жир в клетке подвергается гидролизу, а затем жирные кислоты и глицерин окисляются, что сопровождается синтезом АТФ.
Окисление жирных кислот
Жирные кислоты во многих тканях (в первую очередь в скелетных мышцах и миокарде) вовлекаются в специфический процесс – b-окисление, протекающее в митохондриях. Все превращения ЖК начинаются с их активации — образования ацил-КоА.
Мембрана митохондрий непроницаема для жирных кислот, в том числе и в форме ацил-КоА. Их перенос обеспечивается карнитином.
В митохондриях на митохондриальном матриксе происходит окисление жирных кислот, сопряженное с окислительным фосфорилированием (с синтезом АТФ). b-окисление протекает по следующей схеме:
В первой реакции происходит дегидрирование при участии ФАД-зависимой дегидрогеназы. Затем присоединение воды (гидроксил – в b-положение) с образованием b-гидроксиацил-КоА. Дегидриро­вание НАД-зависимой дегидрогеназой у b-углеродного атома приводит к образованию b-кетоацил-КоА. Заключительный этап катализирует тиолаза, расщепляющая тиосвязь с участием HS-Коэнзима-А, что приводит к образованию ацетил-КоА и ацил-КоА с укороченной на два углеродных атома цепью.
Ацетильный остаток ацетил-КоА окисляется в цикле Кребса, укороченная жирная кислота вовлекается в повторный цикл b-окисления. В конечном счете, она распадается на такое количество остатков ацетила, которое в два раза меньше числа атомов углерода в ней.
При окислении жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов на последнем цикле b-окисления образуется ацетил-КоА и активная форма пропионовой кислоты (пропионил-КоА). Пропионил-КоА карбоксилируется до метилмалонил-КоА и изомеризуется в сукцинил-КоА. Последний поступает в ЦТК.
Окисление глицерина
Глицерин сначала фосфорилируется с участием АТФ до глицерофосфата (3-фосфоглицерол). Затем под действием НАД-зависимой глицерофосфатдегидрогеназы окисляется до 3-фосфоглицеринового альдегида. Фосфоглицериновый альдегид далее может окисляться до пировиноградной и молочной кислоты.
Синтез жирных кислот
Синтез жирных кислот протекает в цитозоле из Ацетил-КоА, образовавшегося в митохондриях при гликолизе. Для использования ацетилкоэнзима-А в процессах, протекающих в цитоплазме клетки, протекает ряд реакций для переноса Ацетил-КоА через митохондриальную мембрану.
В митохондриях ацетил-КоА взаимодействует со Щавелевоуксусной кислотой (ЩУК), образуется лимонная кислота. В цитоплазме протекает обратный процесс. Таким образом, в цитоплазме образуется Ацетил-КоА.
Для синтеза жирных кислот протекает еще ряд последовательных реакций, образуется малонил-КоА. Ацетильная и малонильная группы переносятся на АПБ при участии ацетил-и малонил-трансацилаз. АПБ — ацилпереносящий белок. Далее к Ацетил-АПБ прибавляется Малонил-АПБ с образованием Ацетоацетил-АПБ. Наступает цакл реакций, противоположных бета-окислению жирных кислот, но вместо КоА носителем является АПБ, а вместо НАД и ФАД в процессах гидрирования участвует НАДФН2.
Бутирил-АПБ вступает в новый цикл (взаимодействует с малонил-АПБ), в результате которого углеродная цепь удлиняется на 2 атома. Циклы повторяются, пока цепь включит 16 атомов углерода (пальмитиновая кислота) или большего четного числа.
Метаболизм кетоновых тел
Кетоновые тела, являясь продуктами жирового обмена, выполняют в организме функцию энергетического субстрата, т.е. источника энергии. К кетоновым телам относят b-гидроксимасляную кислоту, ацетоуксусную кислоту и, как конечный (тупиковый) продукт – ацетон (диметилкетон). Это небольшие водорастворимые молекулы. Общая концентрация кетоновых тел в крови млекопитающих составляет около 5 мг% (у жвачных животных до 10 мг%). Синтезируются кетоновые тела в печени (в гепатоцитах) из ацетил-КоА. У жвачных животных отмечают также синтез кетоновых тел в слизистой оболочке преджелудков.
