Применение кларитромицина при урогенитальных воспалительных заболеваниях

В.И.Кисина
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Воспалительные заболевания органов урогенитальной системы являются важной медико-социальной проблемой в связи с возможностью развития осложнений, приводящих к снижению трудоспособности, нарушениям репродуктивной функции, внутриутробной инфекции. Известно, что частота воспалительных урогенитальных заболеваний резко возрастает с дебютом половой жизни, что свидетельствует о важной роли возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в развитии данной патологии. По данным ВОЗ, наиболее частыми инфекционными агентами, вызывающими развитие воспалительных процессов урогенитальной системы, являются C. trachomatis и N. gonorrhoeae. В то же время значительное число наблюдений негонококкового уретрита обусловлено микроорганизмами, относящимися к семейству Mycoplasmataceae, при этом в ряду этиологических агентов хронических форм заболевания U. urealyticum занимает 3-е место после C. trachomatis и M. genitalium (A.Uuskula, 2002). По данным отечественных и зарубежных авторов, урогенитальные инфекции, обусловленные данными возбудителями, значительно распространены во всех регионах мира, при этом отмечается тенденция к их росту. В частности, это можно объяснить субъективно асимптомным течением урогенитальных инфекций, ассоциированных со значительным спектром заболеваний: уретрит, цистит, в том числе интерстициальный, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), пиелонефрит, нарушение фертильности (И.И.Мавров, 2002; H.Moi, 1998; D.Taylor-Robinson, 1995). В табл. 1 представлены характеристики клинических синдромов и осложнений урогенитальных инфекций, вызванных C. trachomatis (А.М.Попкова и соавт., 2000). В последние годы интерес к изучению роли генитальных микоплазм в генезе урогенитальных заболеваний значительно возрос и имеются диаметрально противоположные точки зрения исследователей по данному вопросу. Ряд авторов полагают, что данные возбудители являются комменсалами мочеполовой системы человека, не имеющими никакого значения в развитии воспалительного процесса, другие относят их к абсолютным патогенам, выделение которых требует обязательного назначения антибактериального лечения (К.К.Борисенко, 1999; М.М.Т.Хадсон, 1998; D.Taylor-Robinson, 1997). Некоторые исследователи считают доказанным значение U. urealyticum в генезе урогенитальных заболеваний лишь у мужчин, базируясь на данных экспериментальных исследований на животных. В частности, продемонстрировано, что инфицирование U. urealyticum вызывает значительные изменения семенных канальцев подопытных животных и бесплодие у 30% из них. В случае наличия потомства масса тела новорожденных детенышей была значительно снижена. Данные о роли генитальных микоплазм в инициировании самопроизвольных абортов в большей мере