Общая антиоксидантная активность

Опубликовано в журнале: Атмосфера. Нервные болезни 1*2006
Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях
И.Н. Смирнова, Т.Н. Фёдорова, М.М. Танашян, З.А. Суслина ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва.
Ирина Николаевна Смирнова — канд. мед. наук, врач 2-го сосудистого отделения. Татьяна Николаевна Фёдорова — докт. биол. наук, вед. сотр. лаборатории биохимии. Маринэ Мовсесовна Танашян — докт. мед. наук, ученый секретарь института. Зинаида Александровна Суслина — член-корр. РАМН, директор института.
Сосудистые заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для состояния здоровья населения остаются в настоящее время важнейшей медицинской и социальной проблемой. Предотвращение их прогрессирования и улучшение качества жизни больных является одной из ключевых задач неврологии. В связи с этим представляется важным поиск новых направлений воздействия на различные звенья патогенеза ишемических повреждений мозга, а также расширение представлений о механизмах действия уже известных лекарственных препаратов.
В ряде экспериментальных работ [1, 15, 16, 20] было показано существенное значение окислительного стресса в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). Ишемия мозга инициирует каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. Основные механизмы нейронального повреждения включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза ткани мозга, нарушение ионного гомеостаза, избыточное накопление возбуждающих аминокислот и гиперпродукцию активных форм кислорода. Последние индуцируют развитие окислительного стресса, который характеризуется повышенным образованием свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы [2, 18]. Ткань мозга особенно чувствительна к окислительному стрессу, так как чрезвычайно богата ненасыщенными липидами, входящими в состав мембранных фосфолипидов и являющимися основными субстратами свободнорадикального (перекисного) окисления.
Как показали наши данные, традиционная лекарственная терапия, направленная на улучшение кровоснабжения мозга, не всегда препятствует нарастанию окислительных повреждений в организме пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, что определило необходимость поиска препаратов, избирательно корригирующих эти процессы [12, 14]. В течение последних 15 лет в НИИ неврологии РАМН разрабатываются принципы антиоксидантной терапии у пациентов как с острыми, так и с хроническими формами сосудистой мозговой недостаточности — дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и последствиями НМК. В результате этих исследований была определена антиоксидантная активность ряда лекарственных препаратов при лечении цереброваскулярных заболеваний [6, 11-13].
Наиболее широкое применение в клинической практике нашли отечественные препараты эмоксипин и Мексидол — производные 3-оксипириди-на, относящиеся к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа и являющиеся структурными аналогами соединений группы витамина В6 [4]. Важным положительным свойством антиоксидантов этой группы является способность проникать через гемато-энцефалический барьер. Впервые клиническая эффективность и антиоксидантная активность эмоксипина при лечении больных с различными формами НМК были доказаны в 90-х годах прошлого столетия [6, 12].
Препарат Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат) был создан на основе эмоксипина с включением в его молекулу янтарной кислоты, что обеспечило расширение терапевтических возможностей препарата. Действие Мексидола заключается в антиоксидантном и мембранопротекторном эффектах, которые обеспечиваются ингибированием свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и модулированием синтеза простагландинов, повышением активности антиоксидантных ферментов организма, повышением содержания полярных фракций липидов и снижением соотношения холестерин/фосфолипиды, модулированием активности ферментов и рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов и тромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий [3, 4].
В настоящее время накоплен достаточно большой опыт применения Мексидола в неврологической практике, однако некоторые вопросы, связанные с применением этого препарата у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, остаются недостаточно изученными. Целью нашей работы явилось проведение комплексного клинико-биохимического исследования эффективности Мексидола у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, с детальным анализом взаимосвязи между клинической эффективностью препарата и количественными характеристиками окислительного стресса. Соответственно, в задачи нашего исследования входили: 1) оценка динамики основных клинических синдромов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и последствиями ишемических НМК на фоне лечения Мексидолом; 2) оценка влияния терапии Мексидолом на состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты, характеризующих степень выраженности окислительного стресса; 3) проведение сопоставления между вышеуказанными параметрами окислительного стресса и клиническими характеристиками заболевания (в том числе их динамикой) на фоне терапии Мексидолом.
Клиническая характеристика больных и методы исследования
В исследование были включены 43 пациента (19 мужчин и 24 женщин) в возрасте от 42 до 75 лет (средний возраст составил 61,2 ± 8,8 лет), страдающих дисциркуляторной энцефалопатией стадии или имеющих последствия НМК ишемического характера с легкой либо умеренно выраженной неврологической симптоматикой. Основными сосудистыми заболеваниями, обусловившими развитие неврологических расстройств у обследованных больных, были артериальная гипертония и атеросклероз (в том числе в сочетании друг с другом).
Эффективность Мексидола исследовалась открытым способом. 23 пациента получали препарат в суточной дозе 300 мг в сутки (утром по 4,0 мл 5% раствора на 250,0 мл физиологического раствора внутривенно капельно и вечером -2,0 мл 5% раствора внутримышечно) в течение 10 дней. При необходимости больные получали базовую гипотензивную, кардиальную и антидиабетическую терапию. Группу сравнения составили 20 пациентов, сопоставимых по полу, возрасту и характеру заболевания, получавших в течение 10 дней лишь вышеуказанную базовую терапию. На протяжении всего курса лечения пациентам обеих групп не назначались вазоактивные, ноотропные, психотропные, антиагрегантные и антикоагулянтные препараты.
Для оценки эффективности терапии до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений заболевания (головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти и настроения, эмоциональной лабильности), а также показателей неврологического статуса (вестибуло-мозжечковых, двигательных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств) с помощью 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (0 — симптом отсутствует, 1 — легкие проявления, 2 — умеренные проявления, 3 — значительные проявления, 4 — грубые проявления). Общая эффективность лечения оценивалась исследователем и пациентом по 5-сту-пенчатой шкале: 0 — ухудшение, 1 -без динамики, 2 — удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 — хорошо (заметное улучшение), 4 — отлично (исчезновение симптомов).
Количественную характеристику окислительного стресса в динамике до и после курса лечения осуществляли с помощью метода железоиндуцированной хемилюминесценции суммарной фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности, выделенных из сыворотки крови пациентов [17]. Этот метод отличается высокой специфичностью к свободнорадикальным процессам. В работе регистрировали ряд информативных кинетических параметров: уровень первичных продуктов перекисного окисления липидов, преимущественно гидроперекисей липидов (h), устойчивость липопротеиновых структур к окислению (т) и максимальную способность липидов к перекисному окислению (Н). Полученные результаты подвергались статистической обработке на основе пакета программ Statistica 99 (StatSoft, США).
Результаты исследования и их обсуждение
При общей оценке эффекта лечения было выявлено четкое превалирование положительных результатов при использовании Мексидола (95,7%) по сравнению с группой сравнения (65%) (табл. 1).
Таблица 1. Субъективная оценка эффективности терапии Мексидолом больными в группе Мексидола (N = 23) и в группе сравнения (N = 20)