При выраженном углеводном голодании (белковый и белково-жировой рацион с недостатком углеводов), при нарушениях обмена углеводов (сахарный диабет) в результате клеточного голодания усиливается распад и использование жиров, что приводит к накоплению ацетил-КоА. Излишек молекул ацетил-КоА вовлекается в синтез кетоновых тел. Резкое увеличение концентрации кетоновых тел в крови приводит к развитию кетозов и кетоацидозов.
Для синтеза кетоновых тел используется три молекулы ацетил-КоА. При конденсации двух молекул ац.-КоА образуется ацетоацетил-КоА; затем добавление третьей молекулы приводит к образованию b-гидрокси-b-метил-глютарил-КоА. При этих реакциях освобождается две молекулы HS-КоА. Полученная молекула b-гидрокси-b-метил-глютарил-КоА под действием лиазы распадается на ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА. Все указанные реакции протекают в матриксе митохондрий гепатоцитов.
В цитоплазме клеток ацетоуксусная кислота при участии НАД-зависимой дегидрогеназы (НАДФ*Н2) может восстанавливаться до b-гидроксимасляной кислоты или спонтанно декарбоксилироваться с образованием ацетона (диметилкетона).
Метаболизм фосфолипидов
К фосфолипидам относятся глицерофосфолипиды – производные фосфатидной кислоты, и сфингофосфолипиды.
Основными компонентами фосфолипидов являются кефалин, лецитин, фосфатидилсерин и сама фосфатидная кислота.
Метаболизм фосфолипидов тесно связан со многими процессами в организме: образование и разрушение мембранных структур клеток, формирование липротеинов, мицелл желчи, образование в легочных альвеолах поверхностных пленок (сульфоктанта) препятствующих слипание альвеол. Нарушение обмена фосфолипидов – причина развития многих заболеваний (липидоз печени, респираторный дистресс-синдром).
Переваривание и всасывание фосфолипидов
Переваривание и всасывание фосфолипидов, поступающих с кормом сходно с триглицеридами. Отличием является то, что в поджелудочной железе синтезируется специфические ферменты – фосфолипазы A1, А2, C и D.
Таким образом, в кишечнике под действием фосфолипаз поджелудочной железы фосфолипиды (в частности лецитин) гидролизуются до свободного глицерина, двух молекул жирных кислот, ортофосфорной кислоты и аминоспирта или аминокислоты (в частности холина из лецитина, этаноламина из кефалина и серина из фосфатидилсерина).
Всасывание глицерина и жирных кислот рассмотрено раннее. Фосфорная кислота всасывается в виде натриевых и калиевых солей. Всасывание аминоспиртов происходит в комплекса с нуклеотидами – цитидиндофосфаты в виде Цитидиндифосфохолина (ЦДФ-холин), ЦДФ-этаноламина.
Биосинтез глицерофосфолипидов
Фосфолипиды синтезируются во всех клетках, содержащих ядро. Существует несколько путей синтеза глицерофосфолипидов. Рассмотрим синтез фосфатидилсерина и кефалина из фосфатидной кислоты и синтез лецитина из диглицерида и холина.
Прежде чем холин вступит в синтез лецитина, происходит фосфорилирование холина и присоединение холина к нуклеотиду. При взаимодействии диацилглицерола с ЦДФ-холином синтезируется лецитин и освобождается цитидинмонофосфат (ЦМФ).
При отсутствии готового холина синтез фосфолипидов происходит на основе фосфатидной кислоты и аминокислоты серина, образуется фосфотидилсерин.
При декарбоксилировании фосфатидилсерина образуется кефалин. Для синтеза лецитина из кефалина необходимо присоединить к азоту три метильных радикала. Источником метильных радикалов служит метионин в активной форме (S-аденозилматионин) с которого фермент метилтрансфераза переносит группу -CH3 на кефалин.
Метаболизм холестерина
Холестерин (Холестерол) представляет собой одноатомный спирт. Включает кольца циклопентанпергидрофенантрена и 8-углеродную боковую цепь.
Функции холестерола: 1) структурный компонент клеточных мембран; 2) предшественник в синтезе других стероидов (гормонов, витамина Д, желчных кислот).
Источники холестерола: пища животного происхождения и биосинтез. Стерины растительного происхождения (фитостерины) в отличие от холестерола в кишечнике животных не всасываются и выделяются с фекалиями.
В крови животных холестерол находится в составе липопротеинов. При этом около 30% — свободного и около 70% — этерифицированного (связанного с жирными кислотами) холестерина. В желчи холестерол содержится в безбелковом состоянии, при этом его растворимость поддерживается за счет присутствия большого количества фосфолипидов (лецитина). По-этому при нарушении обмена фосфолипидов холестерин желчи выпадает в осадок и формирует желчные камни.
Около 20 – 30 процентов холестерола поступает в организм из рациона. Остальные 70 – 80% синтезируется. Основное место биосинтеза – печень и лишь около 10 – 20 % всего биосинтеза стеринов наблюдается в клетках кишечника, кожи и надпочечников.
Выводится из организма холестерол через кишечник с калом как в виде желчных кислот, так и в свободной форме и в форме эфиров.
Биосинтез холестерола
Все атомы углерода в структуре холестерина происходят из активной уксусной кислоты (Ацетил-КоА). Один из промежуточных продуктов – b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА, кроме того, следует назвать сквален и ланостерин. Синтез холестерола происходит в цитоплазме клеток.
Сам процесс синтеза можно условно разделить на три этапа: 1 – образование мевалоната; 2 – образование сквалена: 3 – формирование структуры и завершающий этап синтеза холестерола.
Первый этап сходен с синтезом кетоновых тел, но происходит не в митохондриях, а в цитозоле. После образования b-гидрокси-b-метилглютарил-КоА (ГМГ-КоА) под действием фермента Гидроксиметилглютарил-КоА-редуктазы (мевалонатсинтетазы) ГМГ-КоА восстанавливается за счет двух молекул НАД*Н2 до мевалоновой кислоты.
Далее следует второй этап синтеза – образование сквалена (последний этап синтеза сквалена свойственен только животным клеткам, у растений вместо сквалена синтезируются каротины, структуры не из 30, а из 35 глеродных атомов).
На третьем этапе синтеза холестерина при участии молекулярного кислорода и восстановленного НАДФ (т.е. НАДФ*Н2) под действием ланостеринсинтетазы образуется циклическая структура, формируются кольца циклопентанпергидрофенантрена и таким образом синтезируется ланостерин – непосредственный предшественник холестерола.
Под влиянием ряда ферментов ланостерин теряет три углерода и трансформируется в холестерин.
Регуляция липидного обмена
При физиологических условиях депонирование липидов и их мобилизация, а, следовательно, синтез и распад жирных кислот протекают с примерно одинаковыми скоростями, уравновешивая друг друга, что сопровождается периодическим преобладанием противоположно направленных процессов. Общая схема взаимосвязи этих процессов выглядит следующим образом:
1.      При ограниченном потреблении углеводов с пищей или нарушении их использования (дефицит инсулина) усиливаются мобилизация жирных кис­лот и их транспорт кровью в печень. В этом случае снижается скорость потребления ацетил-КоА по двум путям: 1 – вовлечение в цикл Кребса и для синтеза жирных кислот в печени. Скорость потребления ацетил-КоА в цикле Кребса падает в связи с уменьшением количества промежуточных продуктов обмена углево­дов, которые в норме активируют начальные процессы цикла Кребса. Торможение синтеза жирных кислот в печени вызвано замедлением скорости образования продуктов цикла Кребса и снижением активности ацетил-КоА-карбоксилазы, которая катализирует превращение ацетила-КоА в малонил-КоА — первый продукт синтеза жирных кислот.