неубедительны, а установление причинно-следственной связи требует крупных плацебо-контролируемых исследований с оценкой потенциальных патогенов. Роль генитальных микоплазм в развитии воспалительных заболеваний тазовых органов активно обсуждается в литературе. Говоря коротко, на основе микробиологических и серологических исследований M. hominis, по-видимому, играет роль в 10–30% случаев ВЗОМТ. В связи с тем что M. hominis является микроорганизмом, ассоциированным с бактериальным вагинозом, эти результаты могут отражать роль вагинального микроценоза в возникновении ВЗОМТ. U. urealyticum редко выделяется из фаллопиевых труб женщин с ВЗОМТ, а экспериментальные попытки воспроизведения сальпингита у обезьян с помощью уреаплазм оказались безуспешными. Таким образом, патогенетическая роль U. urealyticum в генезе ВЗОМТ очевидно мала, если вообще присутствует. В то же время M. genitalium, возможно, участвуют в развитии ВЗОМТ – такой вывод был сделан на основании серологических исследований и при экспериментальном инфицировании приматов. В литературе последних лет дискутировался вопрос о клиническом значении биовар-принадлежности U. urealyticum: Parvo или T 960. В результате молекулярно-биологических исследований ДНК и рибосомальной РНК U. urealyticum некоторые авторы разделили все уреаплазмы на два вида: U. urealyticum (биовар T 960) и U. parvum (биовар Parvo), однако по вопросу характера клинических проявлений и принадлежности U. urealyticum к определенному виду мнения исследователей противоречивы (М.А.Гомберг, А.М.Соловьев, 2004). В табл. 2 представлены клинические синдромы, в развитии которых значение генитальных микоплазм считается установленным (C.Anagrius, 2005; A.Uuskula, 2002; А.М.Савичева,1996). Обсуждая данные, представленные в табл. 2, следует подчеркнуть, что, как правило, генитальные микоплазмы входят в состав ассоциантов, обусловливающих развитие воспалительного процесса, и определяются в высоком количестве (>104 КОЕ/мл). Недооценка данного фактора может привести к неадекватному выбору терапии уретрита/цистита и других заболеваний (клинических синдромов). Основным звеном профилактики различных осложнений, обусловленных урогенитальными инфекциями, является своевременная качественная диагностика и адекватная терапия. При этом »врач должен опираться в своих действиях не на гипотезы и (собственные автора) представления о происхождении процесса, а на сведения о том, как действовать наилучшим образом в отношении конкретного больного (больного с данными заболеваниями и данными особенностями)». Процитированная концепция доказательной медицины принадлежит D.Sackett и соавт. (1996 г.). Рассмотрим с этих позиций возможности терапии урогенитальных инфекций, обусловленных C. trachomatis и генитальными микоплазмами, являющимися частыми этиологическими агентами воспалительного процесса в органах мочеполовой системы.