Эффект
Мексидол, n (%)
Группа срав- нения, n (%)

Положительный в том числе
22 (95,7%)*
13 (65%)

хороший и отличный

12 (52,2%)
4 (20%)

удовлетворительный

10 (43,5%)
9 (45%)

Отрицательный в том числе
1 (4,3%)*
7 (35%)

без эффекта

1 (4,3%)
5 (25%)

ухудшение

0
2 (10%)

* р < 0,05 Разница суммарного балла, отражающая динамику субъективных проявлений заболевания до и после лечения, в группе больных, получавших Мексидол, оказалась достоверно большей, чем в группе сравнения (5,7 ± 2,9 и 2,9 ± 2,1 соответственно, р = 0,0045) (рис. 1). При лечении Мексидолом достоверно чаще наблюдалось уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, шума в голове, нарушений сна (рис. 2). Однако по отношению к таким частым при дисциркуляторной энцефалопатии симптомам, как головная боль и головокружение, улучшение при лечении Мексидолом оказалось статистически недостоверным. В трех наблюдениях на фоне лечения Мексидолом отмечалось уменьшение степени выраженности подкорковой симптоматики: у двоих больных - тремора при статическом напряжении и у одного - атетоидного гиперкинеза. Рис. 1. Динамика выраженности основных субъективных симптомов до и после лечения в баллах. *р = 0,0045. Рис. 2. Частота положительной динамики (%) со стороны отдельных симптомов заболевания на фоне лечения Мексидолом. * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,005. Объяснить избирательное действие препарата на те или иные симптомы можно исходя из его фармакологических свойств. Транквилизирующее действие Мексидола связывают с взаимодействием 3-оксипиридинов с ГАМК-бензодиазепиновым хлор-ионофорным рецепторным комплексом нейрональных мембран [3, 4]; клинически этот эффект был подтвержден у больных с неврозами [8] и у пациентов с органическими эмоционально-лабильными расстройствами [10]. Описано положительное влияние Мексидола на подкорковую симптоматику у больных с хроническим нейролептическим синдромом [9], а в экспериментальных работах на животных было показано, что благодаря антиоксидантным свойствам Мексидол защищает нигростриарные дофаминергические нейроны от повреждения и гибели, в результате чего увеличивается синтез дофамина в стриатуме [5, 7]. Результаты хемилюминесцентного анализа показали, что исходно у обследованных больных наблюдалось значительное, почти в 2 раза по сравнению с контролем, снижение устойчивости липопротеиновых структур к окислению (54,6 ± 23,1 с, норма -93,6 ± 18,0 с), что свидетельствует о недостаточной эффективности эндогенной антиоксидантной защиты. В то же время средние величины показателей, отражающих уровень гидроперекисей липидов и максимальную способность липопротеинов к окислению, не выходили за рамки нормальных значений. Отсутствие выраженного повышения содержания в крови перекисных продуктов, по видимому, можно объяснить тем, что в исследование были включены больные с легкой формой дисциркуляторной энцефалопатии (I-II стадии) или негрубыми остаточными явлениями НМК в поздние сроки (не менее 1 мес после перенесенного сосудистого эпизода). Это согласуется с полученными нами ранее данными о взаимосвязи между тяжестью сосудистого поражения головного мозга и степенью окислительных повреждений липопротеинов [15]. После курса лечения у больных, получавших Мексидол, произошло достоверное повышение резистентности липопротеиновых структур к перекисному окислению (до нормальных значений, или на 44% от исходного уровня), что свидетельствует о восстановлении активности эндогенной антиоксидантной системы. В группе сравнения данный показатель остался сниженным. Важным результатом нашего исследования явилось статистически значимое (на 