В итоге больше ацетил-КоА направляется на синтез ацето-ацетил-КоА, который используется для образования кетоновых тел и синтеза холестерола. При углеводном голодании содержание кетоновых тел может существенно повышаться, вплоть до появления запаха ацетона в выдыхаемом воздухе. Это состояние носит название кетоз. Причины кетоза – любые состояния, затрудняющие использование углеводов: ограни­чение в питании (концентратный тип кормления жвачных животных, острое голодание кошек и т.д.), нарушения всасывания углеводов, сахарный диабет. Все перечисленные причины ведут к энергетичес­кому голоданию либо в связи с недостаточным синтезом АТФ, либо с ее усиленным расходованием. Компенсация энергетического голодания может быть достигнута ускоренным окислением липидов. Кетоз при этом сопровождается интенсивным липолизом и гиперлипемией (жирные кислоты транспортируются в печень интенсивнее обычного).
2.       При достаточном поступлении углеводов с пищей и нормальном поступлении глюкозы в клетки, обеспечиваемом инсулином, увеличивается содержание метаболитов цикла Кребса. Два из них (цитрат и изоцитрат) стимулируют ацетил-КоА-карбоксилазу, которая катализирует образование малонил-КоА – перво­го продукта на пути синтеза жирных кислот. Следовательно, ускорится и синтез последних. Накопление ацетил-КоА тормозит декарбоксилирование пирувата. В связи с этим повышается использование глюкозо-6-фосфата по пентозофосфатному пути, а это ведет к накоплению НАДФ*Н2, необходимого для синтеза липидов. Причина накопления ацетил-КоА не только интенсивный распад глюкозы, но и накопление достаточного количества АТФ. Избыток АТФ тормозит в цикле Кребса дегидрогеназу изоцитрата, накапливается его предшественник – цитрат, который уходит из митохондрий и в цитоплазме распадается до ацетил-КоА.
Повторим, что в норме пополнение и расходование липидов изменяются таким образом, что периодически один из процессов преобладает над другим и это обеспечивает гомеостаз липидов.
Контроль скорости мобилизации и липогенеза осуществляют гормоны. Моби­лизация начинается с активации липолиза. Этот процесс активируют адреналин и норадреналин, кортикостероиды, глюкагон и гормоны гипофиза – вазопрессин, АКТГ и липотропины. Одновременно эти гормоны ограничивают стимуляцию липогенеза инсулином. В целом эффект этих гормонов проявляет­ся ускоренным липолизом и замедленным липогенезом, что вызывает повыше­ние содержания жирных кислот в крови.
Обратный процесс – накопление липидов в депо – стимулирует инсулин: этот гормон активирует липогенез, обеспечивая транспорт глюкозы в клетку и ее окисление по основному пути. Это сопровождается накоплением ацетил-КоА и т.д. (см. выше), а также тормозит липолиз.
В итоге можно сделать вывод о том, что избыточное поступление углеводов с пищей, не компенсируемое энерготратами, может сопровождаться чрезмер­ным накоплением липидов. Недостаточное поступление углеводов с пищей или не компенсируемые углеводами энерготраты, а также нарушения потребления глюкозы клетками (диабет сахарный) сопровождаются мобилизцией липидов и появлением кетоза.
Отметим еще одно обстоятельство. В печени синтезируются триглицериды и фосфолипиды. Те и другие строятся на основе одинаковых предшес­твенников – глицерофосфата и жирных кислот, что определяет конкуренцию за эти компоненты. Для синтеза фосфолипидов требуются, кроме того, еще и азотистые основания, в частности холин. Это соединение может лимитировать синтез фосфолипидов, так как в питании его может недоставать, а синтез холина в организме требует присутствия донаторов метальных групп. При дефиците холина или донаторов метальных групп, а также соединений, транспортирующих метильные группы, затрудняется синтез фосфатидилхолина, одного из наиболее распространенных фосфолипидов. В этом случае чрезмерно усиливается синтез ацилтриглицеридов, что может привести к жировому перерождению печени – избыточному накоплению липидов в клетках с последующим их перерождением и замещением соединительной тканью. При этом положительный эффект оказывает дополнительное введение таких донаторов метильных групп, как метионин, витамин В15, витамин В12, а также холин.
В регуляции отложения жира в жировой ткани значительную роль выполняют сами адипоциты (жировые клетки). При насыщении триглицеридами адипоциты выделяют белок – лептин. Это белок, состоящий из 167 аминокислот. Лептин взаимодействует с рецепторами в гипоталамусе, в результате чего снижается секреция нейропептида Y, стимулирующего «пищевое поведение» (т.е. аппетит). Таким образом, уменьшение потребления пищи способствует предотвращению ожирения.
Основные нарушения липидного обмена
Нарушения липидного обмена могут быть как первичными, так и вторичными, т.е. вызванными патологией эндокринной системы или компенсаторные при различных заболеваниях.
Нарушения переваривания и всасывания липидов сопровождаются развитием стеатореи (повышенное содержание липидов и жирных кислот в кале) и обусловливаются одной из следующих причин:
1.Дефицит панкреатической липазы, связанный с заболеваниями поджелу­дочной железы.
2.Дефицит желчи в кишечнике, обсуловленный заболеваниями печени или желчевыводящих путей.
3.Угнетение ферментных систем ресинтеза триглицеридов в стенке кишеч­ника при его заболеваниях.
Ожирение – это избыточное накопление триглицеридов в организме. Ожирением считается увеличение массы тела более чем на 20 % от идеальной для данной особи. Первичное ожирение связано, в первую очередь, с избыточным кормлением, когда организм получает больше калорий, чем расходует. У некоторых животных повышение аппетита имеет генетическую обусловленность (генетические нарушения синтеза лептина). «Ген ожирения» обнаружен у приматов, крыс, свиней, собак. Следует отметить, что кроме генетических нарушений синтеза лептина могут быть и приобретенные. Значительную роль играет «привычка», так при перекармливании растущих животных снижается эффективность лептина на фоне психологической реакции на корм. Причиной ожирения может быть и резкое прекращение физических нагрузок у спортивных и рабочих животных при сохранении калорийного рациона.
Вторичное ожирение наблюдается при эндокринных болезнях (гипотиреоз, синдром Иценко-Кушинга, гипогонадизм и др.).
Кетоз (кетоацидоз) – накопление в крови и во всем организме кетоновых тел в избыточном количестве. Причиной такого накопления является нарушение углеводного обмена, невозможность использования глюкозы для получения энергии в клетке. У жвачных животных наиболее частое развитие кетоза связано с несбалансированным концентратным типом кормления. У плотоядных (особенно кошек) основной причиной кетоза является сахарный диабет. Так именно кетоацидоз у кошек является наиболее частой причиной гибели при сахарном диабете.
Гиперлипопротеинемия — повышенное содержание липопротеинов в крови. Различают несколько типов, в зависимости от причины и преобладающих липопротеинов. Так при нарушении липопротеинлипазы (фермент клеточных мембран, необходимый для поступления в клетку триглицеридов из хиломикронов крови) в крови накапливаются хиломикроны и триглицериды. Резкое увеличение в крови ЛПОНП наблюдается при гиперинсулинизме (избытке инсулина), т.к. инсулин стимулирует синтез триглицеридов в печени.
Липидоз печени – накопление жировых капель в гепатоцитах, ожирение печени. Связано с нарушением синтеза фосфолипидов и апопротеинов (белковых компонентов липопротеинов крови), в сочетании с избыточным поступлением жирных кислот, глицерина, триглицеридов в печень и с повышением синтеза триглицеридов в печени. Такое состояние может развиваться при активной мобилизации жира при одновременном недостатке метионина и холина. Основной причиной липидоза печени служит нарушение баланса между активностью синтеза триглицеридов в печени и скоростью их включения в структуру ЛПОНП, т.е. недостаточный синтез липопротеинов очень низкой плотности, что может быть связано с нарушением синтеза апопротеинов (апоВ100 и апоАII) или с недостаточностью лецитина. У кошек выделяют липидоз печени, как самостоятельное заболевание (гепатический липидоз), связанное с внезапным голоданием.
Перекисное окисление липидов – свободнорадикальное окисление липидов, вызванное пероксидным ионом. При изучении процессов биологического окисления рассматривается вариант короткой цепи окисления – перекисное окисление. Кроме полезного действия (например разрушение мембран фагоцитированных микробов в лейкоцитах) при спонтанном образовании перекиси, образовавшийся пероксидный ион способен вступать в реакцию со многими молекулами. В белках окисляются некоторые аминокислоты, активные формы кислорода легко нарушают и структуру ДНК. Перекисное окисление липидов – это цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления. В клетке присутствует довольно развитая система защиты от перекисного окисления (антиоксидантная система), включающая ферменты, нейтрализующие перекиси и свободные радикалы (каталаза, глютатионредуктаза) и молекулы «ловушки» свободных радикалов и активных ионов (мембранная система витамина Е и селена, глютатион, аскорбиновая кислота). Наиболее развита антиоксидантная система в клетках, больше подверженных окислению, где выше парциальное давление кислорода, например, эритроциты, лейкоциты, эпителиальные клетки дыхательных путей. При несостоятельности антиоксидантной системы перекисное повреждение липидов приводит к повреждению мембранных структур клетки, что нарушает функционирование клетки и является основным механизмом гибели клетки.
Нарушение метаболизма фосфолипидов, как правило, вторично, связано с перекисным повреждением, либо с нарушением обмена отдельных аминокислот (метионина, таурина, серина). В качестве самостоятельной патологии не рассматривается, приводит к нарушению печени (липидоз), нарушению транспорта липидов в организме (гиполипидемии, или выпадение триглицеридов в осадок на стенках сосудов), снижению растворимости холестерина желчи и нарушение реологических (увеличение вязкости) свойств желчи (появление «пыли» и желчных камней). Все эти состояния могут быть связаны с недостаточностью полиненасыщенных жирных кислот (эсенциальных кислот), которые входят в состав фосфолипидов.
Нарушения холестеринового обмена хорошо изучены у человека, но значительно меньше у животных. Для медицины человека наибольшее значение имеет атеросклероз. Это патология связана с нарушением соотношения липопротеинов низкой и высокой плотности, в результате чего развивается увеличение количества холестерина в организме (при этом абсолютное содержание холестерина в крови может быть не повышено). Холестерин ввиду низкой растворимости выпадает в осадок, накапливается в клетках и в интиме сосудов, что приводит к пролиферации клеток (они пытаются израсходовать избыток холестерина на построение дополнительных мембран). Так формируются холестериновые «бляшки» и холестериноз сосуда (увеличение содержания холестерина в стенке сосуда в клетках) переходит в атеросклероз. Главной причиной развития атеросклероза является нарушение выведения холестерина из организма и одновременное увеличение его синтеза в гепатоцитах, что обусловлено неправильным восприятием клеткой липопротеинов низкой плотности (генетические или иммунологические нарушения структуры рецепторов к апопротеинам, либо модификация белковых компонентов липопротеинов). В ответ на нарушение этого восприятия в печени усиливается синтез холестерина, что приводит к еще большему накоплению его в организме. Избыток поступления холестерина с кормом и повреждение проницаемости сосудов являются лишь способствующими факторами накопления холестерина и формирования бляшки.
У плотоядных животных, ввиду особенностей захвата ЛПНП и выведения холестерина, первичного атеросклероза не наблюдается, однако при некоторых эндокринных болезнях (гипотиреоз) возможно развитие вторичных нарушений холестеринового обмена с формированием холестериновых бляшек.