Таблица 1. Урогенитальные заболевания, ассоциированные с C. trachomatis

Урогенитальные заболевания

женщины
мужчины
новорожденные

Цервицит
Уретрит
Конъюнктивит

Уретрит
Эпидидимит
Пневмония

Эндометрит
Эндокардит
Фарингит

Цистит
Артрит
Средний отит

Вестибулит
Простатит?
Эндокардит

Сальпингит

Артрит

Эктопическая беременность

Бесплодие

Невынашивание беременности

Артрит

Эндокардит

Конъюнктивит

Таблица 2. Клиническое значение генитальных микоплазм

Возбудитель

Нозология/клинический синдром

женщины
мужчины

U. urealyticum
Цистит
Уретрит

M. hominis
Бактериальный вагиноз

M. genitalium
?
Уретрит

Таблица 3. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) различных антибиотиков (in vitro, в мкг/мл)

Препарат
C. trachomatis
U. urealyticum
M. hominis
M. genitalium

Тетрациклины

тетрациклин
0,125
0,25–1
0,25
0,25–2,5

доксициклина моногидрат
0,125
0,125–0,5
0,064
0,25–2,5

Фторхинолоны

офлоксацин
0,5–2
16
>32
1–10

Макролиды

азитромицин
0,125
0,12–1
2
0,0005–0,001

кларитромицин
0,007
0,025–1
8
0,005–0,025

эритромицин
0,06
0,12–2
>32
0,005–1

спирамицин
0,5
>16
4
0,001–0,1

джозамицин
0,03
0,02–0,5
4
–

Согласно имеющимся в распоряжении клиницистов рекомендациям, разработанным с учетом результатов исследований, проведенных с учетом принципов доказательной медицины, существует три фармакологические группы антибактериальных препаратов, активных в отношении генитальных микоплазм и C. trachomatis: тетрациклины, фторхинолоны и макролиды. В Европейском руководстве по ведению больных ИППП (2001 г.) значительное место отведено различным аспектам проблемы хламидийной инфекции, представлены различные подходы к тактике ведения больных, подчеркивается важность использования препаратов, эффективность которых должна быть не менее 95%. Подчеркнута необходимость обязательного лечения половых партнеров, больных хламидийной инфекцией, во избежание реинфицирования. Руководство содержит следующие рекомендации по лечению больных: • Азитромицин 1 г однократно внутрь • Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки (7 дней) Следует подчеркнуть, что данные схемы применяются при неосложненном течении хламидийной инфекции. В руководстве указано несколько альтернативных препаратов для лечения больных хламидиозом, которые назначают в течение 7 дней: • Эритромицин-основание по 500 мг 4 раза в сутки • Офлоксацин 200 мг 2 раза в сутки • Рокситромицин 150 мг 2 раза в сутки • Кларитромицин 250 мг 2 раза в сутки    Как видно из представленных данных, наиболее часто в Европейском руководстве рекомендуются препараты из группы макролидов, при этом подчеркивается, что кларитромицин хорошо проникает в ткани и обладает лучшей переносимостью по сравнению с эритромицином, который характеризуется более низкой эффективностью и комплаентностью. Активность (in vitro) различных антибактериальных препаратов в отношении наиболее частых возбудителей воспалительных процессов органов мочеполовой системы представлена в табл. 3 (P.Hannan, 1998). Как видно из данных табл. 3, по показателям МПК кларитромицин в отношении C. trachomatis значительно превосходит другие макролиды. Наилучшие показатели МПК в отношении U. urealyticum также свойственны для кларитромицина. Схемы лечения урогенитальных заболеваний, ассоциированных с U. urealyticum, не отличается от таковых при хламидийной инфекции. В то же время имеются публикации, в которых рекомендуется более длительное применение антибактериальных препаратов (до 14 дней). Как уже сказано, кларитромицин обладает всеми достоинствами, характерными для класса макролидов: высокими показателями МПК в отношении наиболее частых возбудителей урогенитальных заболеваний, хорошей переносимостью, редким развитием побочных явлений и высокой комплаентностью. Ограничением к применению кларитромицина является период беременности. В отличие от эритромицина при пероральном применении кларитромицин обладает высокой устойчивостью в кислой среде желудка, в связи с чем его прием не связан с пищей. Для основного вещества кларитромицина период полувыведения составляет 3,5–4,5 ч, для его метаболитов – 7,5–8,5 ч, что позволяет применять препарат дважды в сутки. Кларитромицин характеризуется хорошей способностью к проникновению внутрь клетки и созданию высокой тканевой концентрации за счет накопления в лимфоцитах, макрофагах и лейкоцитах, при этом концентрация препарата превышает уровень его содержания в сыворотке крови в несколько раз. Кроме того, при применении кларитромицина характерно наличие постантибиотического эффекта. При планировании терапии больных необходимо помнить, что у таких микроорганизмов, как Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, U. urealyticum и некоторых других, формирование приобретенной устойчивости к макролидам не описано (С.В.Сидоренко, 1998). Далее приведены руководства, в которых рекомендуется использование кларитромицина при хламидийной инфекции.

Кларитромицин для лечения урогенитальной инфекции • European guidelines for management of Chlamydial infection 2001: Кларитромицин 250 мг 2 раза   в сутки 7 дней • Therapie der klassischen Geschlechtskrankheiten und Sexually Transmitted Diseases, Germany 1998: Кларитомицин 250 мг в сутки 7 дней • В.П.Яковлев, С.В.Яковлев. Рациональная антимикробная терапия. Руководство для практикующих врачей. М., 2003: Кларитомицин 250 мг в сутки 7 дней    В зарубежных исследованиях по изучению эффективности различных антибактериальных препаратов у больных урогенитальным хламидиозом достигнута эрадикация C. trachomatis у мужчин и женщин при назначении кларитромицина по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (G.Rigway, 2000). В настоящее время клиническое значение C. trachomatis при ВЗОМТ не вызывает сомнений, а также обсуждается роль данного возбудителя в развитии хронического абактериального простатита. При изучении фармакокинетики кларитромицина в ткани предстательной железы пациентов, которым через сутки после приема препарата по 750 мг 3 раза с интервалом 12 ч производили простатэктомию, установлено, что уровень его содержания в ткани предстательной железы значительно превосходит МПК для внутриклеточных возбудителей. По мнению авторов исследования, полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения кларитромицина при абактериальном простатите (A.Giannopoulos и соавт., 2001). Кроме этого, в результате проведенных исследований установлено наличие у кларитромицина противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов: угнетение синтеза противовоспалительных цитокинов и стимуляция синтеза противовоспалительного ИЛ-10 (Mac. C.Leorl, 2000). Указанные свойства кларитромицина позволили обосновать возможность включения препарата в комплексную терапию больных ограниченным псориазом (В.А.Рыбкина, 2005). Резюмируя сказанное, можно заключить, что кларитромицин (препарат “Фромилид”), обладающий высокой антимикробной активностью, способностью к накоплению в тканях в концентрации, значительно превосходящей МПК для большинства возбудителей урогенитальных заболеваний, наличием противовоспалительного и иммуномодулирующего свойств, а также хорошей переносимостью и комплаентностью, отвечает всем требованиям к современным антибактериальным препаратам.

Литература 1. Борисенко К.К., Тоскин И.А., Кисина В.И. О значении колонизации мочеполовых органов M. hominis и U. urealyticum. ИППП. 1999; 3: 28–32. 2. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Лечение урогенитальной инфекции урогенитального тракта. Леч. врач. 2004; 10: 1–3. 3. Макролиды. Под ред. А.М.Попковой , А.Л.Верткина, С.В.Колобкова, М., 2000. 4. Рыбкина В.А. Обоснование включения кларитромицина в комплексную терапию больных псориазом. Вестн. дерматол. и венерол. 2005; 1: 62–3. 5. Савичева М.А., Башмакова М.А., Новикова Л.Н. Микоплазмы и микоплазменные инфекции гениталий. ЗППП. 1996; 2: 28–33. 6. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия. РМЖ. 1998; 6 (11): 717–25. 7. Хадсон М.М.Т. Ureaplasma urealyticum. ЗППП. 1998; 1: 10–3. 8. Anagrius C, Lore B, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: prevalence, clinical significance and transmission. Sex Trans Infect 2005; 81 (6): 458–62. 9. Giannopoulos A, Koratranil G, Evangelos J et al. Pharmacokinetica of claritromycin in the prostate: implications for the treatment of abacterial prostatitis. J Urol 2001; 165: 97–9. 10. Hannan P. Comparative susceptibilities of various AIDS–associated and human urogenital tract Mycoplasmas and strains of Mycoplasma to 10 classes of antimicrobial agent in vitro. J Med Microbiol 1998; 47: 1115–22. 11. Mac. Leorl CM. Novel claritromycin research. Macrolides in the new Millenium: international consensus conference. 2000; 35–9. 12. Moi H et al. Detection of Mycoplasma genitalium by PCR from urethral samples in men with and without urethritis. IUST1 Europ Congr on STDs and Genital Dermatol, Goteborg, Sweden. 45 September, 1998; 52. 13. Rigway G. Treatment of Chlamydia trachomatis infection. Dept. Clinical Microbiology, University College London Hospital, London, England, 2000. 14. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM et al. Evidence based medicine: what it is what it isn’t. 1996; 312: 71–2. 15. Taylor-Robinson D et al. Genital Mycoplasmas. Curr Opinion Infect Dis 1995; 8: 16. 16. Taylor-Robinson D, Furr PM. Genital Mycoplasma infections. Wien Klin Wochenschr 1997; 109 (14–15): 578–83. 17. Uuskula A, Kohl PK. Genital Mycoplasmas, including Mycoplasma genitalium, as sexually transmitted agents. Int J STD AIDS 2002; 13 (2): 79–85.