12,7%) снижение уровня гидроперекисей липидов у пациентов, получавших лечение Мексидолом (табл. 2), в то время как в группе больных, получавших лишь базисную терапию, каких-либо изменений в параметрах перекисного окисления липидов не произошло. На основании полученных данных можно заключить, что Мексидол обладает выраженной антиоксидантной активностью, существенно увеличивает резистентность липопротеиновых структур к окислению, проявляя таким образом у больных с цереброваскулярными заболеваниями свойства мембранопротектора. Клиническая фармакология Таблица 2. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и их динамика под влиянием антиоксидантной терапии Группа лечения Параметры Fe2+- индуцированной хемилюминесценции гидроперекиси липидов, мВ эндогенная антиоксидантная защита, с окисляемость липидов, мВ до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Мексидол (n = 19) 100,4 ± 22,4 87,6 ± 19,6** 58,4 ± 19,7* 103,5 ± 40,3# *** 1156 ± 243 1141 ± 249 Группа сравнения (n = 15) 93,6 ± 8,4 93,6 ± 8,4 52,9 ± 19,7* 52,8 ± 20,9* 1121 ± 238 1222 ± 205 Норма (n = 11) 92,9 ± 10,7 93,6 ± 18,0 1229 ± 185 * р = 0,000 (достоверные различия с нормой). ** р < 0,05. *** p = 0,0008 (достоверные различия до и после лечения Мексидолом). # p = 0,0002 (достоверные различия с группой сравнения). Нам удалось установить зависимость клинической эффективности препарата от исходного состояния процессов перекисного окисления липидов при проведении корреляционного анализа. Оказалось, что у больных, получавших лечение Мексидолом, имеется статистически значимая зависимость между степенью регресса неврологических симптомов в баллах и исходным уровнем гидроперекисей липидов (r = 0,41, p = 0,019), в то время как в группе сравнения аналогичной зависимости выявлено не было (рис. 3). Отмечена также тенденция к обратной корреляции между степенью клинического улучшения в результате лечения Мексидолом и эндогенной антиоксидантной активностью (r = -0,35, p = 0,058). Другими словами, чем выше у больных была исходная активность перекисного окисления липидов, тем отчетливее было клиническое улучшение после проведенного курса лечения Мексидолом, что указывает на патогенетическую роль окислительного стресса и необходимость коррекции этих нарушений при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Рис. 3. Корреляция между исходным уровнем гидроперекисей липидов (синие гистограммы) и динамикой неврологических симптомов в баллах (зеленые гистограммы) под действием Мексидола. а - группа терапии Мексидолом, корреляция достоверна (r = 0,41, p = 0,02). б - контрольная группа, корреляция отсутствует (r = -0,08, p > 0,05).

На основании проведенной работы можно сделать следующие выводы. 1. Применение Мексидола у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений данной патологии — астенического синдрома, психоэмоциональных расстройств и кохлеовестибулярных нарушений. 2. Биохимической основой терапевтического действия Мексидола является его антиоксидантная активность: Мексидол существенно уменьшает повреждение липопротеиновых структур, восстанавливая активность эндогенной антиоксидантной системы. 3. Максимальный терапевтический эффект Мексидола наблюдается у больных с изначально повышенным содержанием продуктов перекисного окисления липидов и истощенной антиоксидантной защитой, что указывает на значение окислительного стресса в патогенезе хронических цереброваскулярных заболеваний.
Полученные данные демонстрируют перспективу применения Мексидола в качестве нейропротектора при сосудистых заболеваниях головного мозга.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос